专利名称：交联水凝胶的制作方法
交联水凝胶相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请号为61/014，347，2007年12月17日提交的，标题为“交 联水凝胶”的权益，这篇申请的内容在此以引用的方式全文并入。
背景技术：
人椎间盘包括外部或外围腱结构，所述结构包围内部凝胶状髓核材料。椎间盘结 构整体性的缺失导致这些组织的脱水和退化，从而导致椎间盘的功能缺失。慢性背痛是上述退化结果在患者中的常见症状。目前的治疗范围从卧床休息到大 创伤外科手术，包括脊椎融合术和全盘替换。另外，通过髓核组织的替换或补充，可以缓解 疼痛，并且恢复脊椎健康的生理学功能。文中所述的交联水凝胶已经应用在这种髓核组织 的替换或补充以及其它生物应用中。虽然包括单一聚合物的聚合物组合物能够配制形成固体，但是使得组合物会具有 远高于本发明实施方式的总的聚合物浓度，并且也不能注射。发明简述本发明涉及成形方法，以及得到的固态化聚合物凝胶和其中间物 (intermediaries)，用作软组织替代、补充或修复物，植入刚性结构，支架和/或生物粘合 剂或用在椎体成形术(vertebroplasty)。本发明一个实施方式可以包括聚合物凝胶组合物，该组合物包括聚乙烯亚胺和至 少一种氢键聚合物，该组合物的粘度高于聚乙烯亚胺或氢键接聚合物的单独的粘度。聚乙 烯亚胺和至少一种氢键接聚合物都可以具有适宜的粘度和性质，在混合前，能够在室温或 手术室条件下进行注射。所述组合物也能够在聚乙烯亚胺和至少一种氢键接聚合物混合后 紧接着(immediately，立即)注射，但是此后固化成可模制形式。所述组合物在混合后可以 是可注射的，但随后可能在患者体内原位固化。所述氢键接聚合物可以包括聚乙烯醇、聚乙 二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、聚丙烯酸、聚 甲基丙烯酸或其组合。本发明另一个实施方式可包括聚合物凝胶，该凝胶包括大约9. 25% (w/w)到大约 13. 65% (w/w)的聚乙烯亚胺和至少一种氢键接聚合物，该组合物的粘度高于聚乙烯亚胺 或氢键接聚合物的单独的粘度。聚乙烯亚胺和至少一种氢键接聚合物都可以在混合前具有 适宜的粘度和其他性质，以便能够在混合后紧接着进行注射，但是此后固化成可模制形式。 所述组合物可以在混合后注射但是此后可在患者体内原位固化。本发明另一个实施方式可包括聚合物凝胶，该凝胶包括聚乙烯亚胺和大约 18. 02% (w/w)到大约26. 62% (w/w)的氢键接聚合物，该组合物的粘度高于聚乙烯亚胺和 至少一种氢键接聚合物的单独的粘度。聚乙烯亚胺和至少一种氢键接聚合物都可以在混合 前具有适宜的粘度和其他性质，以便能够在室温或手术室条件下进行注射，但是此后固化 成可模制形式，和/或在患者体内原位固化。本发明另一个实施方式可包括固体聚合物凝胶，该凝胶包括聚乙烯亚胺和大约
418. 02% (w/w)到大约26. 62% (w/w)的聚乙烯醇，该组合物的粘度高于聚乙烯亚胺和聚乙 烯醇的单独的粘度。聚乙烯亚胺和至少一种氢键接聚合物都可以在混合前具有适宜的粘度 和其他性质，以便能够在混合后紧接着进行注射，但是此后固化成可模制形式，和/或在患 者体内原位固化。本发明另一个实施方式可包括固体聚合物凝胶，该凝胶包括大约9. 25% (w/w)到 大约13. 65% (w/w)的聚乙烯亚胺和大约18.02% (w/w)到大约26. 62% (w/w)的聚乙烯 醇，该组合物的粘度高于聚乙烯亚胺或聚乙烯醇的单独的粘度。所述组合物可以在聚乙烯 亚胺和聚乙烯醇混合后紧接着是能够注射的。所述组合物可以在混合后能够注射但是此后 固化成可模制形式和/或在患者体内原位固化。所述组合物优选在医疗步骤中保持足够时 间的可注射性已被植入，但是之后在植入后相对快的原位固化。本发明另一个实施方式提供了形成固体聚合物凝胶组合物的方法，该方法包括 提供聚乙烯亚胺，其具有适宜的粘度和性质，以便能够在室温或手术室条件下进行注射；提 供至少一种氢键接聚合物，其具有适宜的粘度和性质，以便能够在室温或手术室条件下进 行注射；混合所述聚乙烯亚胺和至少一种氢键接聚合物，其中经混合的组分的粘度高于混 合前聚乙烯亚胺或至少一种氢键接聚合物的粘度，且其中聚合物凝胶组合物与没有使用聚 乙烯亚胺的至少一种氢键接组合物固化相比，能够在较低的聚合物含量下固化。本发明另一个实施方式可包括组织修复方法，该方法包括混合大约9. 25% (w/ w)到大约13. 65% (w/w)的聚乙烯亚胺和大约18. 02% (w/w)到大约26. 62% (w/w)的聚 乙烯醇，以形成可注射组合物；将该可注射组合物注射入哺乳动物体内的空腔内；并且允 许组合物原位固化。本发明另一个实施方式提供了试剂盒，包括多管式(multi-barrel)注射器，其 中一个管内可装有足够浓度的聚乙烯亚胺以便在室温或手术室条件下能够注射，其中至少 一个管内装有足够浓度的氢键接聚合物以便在室温或手术室条件下能够注射。上述实施方式只是对本质的说明和示范，并不用于限制和定义本发明的保护范围。附图简述前述的发明简述，以及下面对申请优选实施方式的详述，在与附图一起阅读时会 更有助于理解。说明书中的附图、实施例和实施方式是对本发明结构、特征和方面的说明和 示范，并不用于限制本发明的保护范围。可以理解为，本申请不限于所示的精确安排和手 段。附图中
图1是模制为圆柱体的样品组合物的压缩实验数据的图示。图2是对于4小时模制时间，样品组合物的压缩模量与增加的PEI含量的图示。图3是对于18小时模制时间，样品组合物的压缩模量与增加的PEI含量的图示。图4是对于模制30分钟的样品组合物，密度大小和浸入时间关系的图示。图5是对于模制30分钟的样品组合物，归一化质量和浸入时间关系的图示。图6是测试样品和对照样品的典型DSC扫描的图示。发明详述说明书中的方法、实施例和实施方式是应理解为对本发明的结构、特征和方面的 说明和示范，并不用于限制本发明的保护范围。
本发明一个示范实施方式涉及成形方法，以及得到的固体聚合物凝胶组合物，该 组合物具有超过组合物中任何单独组分的粘度。所述聚合物凝胶组合物可以在组分混合后 紧接着注射，但是此后可以固化成可模制形式和/或在患者体内原位固化。由于其高含水量和模仿本体生理组织的能力，水凝胶在用于髓核替代，以及体内 其它不同位置的组织替代和增补的合成材料的研究中非常有价值。物理交联结构的开发是 有价值的，以便避免含有用于形成多种化学网络结构的有毒交联剂。本发明的组合物可以 包含通过增强的氢键接得到的密集的物理交联网络结构。产生增强的氢键接效果的多组分的组合，例如具有本发明的组成，并没有在之前 公开，并且，两种可注射组分通过自然增强的物理交联形成具有期望的机械和弹性性能的 固态水凝胶结构也没有在之前公开。本发明一个实施方式可包括可注射多组分系统，其中一种组分包括PEI或类似的 阳离子聚合物。第二组分可包括亲水性、离子型或氢键接聚合物的水溶液，例如，但不限于， PVA，聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)(包括超接枝种类)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚丙 烯酰胺(PAAm)、聚甲基丙烯酸羟基乙酯(PHEMA)、聚丙烯酸(PAA)和聚甲基丙烯酸(PMA)。 还预期了亲水性组分的组合(混合物或共聚物)例如，99 1的聚乙烯醇聚乙烯基吡咯 烷酮。本发明另一个实施方式是可注射多组分组合物，该组合物包括大约9. 25% (w/w) 到大约13. 65% (w/w)的PEI，优选大约10.2% (w/w)到大约12.4% (w/w)的PEI，更优选 大约11. 4% (w/w)到大约11. 8% (w/w)的PEI，还包括大约18. 02% (w/w)到大约26. 62% (w/w)的PVA，优选大约19. 7% (w/w)到大约23. 3% (w/w)的PVA，更优选大约22. 1% (w/ w)到大约 22. 6% (w/w)的 PVA。聚乙烯亚胺(PEI)上的伯胺和仲胺基团已知可以形成强力氢键并在液态中高度 缔合。聚乙烯醇(PVA)类似地形成氢键。这两者聚合物都可以在水中混溶，并且当PEI与 PVA水溶液混合时形成单相溶液。本发明一个实施方式是聚合物凝胶，其可由两种低粘度组分组成，其组合形成粘 度高于两种组分中任一的单独粘度的组合物。这种协同作用通过固化凝胶的压缩模量的明 显增加以及物理交联的网络结构稳定由两种组分形成的凝胶加以证明。本发明一个方面是 两种组分的可注射性，以及单独组分紧随混合后最终组合物的可注射性。这样就允许在组 合物固化成所得的凝胶配制剂之前将其注射入哺乳动物体内。本发明的聚合物组合物可以 在大约5分钟到大约32小时内固化成所得凝胶配制剂，优选20分钟到16小时，更优选45 分钟到8小时。本领域普通技术人员很容易理解聚合物组合物优选在外科手术期间保持可 注射性。低粘度的聚合物，例如，PEI，和能够氢键接的聚合物，例如，PVA,的组合通过增强 的氢键接作用交联和稳定凝胶，从而得到固化特性。这是意想不到的结果，因为之前没有提 示两种粘性组分的组合能够导致弹性网络的形成。添加PEI允许在不牺牲组合物的可注射 性能的情况下增加总的聚合物含量。多组分系统可以在注射前混合在一起，或在注射过程 期间混合，例如，使用常规静态混合器。包括聚合物组分的材料可以以在分隔容器中的试剂盒形式提供，这样聚合物能够 容易地仅在医用过程之前或期间混合。在一个实施方式中，聚乙烯亚胺可以提供在至少一个第一容器中，该第一容器装载有足够浓度的聚乙烯亚胺以在室温或手术室条件下可注 射，以及至少一种氢键接聚合物可以提供在至少一个第二容器中，该第一容器装载有足够 浓度的氢键接聚合物以在室温或手术室条件下可注射。所述多管式注射器可以包含混合室 或以使它们混合形成会在之后固化的组合物的形式注射所述组合物。聚合物提供在多管式 注射器的分隔的管中，并且具有形成固化凝胶组合物的足够浓度。作为与PVA/PEI凝胶相当的总聚合物浓度下的氢键接的相互作用的一般形 式的结果，只含有PVA的聚合物凝胶表现出较低的压缩模量并且不能模制为自立式 (self-supporting)结构。作为比较，PVA/PEI凝胶表现出由于形成密集的网络结构得以增 强的机械性能，这通过在混合时与所预期的两种组分的混合物的更高的快速粘度增加，以 及不同于只含有PVA的聚合物凝胶的固化(即固态化)特性和可模制为固体凝胶的能力得 到证明。本发明所述组合物可以用作软组织替代、补充、修复或用于脊椎成形术中。软组织 应用包括椎间盘修复(例如，髓核替代，对纤维环的矫正)，膝盖半月板修复，或关节重建系 统的任意部分。也已考虑用于美容和重建手术(例如组织增补)以及单独使用该组合物或 部分地作为辅助修整手术的粘着物使用该组合物。其他用途包括细胞(例如，间充质干细 胞)支架，结合生长因子(例如，骨形态发生蛋白)以及在药物递送中的应用。实施例和实骑下面的实施例和实验描述了文中所述固化凝胶组合物的某些性能，并且只是用于 帮助解释和说明固化凝胶组合物的某些结构、特征和方面，并不用于将本发明的保护范围 限定到前述的明确安排、组合物、性能或特征。实施例1 组合物的制备实施例1阐述了本发明所述组合物的一个实例的配制。将PEI与PVA的水溶液和 水组合，如表1所示。表1 PEI/PVA 组合物
组分百分比(w/v)PEI11. 45±2. 2PVA22. 32±4. 3H2O66. 23±12. 9通过混合PEI (以供应的原样使用；Sigma Aldrich Cat. #408727 ； Batch#09529KD ;Mn IOkDa)与PVA水溶液以及水制备得到组合物。使用的PVA等级是 Mowiol 28-99 (Kuraray Specialties Europe，99. 0-99. 8% 的水解度；Mw :145kDa)。在 PEI 和PVA混合之前，两种聚合物是粘性的但是可以流动或注射。文中所述的可注射混合物，在 室温和/或通常低于室温的手术室条件下可以流动通过直径大约Imm到大约5mm的孔口。将各组分的混合物在水浴中保持在75°C。混合各组分并得到硬化(stiff)凝胶或 糊剂，其具有相比两组分中任一单独组分增加或更高的粘度。分开的组分是可注射的，并使
7用两个注射器将PVA和PEI溶液进行混合。还使用配备有一个或多个混合室的多管式注射 器。混合后，混合物的粘度紧接着有明显增加，从组合物散热，且混合物变成半透明状。然 后将该糊剂以其原样(green form)转移到密封的圆柱形模具中直到机械测试的时间。混 合物的粘度稳步上升直至样品固化。根据以上描述制备数个样品组合物，放于模具中并培 养不同长度的时间，无论是小到15分钟还是大到32小时。当整体凝胶形成圆柱体时，将样 品组合物从模具中移出。对于只含有PVA的总聚合物浓度低于32%的组合物来说，不容易观察到其从液态 到固态的转变。超过32%的只有PVA的凝胶组合物在溶液形成后紧接着“立起”或固化，并 且不能在常压下流动(即，不可注射)。尽管只有PVA(Mowiol28-99)的34%溶液不能被搅 拌或注射，但是PVA/PEI组合(22. 32%的PVA/11. 45%的PEI ；33. 77%的聚合物总含量)的 34%溶液具有可注射原样状态(green state)，从而在熟化为稳定的固化聚合物网络结构 前有一段时间。这段时间能够使得到的组合物注射到人体内。然后组合物能在体内固化。实施例2 轴向压缩测试根据实施例1所述配制22. 32%的PVA/11. 45%的PEI组合物，然后在应变率为 100%应变每分钟的条件下轴向压缩到35%中进行测试。表2中试样1，2和3代表样品组 合物的不同样品。还测试了只有PVA的28%浓度的组合物作为对比。当与模制后的低压缩模量，无定形的PVA凝胶比较时，不同PVA/PEI样品组合物很 容易固化并显示出增长的压缩模量。表 权利要求
固体聚合物凝胶组合物，其包括聚乙烯亚胺和至少一种氢键接聚合物，其中所述聚乙烯亚胺在混合前是可注射的，所述至少一种氢键接聚合物在混合前是可注射的，其中该组合物的粘度高于所述聚乙烯亚胺或所述氢键接聚合物中任一单独的粘度，并且紧接在所述聚乙烯亚胺和所述至少一种氢键接聚合物的混合后是可注射的。
2.权利要求1的组合物，其中所述氢键接聚合物选自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙 烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。
3.权利要求1的组合物，其中所述氢键接聚合物是聚乙烯醇。
4.权利要求1的组合物，其中所述聚乙烯亚胺为大约9.25% (w/w)到大约13. 65% (w/w)。
5.权利要求1的组合物，其中所述聚乙烯亚胺为大约10.2% (w/w)到大约12. 4% (w/w)。
6.权利要求1的组合物，其中所述聚乙烯亚胺为大约11.4% (w/w)到大约11. 8% (w/w)。
7.权利要求3的组合物，其中所述聚乙烯醇为大约18.02% (w/w)到大约26. 62% (w/w)。
8.权利要求3的组合物，其中所述聚乙烯醇为大约19.7% (w/w)到大约23. 3% (w/w)。
9.权利要求3的组合物，其中所述聚乙烯醇为大约22.1% (w/w)到大约22. 6% (w/w) 0
10.固体聚合物凝胶组合物，该组合物包括大约9.25% (w/w)到大约13. 65% (w/w)的 聚乙烯亚胺和大约18. 02% (w/w)到大约26. 62% (w/w)的聚乙烯醇，该组合物的粘度高于 所述聚乙烯亚胺或所述聚乙烯醇组分中任一的单独的粘度，并紧接在所述聚乙烯亚胺和所 述聚乙烯醇混合后是可注射的。
11.用于形成固化聚合物凝胶组合物的试剂盒，包括至少一个第一容器，其装载有足够浓度的聚乙烯亚胺以便在室温或手术室条件下是可 注射的，和至少一个第二容器，其装载有足够浓度的至少一种氢键接聚合物，以便在室温或手术 室条件下是可注射的，其中，将所述聚乙烯亚胺和所述氢键接聚合物以足够的浓度和量供应在所述第一和第 二容器中，从而在使所述聚乙烯亚胺和所述至少一种氢键接聚合物混合时，得到的组合物 对于预定量的时间是可注射的，并且此后固化成可模制形式。
12.权利要求11的试剂盒，其中该试剂盒还包括多管式注射器，其中所述第一容器是 该多管式注射器的一个管，而所述第二容器是该多管式注射器的另一个管。
13.权利要求11的试剂盒，其中所述氢键接聚合物选自聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙 烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。
14.权利要求11的试剂盒，其中所述氢键接聚合物是聚乙烯醇。
15.权利要求11的试剂盒，其中所述聚乙烯亚胺为大约9.25% (w/w)到大约13. 65% (w/w)。
16.权利要求11的试剂盒，其中所述聚乙烯亚胺为大约10.2% (w/w)到大约12. 4% (w/w)o
17.权利要求11的试剂盒，其中所述聚乙烯亚胺为大约11.4%(w/w)到大约11.8%2(w/w)。
18.权利要求14的试剂盒，其中所述聚乙烯醇为大约18.02% (w/w)到大约26. 62% (w/w)。
19.权利要求14的试剂盒，其中所述聚乙烯醇为大约19.7% (w/w)到大约23. 3% (w/w)。
20.权利要求14的试剂盒，其中所述聚乙烯醇为大约22.(w/w)到大约22. 6% (w/w)。
21.权利要求11的试剂盒，其中所述预定量的时间多达大约四个小时。
22.权利要求11的试剂盒，其中所述预定量的时间少于三十分钟。
全文摘要
本发明优选提供一种成形方法和得到的固体聚合物凝胶组合物，所述组合物包括聚乙烯亚胺和至少一种氢键接聚合物。该组合物的粘度高于聚乙烯亚胺或氢键接聚合物的单独的粘度，并能够在聚乙烯亚胺和至少一种氢键接聚合物混合后紧接着注射。组织修复方法包括混合大约9.25％(w/w)到大约13.65％(w/w)的聚乙烯亚胺和大约18.02％(w/w)到大约26.62％(w/w)的聚乙烯醇，以形成一种可注射组合物；注射所述可注射组合物进入人体内的空腔；并允许组合物原位固化。一种试剂盒包括一个多管式注射器，至少一个管装载有聚乙烯亚胺，而至少另一个管装载有至少一种氢键接聚合物。
文档编号A61L27/16GK101980729SQ200880121187
公开日2011年2月23日 申请日期2008年12月16日 优先权日2007年12月17日
发明者A·M·劳曼, G·W·富塞尔, K·基塔, M·F·基恩, N·G·史密斯 申请人:新特斯有限责任公司;德雷克塞尔大学