专利名称：紫杉醇缓释微球及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种及一种新型紫杉醇缓释微球药物制剂及其制 备方法
背景技术：
紫杉醇(paclitaxel)是从红豆杉的树干和树皮中提取的一种抗癌药物，可促进 微管双聚体装配成微管，从而阻碍细胞分裂抑制肿瘤生长，是继阿霉素和顺钼后的第3代 抗肿瘤药物，临床上常作为治疗乳乳腺癌、肺癌、卵槽癌的一线药物。紫杉醇具有良好的抗 癌活性和独特的作用机制。欧美发达国家已居常见肿瘤的首位，在我国沿海地区城市人群中，肺癌的发病率 有不断上涨的趋势。紫杉醇目前已被美国FDA批准成为治疗非小细胞肺癌的一线药物，但 临床注射使用时，有(中性)粒细胞减少等剂量依赖性毒性，骨髓抑制、室性心律不齐等不 良反应，并可引起严重的过敏反应。另外由于紫杉醇水溶性差，紫杉醇注射剂中含有的助溶 剂聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)也具有很强的不良反应，因此在临床使用时受到一定的 限制。满意的给药方式是应用现代制剂技术使药物直接作用于癌症靶组织并产生控制释放 的作用，，以提高药物在局部组织中的浓度，降低血液及其他组织中的药物浓度。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰基产物，具有良好的生物相容性和生物可降解性，是迄 今为止发现的唯一天然碱性多糖，无毒副作用，作为药物的载体有极大的优越性。
发明内容
本研究以壳聚糖为载体，研制一种紫杉醇药物缓释微球，利用壳聚糖在体内不断 降解的特性，延长药物作用的时间；通过控制其粒径大小，使药物缓释微球在病灶局部缓慢 释放药物。本发明所述的紫杉醇药物缓释微球，其主要组分为作为第一必要组分的是紫杉 醇；第二必要组分的是的壳聚糖；第三必要组分的是的硫酸钙。紫杉醇药物缓释微球，其特征在于，其主要组分重量百分比以紫杉醇药物缓释微 球冻干产品计为紫杉醇为5 30%，壳聚糖为50 40% ；硫酸钙45 30%。紫杉醇药物缓释微球，其特征在于，所述的紫杉醇是红豆杉树干或/和树皮的提 取物、合成或半合成的紫杉醇。包括以下基本结构<formula>formula see original document page 4</formula>紫杉醇缓释微球制备方法如下a.先取适量羧甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，制成重量百分浓度为0. 5 2. 0%的羧 甲基壳聚糖水溶液；b.另将处方量的紫杉醇溶于适量30 % 50 %中，缓慢加入上述羧甲基壳聚糖水 溶液中，使溶解均勻。c.将处方量的硫酸钙溶于蒸馏水中，制成重量百分浓度为10% 15%的水溶液， 于室温、搅拌条件下按照处方比例缓慢加入b项药物溶液中，搅拌60分钟 120分钟(500 转/分钟 2000转/分钟)，制成平均粒径300 500nm紫杉醇药物缓释微球。d.将上述产物离心，冷冻干燥即得紫杉醇药物缓释微球。e.将紫杉醇药物缓释微球冻干品溶于适量pH7. 4的灭菌磷酸缓冲中，分装，制成 紫杉醇药物缓释微球注射剂。本发明的优势根据不同临床用途，本发明制备的紫杉醇药物缓释微球用于癌症或易转移部位的 局部注射或植入。因此其优势是在癌症或癌症易转移、复发的局部持续、缓慢释放药物，可 使病灶局部药物聚集，更适合癌症治疗需要局部药物浓度高，持续时间长，减小和避免抗癌 药物的全身性副作用的需要。所用的药物载体壳聚糖无毒、无副作用，具有良好的生物相溶 性和生物可降解性能。避免了普通制剂容易引起全身副作用的弊端，更优越于一般高分子 材料做缓释药物载体代谢难，容易引起血栓等缺点。以下实施例用于进一步说明本发明，其组成为优选处方，但绝不是对其范围的限 制。
具体实施例方式实施例1 紫杉醇药物缓释微球的制备。a.称取0. 5克羧甲基壳聚糖溶于50ml蒸馏水中，制成重量百分浓度为1. 0%的羧 甲基壳聚糖水溶液；b.另将0. 05克紫杉醇溶于10. 0ml50%乙醇中，缓慢滴加入上述羧甲基壳聚糖水 溶液中，使溶解均勻。c.称取0. 45g硫酸钙溶于45ml蒸馏水中溶解，于室温、搅拌条件下按照处方比例缓慢加入b项药物溶液中，500转/分钟搅拌120分钟，制成平均粒径500nm紫杉醇药物缓
释微球。d.将上述产物离心，冷冻干燥即得紫杉醇药物缓释微球。e.将紫杉醇药物缓释微球冻干品1克，溶于100毫升pH 7的灭菌磷酸缓冲溶液 中，分装，制成紫杉醇药物缓释微球注射剂。实施例2 紫杉醇药物缓释微球的制备。a.称取0. 45克羧甲基壳聚糖溶于45ml蒸馏水中，制成重量百分浓度为1. 0%的 羧甲基壳聚糖水溶液；b.另将0. 15克紫杉醇溶于15. 0ml50%乙醇中，缓慢滴加入上述羧甲基壳聚糖水 溶液中，使溶解均勻。c.称取0. 40g硫酸钙溶于40ml蒸馏水中溶解，于室温、搅拌条件下按照处方比例 缓慢加入b项药物溶液中，1000转/分钟搅拌90分钟，制成平均粒径450nm紫杉醇药物缓 释微球。d.将上述产物离心，冷冻干燥，无菌分装，即得植入用紫杉醇药物缓释微球。实施例3 紫杉醇药物缓释微球的制备。a.称取0. 4克羧甲基壳聚糖溶于40ml蒸馏水中，制成重量百分浓度为1. 0 %的羧 甲基壳聚糖水溶液；b.另将0.3克紫杉醇溶于20. 0ml50%乙醇中，缓慢滴加入上述羧甲基壳聚糖水溶 液中，使溶解均勻。c.称取0. 3g硫酸钙溶于30ml蒸馏水中溶解，于室温、搅拌条件下按照处方比例缓 慢加入b项药物溶液中，2000转/分钟搅拌60分钟，制成平均粒径300nm紫杉醇药物缓释 微球。d.将上述产物离心，冷冻干燥，无菌分装，即得植入用紫杉醇药物缓释微球。实施例4 体外释药试验试验药品实施例1、2、3制备的紫杉醇药物缓释微球。称取冻干的实施例1、2、3制备的紫杉醇药物缓释微球5mg，分别溶于1ml pH 7. 4 的磷酸盐缓冲液，置于透析袋中密封，悬浮于25ml具塞试管内，管中加入pH 7. 4的磷酸盐 缓冲液20ml，将其置于37°C水浴中，于每天取透析管外PBS液2ml在227nm处测定其A值， 同时补充同温度的新鲜介质2ml。计算其累积释放量。结果实施例1、2、3制备的紫杉醇药物缓释微球样品累计释药量达80%以上的释 放时间分别为7天、5天、4天。说明本品达到了理想的缓释效果。实施例5 初步动物药效学试验随机取4 5周龄，体重15 20g)大鼠30只，(由中国科学院上海药物研究所药 理学第一研究室提供)。每只鼠背部皮下接种S-180细胞悬液，动物随机分组，每组10只， 待肿瘤体积达100mm3时，开始治疗。分别阳性对照组腹腔注射生理盐水，治疗组分别于肿 瘤局部注射(20mg kg-1)紫杉醇注射液和实施例1制备的紫杉醇药物缓释微球注射剂。接种后，治疗第10天处死动物，完整剥离皮下肿瘤移植物，称重，根据公式计算抑瘤率抑瘤率=(1-治疗组瘤重/对照组瘤重)X 100%，并进行统计学处理。 结果紫杉醇药物缓释微球注射剂与普通紫杉醇注射液相比，抑瘤作用有显著提
高(P < 0. 01)。
权利要求
本发明所述的紫杉醇药物缓释微球，其主要组分为作为第一必要组分的是紫杉醇；第二必要组分的是的壳聚糖；第三必要组分的是的硫酸钙。
2.据权利要求1所述的紫杉醇药物缓释微球，其特征在于，其主要组分重量百分比以 紫杉醇药物缓释微球冻干产品计为紫杉醇为5 30%，壳聚糖为50 40%;硫酸钙45 30%。
3.据权利要求1 2所述的紫杉醇药物缓释微球，其特征在于，所述的紫杉醇是红豆杉 树干或/和树皮的提取物、合成或半合成的紫杉醇。包括以下基本结构<formula>formula see original document page 2</formula>
4.权利要求1 3所述的紫杉醇药物缓释微球的制备方法，其特征在于采用如下步骤a.先取适量羧甲基壳聚糖溶于蒸馏水中，制成重量百分浓度为0.5 2. 0%的羧甲基 壳聚糖水溶液；b.另将处方量的紫杉醇溶于适量的30% 50%乙醇溶液中，缓慢加入上述羧甲基壳 聚糖水溶液中，使溶解均勻。c.硫酸钙溶于蒸馏水中，制成重量百分浓度为10% 15%的水溶液，于室温、搅拌条 件下，按照处方比例缓慢加入b项药物溶液中，搅拌60分钟 120分钟(500转/分钟 2000转/分钟)，制成平均粒径300 500nm的紫杉醇药物缓释微球。d.将上述产物离心，冷冻干燥即得紫杉醇药物缓释微球。
全文摘要
本发明以壳聚糖为载体，研制一种紫杉醇药物缓释微球，利用壳聚糖在体内不断降解的特性，延长药物作用的时间；通过控制其粒径大小，使药物缓释微球在病灶局部缓慢释放药物。本发明同时公开了一种紫杉醇缓释微球的必要组分及其制备方法。其作为第一必要组分的是紫杉醇；第二必要组分的是的壳聚糖；第三必要组分的是的硫酸钙。其重量百分比以冻干产品计为紫杉醇为5～30％，壳聚糖为50～40％；硫酸钙45～30％。通过适宜方法制成平均粒径为300～500nm的紫杉醇缓释微球。
文档编号A61K31/337GK101829062SQ20091004738
公开日2010年9月15日 申请日期2009年3月11日 优先权日2009年3月11日
发明者候永泰, 陈亚玲 申请人:上海其胜生物制剂有限公司