专利名称：：β-石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于制药领域，涉及e-石竹烯醇在制备镇咳、祛痰药物中的应用。技术背景e-石竹烯醇(e-car叩hyllenol)又名丁香醇，是一种倍半萜类醇，通常是由植物精油，如丁香子油、苦配巴油、熏衣草油、艾叶油及牡荆油中的e-石竹烯经分离提纯后，通过水合反应而获得，也可用优化的先反应后分离技术提高其纯度和转化率。e-石竹烯醇具有较强的生理活性，其对豚鼠气管平滑肌有显著的松弛作用，对乙酰胆碱-组胺所致的非特异性哮喘豚鼠有显著平喘作用，可用于哮喘治疗。但目前没有报导e-石竹烯醇具有镇咳、祛痰的作用。
发明内容本发明的目的是提供e-石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用。发明人研究发现e-石竹烯醇具有镇咳、祛痰的作用，故提出e-石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用。e-石竹烯醇可与药学上允许的辅料制备成适当剂型，这些制剂可以是药学上允许的任意一种剂型，包括但不限于片剂、颗粒剂、丸剂、口服液、注射剂、膜剂、胶囊剂、脂质体、喷雾剂等，e-石竹烯醇还可以与对其镇咳、祛痰作用没有拮抗作用的药物组成复方制剂。e-石竹烯醇的用量可根据用药途径、患者年龄、体重、体表面积、所治疗的疾病类型和严重程度等变化，其日剂量可以是80-2600mg，可以一次或多次施用。本发明有益效果本发明实验表明p-石竹烯醇具有镇咳、祛痰作用，其镇咳、祛痰作用明显且量-效关系明确，可用于制备镇咳和/或祛痰药物，为患者提供了更好的选择。图l:P-石竹烯醇对氨水诱导小鼠咳嗽的影响。图中**:P<0.01,与对照组比较。图2:P-石竹烯醇对小鼠气道酚红排泄的影响。图中**:P<0.01，与对照组比较。图3:P-石竹烯醇对家鸽气管纤毛运动的影响。图中，々PO.05;**:P<0.01,与对照组比较。具体实施方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。一般性说明以下实施例中所使用的药物、动物、仪器为-一、药物1、受试药物e-石竹烯醇，纯度99%以上，由南京大学化学系提供，也可采用市场销售的纯度在99%以上的e-石竹烯醇。2、其它药物及试剂2.1.磷酸可待因片生产企业国药集团工业股份有限公司北京顺义分公司，批号061004，规格30mg/片，人用量1/2-1片/次，1-3片/曰。2.2.氨水生产企业南京化学试剂一厂，批号060830476。2.3.橄榄油生产企业希腊埃莱姆豪油品公司，标准代号Q/320623YK023-20052.4.氯化铵生产企业南京化学试剂有限公司，批号050610621。2.5.酚红生产企业国药集团化学试剂有限公司，批号F20070129。二、实验动物1.ICR小鼠(清洁级)，体重1822g，雌雄兼用，扬州大学比较医学中心提供，许可证SCXK(苏)2002-0009。2.家鸽，体重300350g，雌雄不拘，南京青龙山实验动物养殖场，许可证SCXK-2002(苏)-0018。三、试验用仪器1.T6紫外可见光分光光度计北京普析通用仪器有限责任公司生产；2.觀-2型无油气体压縮机安徽蚌埠医学院第二仪器厂；3.玻璃气体雾化管华西医科大学仪器厂；4.80-2台式低速离心机上海医疗器械(集团)有限公司手术器械厂。效果实施例1:镇咳作用试验一对氨水诱导小鼠咳嗽的影响实验方法按文献方法[1]，取昆明种小鼠60只，体重1822g，雌雄各半，按体重随机分成5组，每组12只。p-石竹烯醇设15.0、30.0、60.0mg/kg三个剂量组，用橄榄油研磨溶解。磷酸可待因为阳性对照组，剂量4.0mg/kg，用0.5%CMC-Na研磨混悬。阴性组给予等容量橄榄油(IOml/kg)。上述各组灌胃给药lh后，用lml注射器吸取氨水(浓度25%~28%)0.2ml，注入等重棉球，同小白鼠一起迅速倒扣于500ml烧杯中，记录3分钟内动物咳嗽次数。以咳嗽次数的明显减少为镇咳作用指标。实验结果结果见表1、图1。试验结果表明，和对照组比较，P-石竹烯醇高(60.0mg/kg)、中(30.0mg/kg)剂量组均可显著抑制氨水诱导小鼠的咳嗽次数(PO.01)，低剂量组(15.0mg/kg)也可减少咳嗽次数但与对照组比较无明显差异(PX).05)。给药对数剂量与咳嗽次数间呈明显的线性关系，回归方程y=-21.927Logx+52.186(r=0.9996)，表明量效关系良好。给药对数剂量与咳嗽抑制率间也呈明显的线性关系，回归方程y=63.953Logx-52.193(r=0.9997)，可算得抑制率达到50%的给药量为39.6mg/kg。表l.e-石竹烯醇对氨水诱导小鼠咳嗽的影响(Y士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>**:P<0.01，与对照组比较咳嗽抑制率(％)=(对照组咳嗽次数-给药组咳嗽次数)X100%+对照组咳嗽次数小结氨水诱导小鼠咳嗽的镇咳作用试验结果表明，e-石竹烯醇有明显的镇咳作用，可明显减少氨水引起小鼠的咳嗽次数，且量-效关系明显，使咳嗽次数减少50%的给药量为39.6mg/kg。效果实施例2:祛痰作用试验实验方法1.对小鼠气道酚红排泄的影响按文献方法[2]，取体重1822g雄性小鼠60只，随机分成5组，每组12只，(3-石竹烯醇设15、30、60mg/kg三个剂量组，分别用橄榄油溶解。氯化铵作为阳性对照药，剂量50mg/kg。阴性组给予等容量的橄榄油。各组分别灌胃给药lh后，腹腔注射5%的酚红溶液0.5ml，30min后脱颈椎处死，剪开颈部皮肤，分离气管，取自甲状软骨处至气管分叉处的气管段，将其浸泡于5%碳酸氢钠溶液中，充分振荡摇匀过滤。用T6分光光度计546nm处测定吸光度(OD值)，将OD值换算成酚红含量(回归方程y(吸光度户0.183x(酚红含量)-0.0036，r=0.9997)，将各组结果与阴性对照。以酚红排出量的增加判断祛痰作用。2.对家鸽气管纤毛运动的影响按文献方法[3]，取体重300350g的家鹆24只，随机分成5组，每组8只，雌雄兼用。卩-石竹烯醇设12.5、25、50mg/kg三个剂量组，分别用橄榄油溶解。氯化铵作为阳性对照药，剂量50mg/kg。阴性组给予等容量的橄榄油。灌胃给药后lh后，将鸽颈部拉成水平位，常规分离气管，由近心端气管内壁下注入中华墨汁0.02ml，观察墨汁Imin内向前迁移的距离(cm)。以墨汁移动距离的增加判断祛痰作用。试验结果1.对小鼠气道酚红排泄的影响结果见表2、图2。试验结果表明，和对照组比较，3-石竹烯醇高(60.0mg/kg)、中(30.Omg/kg)、低(15.Omg/kg)剂量组均可显著增加小鼠气道酚红排泄旦(P<0.01)。给药对数剂量与酚红气道排泄量间呈明显的线性关系，回归方程y=2.4419Logx-2.0066(r=0.9966)，表明量效关系良好。给药对数剂量与气道酚红排泄增加率间也呈明显的线性关系，回归方程y=740.03Logx-708.16(r=0.9966)，可算得使气道酚红排泄量增加l倍的给药量为12.4mg/kg。表2.e-石竹烯醇对小鼠气道酚红排泄的影响组另u剂量(mg/kg)动物数气道酚红浓度(ug/ml)排泄增加率(%)对照120.33±0.17氯化氨50.0123.08±1.24**833.315.0120.83±0.26**151.5e—石竹烯醇30.0121.67±0.55**406.160.0122.30±0.87**597.0**:P<0.01，与对照组比较排泄增加率(。/。"(给药组气道酚红浓度-对照组气道酚红浓度)xiooy。+对照组气道酚红浓度2.对家鹆气管纤毛运动的影响结果见表3、图3。试验结果表明，和对照组比较，p-石竹烯醇高(50.0mg/kg)、中(25.0mg/kg)剂量组均可显著增加1分钟内墨汁在家鸽气道内的运动距离(PO.Ol)，表明纤毛运动速度加快，P-石竹烯醇有明显的祛痰作用。给药对数剂量与运动距离间呈较好的线性关系，回归方程y=0.7973Logx+0.0586(r=0.9861)，表明有量效关系。给药对数剂量与运动距离增加率间也呈较好的线性关系，回归方程y=86.711Logx-93.689(r=0.9861)，可算得使运动距离增加50°/。(表明纤毛运动速度增加50%)的给药量为45.4mg/kg。表3.(3-石竹烯醇对家鸽气管纤毛运动的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*:P<0.05;**:P<0.01,与对照组比较运动距离增加率(％)=(给药组墨汁运动距离-对照组墨汁运动距离)乂100%+对照组墨汁运动距离小结小鼠气道酚红排泄试验及家鸽气管纤毛运动试验结果均表明，e-石竹烯醇有明显的的祛痰作用，可明显增加小鼠气道酚红排泄量及加快家鸽气管纤毛运动速度。其中，小鼠气道酚红排泄试验中量-效关系明显，使气道酚红排泄量增加l倍的给药量为12.4mg/kg;家鸪气管纤毛运动试验中也有一定的量-效相关性，使气管内纤毛运动速度增加50。/。的给药量为45.4mg/kg。参考文献[1〗.陈奇主编.中药药理研究方法学[M],人民卫生出版社，1993:1639641L[2].陈奇主编.中药药理研究方法学[M]，人民卫生出版社，1994:11491521.[3].同P].制备实施例l取e-石竹烯醇iog，加入口服液适当辅料，按口服液工艺制备成口服液。制备实施例2取e-石竹烯醇iog，加入胶囊剂适当辅料，按胶囊剂工艺制备成胶囊剂。制备实施例3取e-石竹烯醇iog，加入片剂适当辅料，按片剂工艺制备成片剂。制备实施例取e-石竹烯醇iog，加入喷雾剂适当辅料，按喷雾剂工艺制备成喷雾剂。权利要求1、β-石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用。全文摘要本发明属于制药领域，公开了β-石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用。本发明提供了β-石竹烯醇在制备镇咳和/或祛痰药物中的应用。本发明实验表明β-石竹烯醇具有镇咳、祛痰作用，其镇咳、祛痰作用明显且量-效关系明确，可用于制备镇咳和/或祛痰药物，为患者提供了更好的选择。文档编号A61P11/00GK101129343SQ200710025520公开日2008年2月27日申请日期2007年8月2日优先权日2007年8月2日发明者傅继华,刘红军,张志炳,朱俊才,斌狄,王志祥申请人:朱俊才;中国药科大学