专利名称：Dpp iv抑制剂和心血管化合物的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合，如组合制剂或药物组合物，其含有DPPIV抑 制剂或其药学可接受的盐和心血管化合物(异于斯他汀(statin))或其药学可 接受的盐。
发明特别涉及一种组合如组合制剂或药物组合物，其含有DPP IV抑 制剂或其药学可接受的盐以及至少一种心血管化合物，即选自如下的治疗 剂
(i) ATr受体拮抗剂或其药学可接受的盐，
(ii) 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学可接受的盐，
(iii) 肾素抑制剂或其药学可接受的盐，
(iv) P-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，
(v) oc-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，
(vi) 钩通道阻断剂或其药学可接受的盐，
(vii) 醛固酮合酶抑制剂或其药学可接受的盐，
(viii) 醛固酮受体拮抗剂或其药学可接受的盐，
(ix) 中性肽链内切酶(NEP)抑制剂或其药学可接受的盐，
(x) 双重的血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或 其药学可接受的盐，
(xi) 内皮素受体拮抗剂或其药学可接受的盐，以及
(xii) 利尿剂或其药学可接受的盐。
发明内容
术语"至少一种治疗剂"应当指除式(I)化合物之外的、依据本发明所 详细说明的、可净皮组合应用的一种或多种、例如两种以及三种活性成分。
此处所使用的术语"DPP-IV"意指二肽基肽酶IV，也称为CD26。 DPP-IV是一种属于断裂脯氨^/丙氨酸之后的氨基-二肽酶类的丝氨酸蛋 白酶，其特异性地从2位具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白上去除两个N-末端氨 基酸。由于DPP-IV的底物包括促胰岛激素、胰高血糖素样肽-l(GLP-l) 以及肠抑胃肽(GIP)，故其可用于控制糖代谢。GLP-1和GIP只有在其处 于完整形态时才具有活性，去除其两个N-末端氨基酸可使其失活。
体内施用DPP-IV的-人工合成抑制剂可防止GLP-1和GIP的N-末端 降解，导致这些激素的血浆浓度较高，促进胰岛素分泌，因而提高糖耐量。
术语"DPP-IV抑制剂"意指一种分子，该分子显示对DPP-IV及功能 相关性酶的酶活性(如1-100%抑制)的抑制，并特别地保护底物分子的作 用，所述底物分子包括但不限于GLP-1、 GIP、肽组氨酸曱硫氨酸、P物 质、神经肽Y以及其它通常在第二氨基末端位含有丙氨酸或脯氨酸残基的 分子。使用DPP-IV抑制剂治疗可延长肽物质的作用持续时间，同时提高 其完整、未降解形式的水平，从而产生与所公开的发明有关的生物活性谱。
为此目的，对化合物抑制纯化CD26/DPP-IV酶活性的能力进行了检 测。简言之，在体外通过其裂解合成底物Gly-Pro-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA〕 的能力来测定CD26/DPP-IV的活性。DPP-IV裂解Gly-Pro-pNA而释放产 物p-硝基苯胺(pNA)，其产生速度直接与酶活性成比例。特定的酶抑制剂 可抑制酶活性，降低pNA的生成。抑制剂和酶之间的相互作用越强，则导 致pNA的生成速度越慢。因此，pNA积累速度的抑制程度是酶抑制强度 的直接量度。pNA的积累通过分光光度法测定。将固定量的酶和几种不同 浓度的抑制剂和底物一起温育，测定每一化合物的抑制常数Ki。
在本文中，"DPP-IV抑制剂，，也意欲包括活性代谢物及其前体药物， 比如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物。活性"代谢物"为当DPP-IV 抑制剂被代谢时所产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。"前体药物"为 被代谢成为DPP-IV抑制剂或被代谢成为与DPP-IV抑制剂一样的代谢物
8的化合物。
背景技术：
DPP-IV抑制剂是本领域已知的。例如，DPP-IV抑制剂分别概括和具 体地/>开于WO 98/19998、 DE 19676486A1、 WO 00/34241、 WO 95/15309、 WO 01/72290、 WO01/52825、 WO 9310127、 WO 9925719、 WO 9938501、 WO 9946272、 WO 9967278和W09967279中。在每种情况下均特别地7> 开于化合物权利要求和工作实施例的终产物中，将主题终产物、药物制剂 和权利要求在此引入本申请作为参考。
已公开的专利申请WO 9819998公开了 N-(N，-取代的甘氨酰基)-2-氰 基吡咯烷，特别是1-[2-[5-氰基吡咬-2-基氨基]-乙基氨基l乙酰基-2-氰基-(S) 吡咯烷(NVP-DPP728)。
DE 19616486A1公开了 val-pyr、 val-噻唑烷、异亮氨酰基-噢唑烷、 异亮氨酰基-吡咯烷以及异亮氨酰基-噻唑烷和异亮氨酰基-吡咯烷的富马酸 盐。
了 N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和W(取代的甘氨酰基)画4画 氰基吡咯烷。所讨论的DPP-IV抑制剂尤其是那些在权利要求1至4中所 引用的抑制剂。
已公布的专利申请WO 9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氨基酸 2-吡咯烷酰胺。已公布的专利申请WO 9529691公开了 a-氨基烷基膦酸二 酯的肽基衍生物，特别是那些带有脯氨酸或相关结构的衍生物。所讨论的 DPP-IV抑制剂尤其是那些在表1至8中所引用的抑制剂。
在WO 01/722卯中，所讨论的DPP-IV抑制剂尤其是那些在实施例1 和权利要求1 、 4和6中所引用的抑制剂。
WO 01/52825特别公开了 (S)-l-(2-[5-氰基吡咬-2基]氨基}乙基-氨基乙 酰基卜2-氰基-吡咯烷或(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡 咯烷。
已公布的专利申请WO 9310127公开了可用作DPP-IV抑制剂的脯氨詣。所讨论的DPP-IV抑制剂尤其是那些在实施例1至19中所引用 的抑制剂。
已7^布的专利申请WO 9925719 乂iS开了 sulphostin,其为一种通过培 养链霉菌微生物所制得的DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9938501公开了 N-取代的4-8元杂环。所讨论 的DPP-IV抑制剂尤其是那些在权利要求15至20中所引用的抑制剂。
已公布的专利申请WO 9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的磷化合 物。所讨论的DPP-IV抑制剂尤其是那些在权利要求1至23中所引用的抑 制剂。
已公布的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开了 DPP-IV的前 体药物和A-B-C型的抑制剂，其中C为DPP-IV的一种稳定或不稳定抑制
剂。 、乡'，'' p 、，、'、
地可用作用于实施本发明的DPP-IV抑制剂。
优选的DPP-IV抑制剂为N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯 烷、N-(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷、N-(N，-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡 咯烷、N-氨基酰基瘗唑垸、N-氨基酰基吡咯烷、L-别-异亮氨耽基瘗唑烷、 L-苏型-异亮氨酰基吡咯烷和L-别-异亮氨酰基吡咯烷、1-[2-(5-氰基吡咬-2-基)氨基乙基氨基乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其药用盐。
特别优选的为下式的1-{2-(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基氨基}乙酰基 -2(S)-氰基吡咯烷二盐酸盐
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尤其是其二盐酸盐，以及下式的l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基I乙酰基-2-氰 基-(S)-吡咯烷<formula>formula see original document page 11</formula>
L-苏型-异亮氨酰基漆唑烷(依据Probiodrug的化合物编码为P32/98)及其 药用盐。
特别优选的为口服活性的DPP-IV抑制剂。
ATV受体拮抗剂(也称为血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素II受 体阻断剂)应理解为那些结合至血管紧张素II受体AT「受体亚型但不会导 致受体激活的活性成分。由于抑制ATV受体，这些拮抗剂可以例如用作抗 高血压药或用于治疗充血性心衰。
AT广受体拮抗剂类包含具有不同结构特征的化合物，基本上优选的为 非肽化合物。例如，可提及的化合物选自缬沙坦(参见EP443983)、洛沙坦 (参见EP253310)、坎地沙坦(参见459136)、依普沙坦(参见EP403159)、依 贝沙坦(参见EP454511)、奥美沙坦(参见EP503785)、他索沙坦(参见 EP539086)、替米沙坦(参见EP522314)、沙普立沙坦(saprisartan)、命名为 E-1477的下式4匕合物
<formula>formula see original document page 11</formula>
命名为SC-52458的下式4匕合物\ /
N = N
或者在每种情况下为其药学可接受的盐。
优选的AT厂受体拮抗剂为那些已上市的药剂，最优选的为缬沙坦或其 药学可接受的盐。
使用所谓的ACE -抑制剂(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管 紧张素I至血管紧张素II的酶降解是血压调节的成功变通方式，同时也是 一种治疗充血性心衰的方法。
ACE抑制剂类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的化合 物选自阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、 依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪歧普利、赖诺普利、莫西普利、莫 替普利、喷托普利、培哚普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、雷米 普利拉、螺拉普利、替莫普利、群多普利和佐诺普利，或者在每种情况下
为其药学可接受的盐。
优选的ACE抑制剂为那些已上市的药剂，最优选的为贝那普利、雷 米普利、赖诺普利和依那普利。
从肾脏释放的肾素可分解循环系统中的血管紧张素原形成十肽血管紧 张素I，血管紧张素I再被肺、肾脏和其它器官中的血管紧张素转化酶裂 解形成八肽血管紧张素II。八肽的血管紧张素II既可直接通过动脉血管收
12缩又可间接从肾上腺释放潴钠离子激素醛固酮、伴以细胞外液容量增加，从而升高血压。肾素酶活性的抑制剂使血管紧张素I的形成减少。结果，可产生更少量的血管紧张素II。这些活性肽激素的浓度降低是例如肾素抑制剂的抗高血压效果的直接原因。因此，肾素抑制剂或其盐可用作例如抗高血压药物或用于治疗充血性心衰。
肾素抑制剂类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的化合
物选自ditekiren(化学名[1S-[1R、2R、4Ra(1R、2Ra)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基卜L-脯氨酰基-L-苯丙氨酰基-]\-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-l-[[(2-吡啶基甲基)氨基I羰基I丁基I氨基I羰基I己基I-N- a-曱基-L-组氨酰胺)；特拉吉仑(terlakiren)(化学名[R-(R、S"-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[l-(环己基甲基)-2-羟基-3-(l-甲基乙氧基)-3-氧代丙基卜S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；zankiren(化学名[1S-[lRA[RA(R",2S、3I^]-N-[l-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-曱基己基I-a_[[2-[[(4-甲基-1-哌溱基)磺酰基甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基卜4-噻唑丙酰胺)，特别是其盐酸盐；分别如下式的RO 66-1132和RO-66-1168，
其化学定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-tJ^2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基-辛酰胺(通用名阿利吉仑(aliskiren))，或者为其药学可接受的盐，特别是其半富马酸盐。
在所述的组合中，P肾上腺素能受体阻断剂优选为选自以下的代表药物选择性^-阻断剂如阿替洛尔、比索洛尔(特别为其富马酸盐)、美托洛尔(特别为其半(R，R)富马酸盐或富马酸盐)、艾司洛尔(特别为其盐酸盐)、塞利洛尔(特别为其盐酸盐)、倍他洛尔(特别为其盐酸盐)或他林洛尔(taliprolol)，或非选择性P-阻断剂如氧烯洛尔(特别为其盐酸盐)、巧l咮洛尔、普萘洛尔(特别为其盐酸盐)、噻吗洛尔(特别为其马来酸盐)、布拉洛尔(特别为其盐酸盐)、喷布洛尔(特别为其硫酸盐)、曱吲洛尔(特别为其疏酸盐)、卡替洛尔(特别为其盐酸盐)或纳多洛尔，以及具有a-阻断活性的P-阻断剂如卡维地洛或拉贝洛尔；或者在每种情况下为其药学可接受的盐。
在所述的组合中，ot,肾上腺素能受体阻断剂优选为选自以下的代表药物多沙唑溱、哌唑溱或特拉唑溱；或者在每种情况下为其药学可接受的盐。所有这些a，肾上腺素能受体阻断剂均用作抗高血压药物。
钙离子通道阻断剂类(CCB)基本包括二氢吡啶类(DHP)和非DHP类如地尔硫卓类和维拉帕米类CCB。可用于所述组合的CCB优选为选自以下的DHP代表药物氨氯地平、非洛地平、柳的平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平；且优选选自以下的非DHP类代表药物氟桂利溱、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、加洛帕米、咪拉地尔、哎利派米、噻烷丙胺和维拉帕米；以及在每种情况下为其药学可接受的盐。所有这些CCB在治疗上均用作例如抗高血压药、抗心绞痛药和抗心律不齐药。
优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平以及维拉帕米，或者例如根据特定的CCB为其药学可接受的盐。特别优选的DHP为氨氯地平或其药学可接受的盐，特别为其M酸盐。特别优选的非DHP的代表为维拉帕米或其药学可接受的盐，特别为其盐酸盐。
醛固酮合酶是将皮质酮转化为醛固酮的酶，其通过将皮质酮羟基化形成18-OH-皮质酮以及18-OH-皮质酮羟基化进而形成醛固酮。已知醛固酮合酶抑制剂类用于治疗高血压和原发醛固酮增多症，包括有甾体类和非甾体类醛固酮合酶抑制剂，后者最优选。
优选市售可得的酪固酮合酶抑制剂或那些已经被卫生当局批准的醛固酮合酶抑制剂。
醛固酮合酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的化合物选自非甾体类芳香酶抑制剂阿那曲唑、法曲唑(包括其(+)-对映体)，或在每种适用的情况下为其药学可接受的盐。
最优选的非甾体类醛固酮合酶抑制剂为下式的法曲唑盐酸盐的(+)-对
映体(US专利4617307和4889861)
或其药学可接受的其它备选盐形式。
优选的甾体类醛固酮受体拮抗剂为下式的依普利酮(eplerenone)(参见EP122232A)
或螺内酯。
钠尿肽构成了一族包括心钠素(ANP)、脑钠素(BNP)和C-型钠尿肽(CNP)的肽。钠尿肽可产生血管舒张、尿钠排泄、利尿、降低醛固酮释放、减慢细胞生长以及抑制交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，这些均显示其涉及血压和水钠平衡的调节。中性肽链内切酶2tll(NEP)抑制剂阻止钠尿肽的降解，并引发潜在有利于控制数种心血管病症的药理学作用。可用于所述组合的NEP抑制剂为选自以坎沙曲、依卡曲尔
15(sinorphan)、 SCH 34826和SCH 42495为代表的活性剂。
所谓的ACE/NEP抑制剂，可用于治疗心血管疾病。优选的双重血管紧张 素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂为例如奥马曲拉 (omapatrilat)(参见EP 629627)、法西多曲(fasidotril)或法西多曲拉 (fasidotrilat)(参见EP 419327),或Z 13752A(参见WO 97/24342)，或者在 适合时为其药学可接受的盐。
内皮素(ET)为由血管内皮合成和释放的高度有效的血管收缩肽。内皮 素(ET)存在三种同工型(ET-1、 ET-2和ET-3)。 (ET应指任何或所有的ET 同工型)。已报导在患有例如原发性高血压的患者的血浆中，ET水平升高。 内皮素受体拮抗剂可用于抑制ET所引起的血管收缩作用。
优选的内皮素拮抗剂为例如波生坦(参见EP 526708A)、恩拉生坦 (enrasentan)(参见WO 94/25013)、 阿曲生坦(atrasentan)(参见WO 96/06095)、特别是盐酸阿曲生坦、达芦生坦(darusentan)(参见EP 785926A)、 BMS 193884(参见EP 702012A)、塞塔生坦(sitaxsentan)(参见 US 5594021)、特别是塞塔生坦钠、YM598(参见EP882719A)、 S 0139(参 见WO 97/27314)、 J 104132(参见EP 714897 A或WO 97/37665)，还有替 唑生坦(tezosentan)(参见WO 96/19459)，或者在每种情况下为其药学可接 受的盐。
利尿剂为例如选自氯噻嗪、氢氯瘗溱、甲氯蓬溱和氯噻酮的瘘噪类衍 生物。最优选的为氢氯瘗-秦。
优选的为组合如组合制剂或药物组合物，其含有式(I)的DPP-IV抑制
剂或其药学可接受的盐以及作为第二活性药剂的选自如下的活性剂缬沙 坦、贝那普利、雷米普利、赖诺普利、依那普利、氨氯地平、特别是其苯 磺酸盐、阿利吉仑、特别是其半富马酸盐、阿替洛尔、美托洛尔、特别是 其半(R，R)富马酸盐或富马酸盐、氧烯洛尔、多沙喳-秦、法曲唑的(+)-对映 体、依普利酮、奥马曲拉、Z13752A、塞塔生坦、特别是塞塔生坦钠、达 芦生坦和氢氯瘗"秦。
此外优选的为组合如组合制剂或药物组合物，其含有式(I)的DPP-IV及一种选自如下的活性剂缬沙坦、贝那普利、雷米普利、赖诺普利、依那普利、氨氯地平、特别是其M酸盐、阿利吉仑、特别是其半富马酸盐、阿替洛尔、美托洛尔、特别是其半(R，R)富马酸盐或富马酸盐、氧烯洛尔、多沙唑溱、法曲唑的(+)-对映体、依普利酮、奥马曲拉、Z 13752A、塞塔生坦、特别是塞塔生坦钠以及达芦生坦，此外还包含作为第三种活性剂的氢氯瘗溱。
通过种属或商品名所确定的活性剂的结构可取自标准纲要"默克索引"的现4亍版或取自数据库，例如Patents International例如IMS WorldPublication).其相应内容在此引入作为参考。所属领域的任何技术人员完
全能够鉴定这些活性药剂，并且根据这些参考文献，同样能够制备并在体内和体外标准检测模型中检测其药学适应症和属性。
相应的活性成分或其药学可接受的盐也可以以溶剂合物的形式使用，如水合物或含有用于结晶的其它溶剂。
所组合的化合物可以以药学可接受的盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，其可形成酸加成盐。如果需要的话，也可形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可与碱形成盐。
更令人惊奇的是，试验发现组合施用DPP-IV抑制剂或其盐和选自(i)至(xii)的治疗剂不但可产生有益的、特别是协同的治疗效果，而且还可产生由组合施用所带来的与仅使用此处所示组合中所使用的药学活性化合物的单药疗法相比的其它益处以及其它令人惊奇的有益作用。
通过确定的实验模型以及特别是本文中所述的那些实验模型可以显示式(I)的DPP-IV抑制剂与选自(i)至(xii)的治疗剂的组合产生更有效的预防或优选治疗下文所详细说明的疾病的作用。特别是，通过确定的实验模型以及特别是本文所述的那些实验模型可以显示本发明的组合产生更有效的预防或优选治疗下文所详细说明的疾病的作用.
对于本文所述的许多组合而言，如果同时给药，则不但产生进一步增强的有益的、特别是协同的治疗效果，而且还可从同时治疗中产生额外的益处如令人惊奇的功效延长、更多样的治疗处理，以及令人惊奇的有益效
17果，例如对于糖尿病相关疾病和病症而言体重增加较少。此外，对人类患 者而言，特别是对于老年人，记住同时、例如餐前服用两片药物要比交错 服药即依据更复杂的治疗方案更方便、更容易。更优选地，两种活性成分 以固定的组合施用，即在本文所述的所有情况下均以单个片剂施用。服用 单个片剂也要较同时服用两片药物更加便于操作。此外，包装也可花费较 少工作。
相关领域技术人员完全能够选择一种相关且标准的动物实验模型以证 实上下文中所述的治疗适应症和有益效果。
施用式(I)的DPP-IV抑制剂或依据本发明所使用的活性剂组合所达到 的药学活性可例如通过使用相关领域已知的相应药理学模型来证明。
为评价依照本发明组合的抗高血压活性，可使用例如Lovenberg W: "高血压研究的动物模型"，Prog.Clin.Biol.Res. 1987， 229， 225-240所描 述的方法。为评价依照本发明的组合可用于治疗充血性心衰，可使用例如 Smith HJ， Nuttall A:"心衰的实验模型"，Cardiovasc Res 1985， 19， 181-186 所描述的方法。并且，Doggrell SA和Brown L(Cardiovasc Res 1998， 39: 89-105)所描述的高血压和心衰的大鼠模型也可用于本发明组合的药理学 评价。同时也描述了分子方法如转基因方法，例如Luft等人"高血压所 引起的末端器官损伤"，"老问题的新转基因解决方法，，，Hypertension 1999, 33， 212-218。
依照本发明的组合的胰岛素分泌增强属性可通过例如在T. Ikenoue等 人，Biol. Pharm. Bull 29(4)， 354-359(1997)刊物中所公开的下述方法进行测定。
单独给予或组合给予的活性剂的心血管作用和葡萄糖利用效果的同时 评价可采用模型如Nawano等人，Metabolism 48: 1248-1255， 1999刊物 中所描述的zucker肥胖大鼠模型进行。并且，在Sato等人，Metabolism 45: 457-462, 1996刊物中也描述了使用糖尿病性自发性高血压大鼠的研究。 此外，大鼠才莫型如Cohen-Rosenthal糖尿病性高血压大鼠(Rosenthal等人， Hypertension 1997; 29: 1260-1264)也可用于同时评价该组合对血压和葡 萄糖代谢的效果。这八篇文献的相应主题引入本说明书作为参考。
因此，依照本发明的组合可用于如预防、延緩a或治疗可被DPP-IV 抑制剂所抑制、可被胰岛素分泌增强所抑制以及可被胰岛素致敏所抑制的 疾病和病症。特别是，依照本发明的组合可用于例如预防、延緩*或治 疗选自以下的疾病和病症高血压(包括但不限于单纯收缩期高血压和家族 性脂质异常性高血压)、充血性心衰、左室肥大、外周动脉疾病、糖尿病、 特别是II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾 病、肾小珅J更化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病、X综合征、经前期综合 征、冠心病、心绞痛、血检形成、动脉粥样硬化、心M^fe死、短暂性脑缺 血发作、中风、血管再狹窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘 油三酯血症、抗胰岛素性、糖代谢不良、糖耐量减低病症、空腹血糖异常 病症、肥胖症、勃起功能障碍、皮肤和结締组织疾患、足溃疡和溃疡性结 肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性减低。优选地，所述的组合可用于治疗 高血压，特别是单纯收缩期高血压(ISH)、充血性心衰、内皮功能障碍、血 管顺应性减低、糖耐量减低和II型糖尿病。
本申请中所定义的"可被DPP-IV抑制剂所抑制的疾病或病症"包括 但不限于抗胰岛素性、糖代谢不良、糖耐量减低病症、空腹血糖异常病症、 肥胖症、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球 硬化、糖尿病性神经病、勃起功能障碍、经前期综合征、冠心病、高血压、 心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和结締组织疾患、足溃疡和 溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性减低。
与"可被心血管化合物[选自(i)-(xii)组I所抑制的疾病或病症"、"可被 胰岛素分泌增强所抑制的疾病或病症，，有关的高血压包括但不限于如 Journel of Hypertension 1999， 17: 151-183、具体第162页中所定义的轻 度、中度以及重度高血压。特别优选的是ISH。 ISH为50岁以上A^中最 常见的高血压分型。其定义为收缩期血压升高(高于"0minHg)、同时舒张 期血压正常"氐于90mmHg)。收缩期血压升高为心血管疾病的一项独立的 危险因素，并可导致如心肌月巴大和心衰。此外，ISH还以定义为收缩期血 压和舒张期血压之差的脉压的升高为特征。脉压升高被认为是最不可能良好控制的高血压分型。降低收缩期血压升高以及相应的脉压与心血管死亡
危险性的显著减低相关。现已令人惊奇的发现在患有II型糖尿病和未患 有II型糖尿病的高血压患者中，如本发明所述的DPP-IV和心血管化合物 的组合可导致ISH和脉率的降低。
术语"预防"指向健康患者预防性施用此组合以预防本文所提及的病 症的发作。此外，术语"预防"也指向处于待治疗病症的前置阶段(pre-stage)的患者预防性施用此组合。
本文中所使用的术语"延緩i^艮，，指的是向处于待治疗病症的前置阶 段、同时已确诊相应病症的前期形式的患者施用此组合如组合制剂或药物 组合物。所包括的病症为如JNC 7报导(JAMA2003, 289: 2560-2572)中 所定义的带有"强制性适应症，，的"高血压前期"。高血压前期定义为收缩 期血压为120-139mmHg或舒张期血压为80-89mmHg。
术语"治疗"理解为以对抗疾病、病症或疾患为目的的患者处理和护理。
优选地，联合治疗有效量的依照本发明组合的活性剂可同时或以任何 顺序相继施用，例如分别或以固定的组合施用。
在某些情况下，可以组合具有不同作用机制的药物。不过，只考虑具 有不同作用方式但作用于相似领域的任意药物组合未必可成为具有有益作 用的组合。
更加令人惊奇的是，试验发现组合施用依照本发明的DPP-IV抑制 剂或每种情况下的其药学可接受的形式，不但可以产生有益的、特别是增 效的或协同的治疗效果，除此之外，还可以获得额外的来自组合治疗的益 处，如令人惊奇的功效延长、更多样的治疗处理以及令人惊奇的对与糖尿 病相关的疾病和病症的有益效果例如减少体重增加。本发明另外的且优选 的方面为预防、延緩i^艮或治疗单纯收缩期高血压病症和意味着血管弹性 降低的血管顺应性减低病症。
术语"增效，，应指相应的药理学活性或治疗效果的分别增加。通过共
同施用依照本发明的另一种成分而增效依据本发明组合的一种成分是意指 获得了高于单独一种成分所取得的效果。
20术语"协同"应指当一起服用药物时所产生的总联合效果高于每种药 物单独施用时所获得效果之和。
与II型糖尿病相关的疾病、疾患或病症包括但不限于糖尿病性肾病、 糖尿病性视网膜病以及糖尿病性神经病。
此外，现已发现，长期共同施用胰岛素敏化剂或胰岛素分泌增强剂可 为血管形态和功能带来有益作用，结果可降低血管僵硬度并相应地维持并 改善血管顺应性。
因此，现已发现，将DPP-IV抑制剂添加至心血管化合物将增强其对 收缩期血压的作用，并进一步改善血管僵石￡/顺应性。反过来，已证实的心 血管化合物对收缩期和舒张期血压的抗高血压效果也可通过添加DPP-IV 抑制剂而增效。这些組合的益处还可延及对内皮功能的额外或增效作用， 并改善各种器官/组织、包括肾脏、心脏、眼睛和脑中的血管功能和结构。 通过降低血糖水平，也可证实抗血栓形成和抗动脉粥样硬化作用。葡萄糖 降低可预防或最小化心脏-肾脏系统中任意结构或功能蛋白的糖基化作用。 DPP-IV抑制剂可通过独特的^L制独自改善心血管的功能和结构，因此心 血管化合物在与DPP-IV抑制剂一起施用时，其血糖降低的效果可通过对 血管功能/结构所产生的额外或协同作用从而证实高度有益。
此外，抗胰岛素性可对糖尿病、高血压以及动脉粥样硬化的J^W^部 分作用(Fukuda等人，2001)。已知血管紧张素II可削弱胰岛素的信号传 递(Fukuda等人，2001)，并且使用ACE抑制剂中断肾素血管紧张素系统 也能部分恢复胰岛素敏感性(Sato等人，1996; Nawano等人，1999)。胰 岛素可产生血管扩张并降低血压(Baron和Steinberg, 1996)。 一种抗胰岛 素性的动物模型Zucker肥胖大鼠已显示患有显著的高血压(Alonso-Galicia 等人，1996)。在此模型中，ACE抑制剂可降低血压并改善胰岛素敏感性 (Nawano等人，1999)。组合施用如本发明中所述的心血管化合物和DPP-IV 抑制剂较单独施用任一种活性剂后，可在高血压患者中引发进一步抗高血 压效果并将血管动力学改善至更高程度。有趣的是，共同施用心血管化合 物和DPP-IV抑制剂可在升高胰岛素水平及改善葡萄糖利用的同时，通过 防止肾素血管紧张素系统所引发的胰岛素信号传递路径的受损而部分地恢复胰岛素敏感性。从而，组合施用可同时改善代谢异常和心血管异常这两 种常常共存于患者中的病症。
其它益处有依据本发明所组合的单个药物的剂量较低，因此可用于 降{氐剂量，例如，所需的剂量不仅常常更少，而且给药次数也更少，或者 可用于减少副作用的发生。这符合所治疗患者的需求和需要。
例如，已显示，依照本发明的组合特别对治疗中度高血压或ISH具有 益处，这有益于所有糖尿病患者，无论其高血压状况如何，例如通过两种 不同的作用方式来降低负性心血管事件的风险。
依照本发明的DPP-IV已证明可用于治疗II型糖尿病，并可同样用于 在例如改善^:量蛋白尿中降低血压。在亚治疗剂量时，相对于高血压的治 疗，依照本发明的组合可只用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病。鉴于依 照本发明所使用的DPP-IV抑制剂的剂量减低，故而该组合有着相当的安 全性，从而使其适合一线治疗。
应用本发明组合物的其它益处有依据本发明所組合的单个药物的剂 量较低，因此可用于降低剂量，例如，所需的剂量不仅常常更少，而且给 药次数也更少，或者可用于减少副作用的发生。这符合所治疗患者的需求 和需要。
优选地，联合治疗有效量的依照本发明组合的活性剂可以同时或以任 何顺序相继施用，分别或以固定的组合施用。
施用依照本发明所使用的活性剂的组合的药学活性可通过例如采用相 关领域已知的相应药理学模型来证明。相关领域的技术人员完全能够选择 一种相关的动物实验模型以证实上下文中所说明的治疗适应症和有益效 果。
为评价依照本发明组合的抗高血压活性，可^f吏用例如Lovenberg W: "高血压研究的动物模型"，Prog.Clin.Biol.Res 1987, 229， 225-240所描 述的方法。为评价依照本发明的组合可用于治疗充血性心衰，可使用如 Smith HJ， NuttallA:"心衰的实验模型"Cardiovasc Res 1985， 19， 181-186 所描述的方法。例如Luft等人"高血压所引起的末端器官损伤，，，"老问 题的新转基因解决方法"，Hypertension 1999， 33， 212-218还描迷了分子解决方法如转基因方法。
依照本发明的组合的胰岛素分泌增强属性可通过例如T. Ikenoue等人 Biol. Pharm. Bull 29(4), 354-359(1997)刊物所公开的以下方法进行测定。
这些文献的相应主题在此引入本说明书作为参考。
上下文中所述的依照本发明的药物组合物可以同时或以任何顺序相继 使用，用于分别使用或以固定的组合物使用。
因此，发明进一步涉及预防、延緩*或治疗选自以下的疾病或病症 的方法
(a) II型糖尿病及相关疾病、疾患或病症(包括但不仅限于糖尿病性 肾病、糖尿病性视网膜病以及糖尿病性神经病)，
(b) 抗胰岛素性和X综合征、肥胖症，
(c) 高血压，包括老年人中的高血压、家族性脂质异常性高血压以及 单纯收缩期高血压(ISH);高血压之后的胶原形成增加、纤维变性和重塑 (该组合的抗增殖效果)；勃起功能障碍、血管顺应性减低、中风；所有这 些与高血压相关或不相关的疾病或病症，
(d) 充血性心衰、左室肥大、心肌梗死(MI)后存活、冠状动脉疾病、 动脉粥样^更化、心绞痛、血栓形成，
(e) 肾衰竭、尤其是'隄性肾衰竭、肾小^^更化、肾病，
(f) 曱状腺功能减退症，
(g) 伴发或不伴发高血压的内皮功能障碍，
(h) 高脂血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症以及高胆固醇血症；
(i) 黄斑变性、白内障、青光眼， (j) 皮肤和结締组织疾患，以及
(k)经皮腔内血管成形术后的再狭窄以及冠状动脉分流术后的再狭 窄；外周血管病。
该方法包括向有需要的温血动物、包括人施用联合有效量的DPP-IV抑制 剂或其药学可接受的盐与至少 一种选自如下的治疗剂的组合
(i) ATr受体拮抗剂或其药学可接受的盐，
(ii) 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学可接受的盐，(iii) 肾素抑制剂或其药学可接受的盐，
(iv) P-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐， (V) ot-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，
(vi) 钙通道阻断剂或其药学可接受的盐，
(vii) 醛固酮合酶抑制剂或其药学可接受的盐，
(viii) 酪固酮受体拮抗剂或其药学可接受的盐，
(ix) 中性肽链内切酶(NEP)抑制剂或其药学可接受的盐，
(x) 双重的血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或 其药学可接受的盐，
(xi) 内皮素受体拮抗剂或其药学可接受的盐，以及
(xii) 利尿剂或其药学可接受的盐。
此外，本发明涉及DPP-IV抑制剂或其药学可接受的盐与至少一种选 自如下的治疗剂的组合的用途，
(i) A1V受体拮抗剂或其药学可接受的盐，
(ii) 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学可接受的盐，
(iii) 肾素抑制剂或其药学可接受的盐，
(iv) P-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，
(v) a-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，
(vi) 钩通道阻断剂或其药学可接受的盐，
(vii) 醛固酮合酶抑制剂或其药学可接受的盐，
(viii) 醛固酮受体拮抗剂或其药学可接受的盐，
(ix) 中性肽链内切酶(NEP)抑制剂或其药学可接受的盐，
(x) 双重的血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或 其药学可接受的盐，
(xi) 内皮素受体拮抗剂或其药学可接受的盐，以及
(xii) 利尿剂或其药学可接受的盐。
用于制备用于预防、延緩逸艮或治疗选自如下的疾病或病症的药物
(a) II型糖尿病及相关疾病、疾患或病症(包括但不仅限于糖尿病性 肾病、糖尿病性视网膜病以及糖尿病性神经病)，
24(b) 抗胰岛素性和X综合征、肥胖症，
(c) 高血压，包括老年人中的高血压、家族性脂质异常性高血压以及 单纯收缩期高血压(ISH);高血压之后的胶原形成增加、纤维变性和重塑 (该组合的抗增殖效果)；勃起功能障碍、血管顺应性减低、中风；所有这 些与高血压相关或不相关的疾病或病症，
(d) 充血性心衰、左室肥大、心肌梗死(MI)后存活、冠状动脉疾病、 动脉粥样硬化、心绞痛、血栓形成，
(e) 肾衰竭、尤其是'隄性肾衰竭、肾小^U更〗t、肾病，
(f) 甲状腺功能减退症，
(g) 伴发或不伴发高血压的内皮功能障碍，
(h) 高脂血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症以及高胆固醇血症；
(i) 黄斑变性、白内障、青光眼， (j) 皮肤和结締组织疾患，以及
(k)经皮腔内血管成形术后的再狭窄以及冠状动脉分流术后的再狭 窄；外周血管病。
本发明还涉及用于预防、延緩逸艮或治疗选自如下的疾病或病症的药 物组合物
(a) II型糖尿病及相关疾病、疾患或病症(包括但不仅限于糖尿病性 肾病、糖尿病性视网膜病以及糖尿病性神经病)，
(b) 抗胰岛素性和X综合征、肥胖症，
(c) 高血压，包括老年人中的高血压、家族性脂质异常性高血压以及 单纯收缩期高血压(ISH);高血压之后的胶原形成增加、纤维变性和重塑 (该组合的抗增殖效果)；勃起功能障碍、血管顺应性减低、中风；所有这 些与高血压相关或不相关的疾病或病症，
(d) 充血性心衰、左室肥大、心M^死(MI)后存活、冠状动脉疾病、 动脉粥样硬/ft、心绞痛、血栓形成，
(e) 肾衰竭、尤其是'隄性肾衰竭、肾小珎J更化、肾病，
(f) 曱状腺功能减退症，
(g) 伴发或不伴发高血压的内皮功能障碍，(h) 高脂血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症以及高胆固醇血症；
(i) 黄斑变性、白内障、青光眼， (j)皮肤和结締组织疾患，以及
(k)经皮腔内血管成形术后的再狭窄以及冠状动脉分流术后的再狭 窄；外周血管病，
该药物组合物包含DPP-IV抑制剂或其药学可接受的盐与至少一种选自如 下的治疗剂的组合以及药学可接受载体
(i) ATV受体拮抗剂或其药学可接受的盐，
(ii) 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学可接受的盐，
(iii) 肾素抑制剂或其药学可接受的盐，
(iv) P-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，
(v) a-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，
(vi) 钓通道阻断剂或其药学可接受的盐，
(vii) 醛固酮合酶抑制剂或其药学可接受的盐，
(viii) 醛固酮受体拮抗剂或其药学可接受的盐，
(ix) 中性肽链内切酶(NEP)抑制剂或其药学可接受的盐，
(x) 双重的血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或 其药学可接受的盐，
(xi) 内皮素受体拮抗剂或其药学可接受的盐，以及
(xii) 利尿剂或其药学可接受的盐。
优选地，联合治疗有效量的依照本发明的组合的活性剂可以分别或以 固定的组合同时或以任何顺序相继施用。
上下文中所述的依照本发明的药物組合物可用于同时使用或以任何顺 序相继使用，用于分别使用或作为固定的组合使用。
本发明的另一方面是用于预防、延緩i^L或治疗依照本发明的疾病或 病症的药盒，其包含
(a) 第一单位剂型的一定量的DPPIV抑制剂或其药学可接受的盐；
(b) 第二等单位剂型的一定量的至少 一种选自成分(i)至(xii)的治疗 剂，或者在每种适当的情况下为其药学可接受的盐；以及(C)用于容纳第一、第二等单位剂型的容器。
在本发明的一种变通方式中，本发明同样涉及一种"组分药盒
(kit-of-parts)",例如意即依照本发明所组合的组分可单独或通过j吏用特定 量组分的不同固定组合给药，即同时或于不同时间点给药。由此，组分药 盒中的各部分可例如同时或按时间顺序交错施用，即组分药盒中的各部分 于不同的时间点并以相同或不同的时间间隔施用。优选地，时间间隔的选 择应使得组合使用各组分对所治疗疾病或病症的效果大于仅使用任一组分 所获得的效果。
因此，本发明还涉及一种组分药盒，其包含
(a) 第 一单位剂型的一定量的DPP IV抑制剂或其药学可接受的盐；
(b) 两种或三种或更多种组分(i)至(xii)的独立单位形式的、 一定量的至少一 种选自组分(i)至(xii)的治疗剂，或者在每种适合的情况下为其药学可接受 的盐。
发明还涉及一种商业包装，其包含依照本发明的组合以及用于同时、 分别或相继使用的说明书。
在一项优选的实施方案中，(商业)产品为一种商业包装，其包含作为 活性成分的依照本发明的组合(两种或三种或更多种组分(i)至(xii)的独立单 位形式)，以及其在治疗或延緩本文所述疾病(a)至(k)的进展中用于同时、 分别或相继使用的说明书。
本文中所提及的所有优选均适用于本发明的组合、组合物、用途、治 疗方法、"组分药盒，，以及商业包装。
这些药物制剂经肠内如口服以及经直肠或胃肠外施用于恒温动物，该 制剂包含单独的药理学活性化合物或还包含常规药用辅助物质。例如，药 物制剂包括约0.1 %至卯％ 、优选约1 %至约80 %的活性化合物。用于肠 内或胃肠外以及用于眼睛施用的药物制剂为例如单位剂量形式，如包衣片 剂、片剂、胶嚢或栓剂以及安瓿剂。这些制剂以本身已知的方式制备，例 如使用常规的混和、制粒、包衣、溶解或冻干方法。由此，用于口服施用 的药物制剂可如下获得将活性化合物与固体赋形剂混和，如果需要将所 获得的混合物制粒，并且如果需要或必要，添加合适的辅助物质后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯。
活性化合物的剂量可取决于各种因素，如施用方式、恒温动物种类、 年龄和/或个体状况。
依照本发明的药物组合的活性成分的优选剂量为治疗有效剂量，特别 市售可得的那些。
通常，在口服施用时，例如对于重约75kg的患者而言，其近似的每 日剂量估算为约lmg至约360mg。
活性化合物的剂量可取决于各种因素，如施用方式、恒温动物种类、 年龄和/或个体状况。
药物制剂可以以合适的剂量单位形式提供，例如胶嚢或片剂，并含有 例如与其它一种或多种组分联合有效的量，例如施用于温血动物、例如约
70kg体重的人的式(I)的DPP-IV抑制剂的剂量，特别是抑制肾素酶例如降 低血压和/或改善青光眼症状有效剂量，为每人每天约3mg至约3g、优选 约10mg至约lg、例如约20mg至200mg，优选分为可例如相同大小的1 至4剂。通常，儿童接受约半数成人剂量。每一个体所需的剂量可例如通 过测定活性成分的血清浓度进行监测并调整至最佳水平。单次剂量包括例 如IO、 40或100mg/成年患者。
作为ATV受体拮抗剂类代表的缬沙坦，可以以合适的剂量单位形式提 供，例如胶囊或片剂，并含有可应用于患者的治疗有效量的、例如约20 至约320mg缬沙坦。活性成分每日最多可给药3次，从例如20mg或40mg 缬沙坦的每日剂量开始，经过80mg/日并进一步至160mg/日直至增加至 320mg/日。优选地，纈沙坦分别以每次80mg或160mg的剂量每日给药两 次。相应剂量可于例如早晨、中午或晚上服用。
ACE抑制剂的优选剂量单位形式为例如片剂或胶嚢，含有例如约5mg 至约40mg、优选5mg、 10mg、 20mg或40mg的贝那普利；约6.5mg至 100mg、优选6.25mg、 12,5mg、 25mg、 50mg、 75mg或100mg的卡托普 利；约2.5mg至约40mg、优选2.5mg、 5mg、 10mg、 20mg或40mg的依 那普利；约10mg至约40mg、优选10mg或200mg的福辛普利；约2mg 至约8mg、优选2mg或4mg的培咮普利；约5mg至约40mg、优选5mg、10mg或20mg的奮那普利；约1.25mg至约20mg、优选1.25mg、 2,5mg 或5mg的雷米普利。
肾素拮抗剂的优选剂量单位形式为例如片剂或胶嚢，含有例如约5mg 至约500mg的肾素抑制剂，如使用阿利吉仑则优选例如50至250mg(相当 于游离酸)的阿利吉仑，例如每天施用一次。
P-阻断剂的优选剂量单位形式为例如片剂或胶嚢，含有例如约25mg 至100mg、特另'J是25mg、 50mg或100mg的阿替洛尔；约2.5mg至10mg、 特别是2.5mg、 5mg或10mg的比索洛尔、特别是其富马酸盐；约50mg 至200mg、特别是50mg、 100mg或200mg的美托洛尔、特别是其半-(R，R)-富马酸盐或富马酸盐；约100mg至2.5g、特别是100mg或2.5g的艾司洛 尔、特别是其盐酸盐；200mg的塞利洛尔、特别是其盐酸盐；约50mg至 100mg、特别是50mg或100mg的他林洛尔；约200mg至800mg、特别是 200mg或400mg的醋丁洛尔、特别是其盐酸盐；约10mg至30mg、特别 是10mg或20mg的噻吗洛尔、特别是其马来酸盐；约5mg至20mg、特 别是5mg、 10mg或20mg的倍他洛尔、特别是其盐酸盐；约20mg至80mg、 特别是20mg、40mg或80mg的纳多洛尔；约40mg至160mg、特别是40mg、 80mg或160mg的氧烯洛尔、特别是其盐酸盐；约5mg至40mg、特别是 5mg、 10mg、 20mg或40mg的吲咮洛尔；约25mg至160mg、特别是25mg、 40mg、 80mg、 100mg或160mg的普萘洛尔、特别是其盐酸盐；约50mg 至100mg、特别是50mg或100mg的布拉洛尔、特别是其盐酸盐；约2.5mg 至40mg、特别是2.5mg、 5mg、 10mg、 20mg或40mg的喷布洛尔、特别 是其硫酸盐；约2.5mg至10mg、特别是2.5mg、 5mg或10mg的卡替洛尔， 特别是其盐酸盐；约3.125mg至25mg、特别是3.125mg、 6.25mg、 12.5mg 或25mg的卡维地洛；约100mg至800mg、特别是100mg、 200mg、 400mg 或800mg的拉贝洛尔，特别是其盐酸盐。
优选地，如果为自由组合，所优选的为经批准并上市的最初投入市场 产品的剂量。
特别优选的为低剂量组合。
权利要求
1. 一种组合，其包含DPP IV抑制剂或其药学可接受的盐和异于斯他汀的心血管化合物或其药学可接受的盐。
2. 根据权利要求l的组合，其包含DPPIV抑制剂或其药学可接受的 盐和至少 一种选自如下的治疗剂(i) AT,-受体拮抗剂或其药学可接受的盐，(ii) 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学可接受的盐，(iii) 肾素抑制剂或其药学可接受的盐，(iv) P-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，(v) oc-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐， 钩通道阻断剂或其药学可接受的盐，(vii) 醛固酮合酶抑制剂或其药学可接受的盐，(viii) 醛固酮受体拮抗剂或其药学可接受的盐，(ix) 中性肽链内切酶(NEP)抑制剂或其药学可接受的盐，(x) 双重的血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或 其药学可接受的盐，(xi) 内皮素受体拮抗剂或其药学可接受的盐，以及(xii) 利尿剂或其药学可接受的盐。
3. 根据权利要求l的组合，其中的DPPIV抑制剂为(S)-l-口-5-氰基 吡咬-2基氨基}乙基-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-l-(3-羟基-l-金刚烷 基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
4. 根据权利要求l的组合，其中 ATV受体拮抗剂为洛沙坦、奥美沙坦或缬沙坦；ACE抑制剂为贝那普利、依那普利、赖诺普利或雷米普利；肾素抑制剂为阿利吉仑；P阻断剂为美托洛尔；ot阻断剂为多沙哇唤；4丐通道阻断剂为氨氯地平；醛固酮合酶抑制剂为法曲唑或法曲唑的(+)对映体；醛固酮受体拮抗剂为依普利酮；中性肽链内切酶抑制剂为坎沙曲或sinorphan;双重的血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂为奥马曲拉；内皮素受体拮抗剂为波生坦； 利尿剂为氢氯蓉溱； 或者在每种情况下为其药学可接受的盐。
5. 根据权利要求l的组合，其包含(S)-l-口-[5-氰基吡咬-2基j氨基)乙 基-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基 -2-M-吡咯烷或其药学可接受的盐，以及缬沙坦或其药学可接受的盐，或 阿利吉仑或其药学可接受的盐。
6. 预防、延緩iiy艮、治疗选自如下的疾病或病症的方法(a) II型糖尿病及相关疾病、疾患或病症(包括但不仅限于糖尿病性 肾病、糖尿病性视网膜病以及糖尿病性神经病)，(b) 抗胰岛素性和X综合征、肥胖症，(c) 高血压，包括老年人中的高血压、家族性脂质异常性高血压以及 单纯收缩期高血压(ISH);高血压之后的胶原形成增加、纤维变性和重塑 (该组合的抗增殖效果)；勃起功能障碍、血管顺应性减低、中风；所有这 些与高血压相关或不相关的疾病或病症，(d) 充血性心衰、左室肥大、心肌梗死(MI)后存活、冠状动脉疾病、 动脉粥样石更化、心绞痛、血栓形成，(e) 肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、肾小珅^更化、肾病，(f) 曱状腺功能减退症，(g) 伴发或不伴发高血压的内皮功能障碍，(h) 高脂血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症以及高胆固醇血症；(i) 黄斑变性、白内障、青光眼， (j) 皮肤和结締组织疾患，以及(k)经皮腔内血管成形术后的再狭窄以及冠状动脉分流术后的再狭窄；外周血管病；该方法包括向有需要的温血动物、包括人施用联合有效量的DPP-IV抑制剂或其药学可接受的盐与至少 一种选自如下的治疗剂的组合(i) A1V受体拮抗剂或其药学可接受的盐，(ii) 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学可接受的盐，(iii) 肾素抑制剂或其药学可接受的盐，(iv) P-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，(v) oc-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，(vi) 钓通道阻断剂或其药学可接受的盐，(vii) 醛固酮合酶抑制剂或其药学可接受的盐，(viii) 醛固酮受体拮抗剂或其药学可接受的盐，(ix) 中性肽链内切酶(NEP)抑制剂或其药学可接受的盐，(x) 双重的血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或其药学可接受的盐，(xi) 内皮素受体拮抗剂或其药学可接受的盐，以及(xii) 利尿剂或其药学可接受的盐。
7.根据权利要求1至5中任一项的组合的用途，用于制备预防、延緩逸艮或治疗选自如下的疾病或病症的药物(a) II型糖尿病及相关疾病、疾患或病症(包括但不仅限于糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病以及糖尿病性神经病)，(b) 抗胰岛素性和X综合征、肥胖症，(c) 高血压，包括老年人中的高血压、家族性脂质异常性高血压以及单纯收缩期高血压(ISH);高血压之后的胶原形成增加、纤维变性和重塑(该组合的抗增殖效果)；勃起功能障碍、血管顺应性减低、中风；所有这些与高血压相关或不相关的疾病或病症，(d) 充血性心衰、左室肥大、心肌梗死(MI)后存活、冠状动l^疾病、动脉粥样石更4b、心绞痛、血栓形成，(e) 肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、肾小珎J更化、肾病，(f) 甲状腺功能减退症，(g) 伴发或不伴发高血压的内皮功能障碍，(h) 高脂血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症以及高胆固醇血症；(i) 黄斑变性、白内障、青光眼， (j)皮肤和结締组织疾患，以及(k) 经皮腔内血管成形术后的再狭窄以及冠状动脉分流术后的再狭 窄；外周血管病。
8. —种组分药盒，其包含(a) 第 一单位剂型的一定量的DPP IV抑制剂或其药学可接受的盐；(b) 两种或三种或更多种组分(i)至(xii)的独立单位形式的、 一定量的至少一 种选自如下的治疗剂(i) ATr受体拮抗剂或其药学可接受的盐，(ii) 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学可接受的盐，(iii) 肾素抑制剂或其药学可接受的盐，(iv) P-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，(v) cc-肾上腺素能受体阻断剂或其药学可接受的盐，(vi) 钩通道阻断剂或其药学可接受的盐，(vii) 酪固酮合酶抑制剂或其药学可接受的盐，(viii) 醛固酮受体拮抗剂或其药学可接受的盐，(ix) 中性肽链内切酶(NEP)抑制剂或其药学可接受的盐，(x) 双重的血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂或 其药学可接受的盐，(xi) 内皮素受体拮抗剂或其药学可接受的盐，以及(xii) 利尿剂或其药学可接受的盐， 或在每种适合的情况下其药学可接受的盐。
9. 根据权利要求2的组合、根据权利要求6的方法、根据权利要求7 的用途、根据权利要求8的组分药盒，其中DPP IV抑制剂为(S)-l-口-[5-氰基吡咬-2基氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷或(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷，且 其中A1V受体拮抗剂为洛沙坦、奥美沙坦或缬沙坦；ACE抑制剂为贝那普利、依那普利、赖诺普利或雷米普利；肾素抑制剂为阿利吉仑；P阻断剂为美托洛尔；oc阻断剂为多沙唑溱；钓通道阻断剂为氨氯地平；醛固酮合酶抑制剂为法曲唑或法曲唑的(+)对映体；醛固酮受体拮抗剂为依普利酮；中性肽内切酶抑制剂为坎沙曲或sinorphan;双重的血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂为奥马曲拉；内皮素受体拮抗剂为波生坦；利尿剂为氢氯瘗嗓或者在每种情况下为其药学可接受的盐。
10.根据权利要求2的组合、根据权利要求7的用途、根据权利要求8的组分药盒，其包括(S)-l-口-[5-^J^吡咬-2基I氨基)乙基-M乙酰基卜2-氰基-吡咯烷或(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其药学可接受的盐，以及缬沙坦或其药学可接受的盐，或阿利吉仑或其药学可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及DPP IV抑制剂和心血管化合物的组合，如组合制剂或药物组合物，其分别含有DPP IV抑制剂或其药学可接受的盐和心血管化合物(异于斯他汀)或其药学可接受的盐。本发明还涉及此种组合用于预防、延缓进展或治疗疾病和病症的用途。
文档编号A61P27/06GK101518650SQ20091000754
公开日2009年9月2日 申请日期2003年5月28日 优先权日2002年5月29日
发明者D·G·霍姆斯, S·S·舍蒂, T·E·休斯 申请人:诺瓦提斯公司