专利名称：表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物相容性高分子微球材料领域，特别是一种表面改性的乳酸-乙醇
酸共聚物微球及其制法。
背景技术：
药物的定点释放是生物治疗领域近年来最具挑战的研究课题。将药物定点释放到 目标区域能够有效的提高药物浓度并减少对健康组织的副作用，这一课题对于体内不溶的 疏水性物质、治疗癌症的高活性药物及生物来源的蛋白质、氨基酸、核苷等更为重要。利用 微球或亚微粒子由于尺寸及结构的特殊性能够作为药物载体，此外，若在微球表面连接生 物识别配体就能够实现药物的定点释放。尽管已经有大量研究证实这一课题的可行性，但 距离实际临床应用仍有很大障碍，例如，载药系统的选择是否安全有效，接枝的活性靶向识 别是否可再生。重要的靶向物包括一些大分子，如抗体和血凝素，及一些小分子，如叶酸。用 于靶向释放的药物载体主要是具有生物相容性的一些聚合物微球，如聚乳酸、聚乙二醇、乳 酸-乙醇酸共聚物。 制备PLGA微球的方法有很多种，但大多数都需要稳定剂，例如，常用的乳液/溶剂 蒸发法就需要用到表面活性剂防止制备过程中乳液滴的合并及存储过程中微球的聚集。最 突出的稳定剂是聚乙烯醇(PVA)和聚醚，聚醚是指聚丙二醇与聚环氧乙烷的三嵌段共聚物 PE0-PP0-PE0，其中较疏水的PP0链段亲PLGA微球表面，而亲水的PE0链段则向水溶液中伸 展。在微球表面吸附的聚醚层的厚度由微球表面的疏水性及不同聚醚的水-油平衡所决 定。此外，靠微球表面电荷的静电排斥作用也可以稳定微球，PLGA分子链段存在羧基就会 使微球表面呈负电性，而这些羧基就可以用以接枝靶向配合物。然而，聚醚层的存在会降低 表面羧基的含量，由此我们就可以假定调节聚醚层的吸附量就能够控制微球表面的接枝反 应。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，针对上述现有技术现状，而提供一种具有良好的 生物相容性、生物降解性及生物吸收性，可作为靶向药物载体使用的表面改性的乳酸_乙 醇酸共聚物微球及其制法。 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为一种表面改性的乳酸_乙醇酸共 聚物微球，其特征在于，其配方的基本组成如下(以下按质量百分含量计算)乳酸_乙醇 酸共聚物(PLGA) :90% 97% ;稳定剂(聚醚)3% 10% ;靶向物0.01% 0. 1% ; 所述的乳酸-乙醇酸共聚物中，乳酸与乙醇酸的质量百分比为85 : 15 40 : 60， 重均分子量为3万 30万；所述的稳定剂为聚丙二醇与聚环氧乙烷的三嵌段共聚物，形式 为PEO-PPO-PEO，其中聚丙二醇与聚环氧乙烷的质量百分比为90 : 10 50 : 50，重均分 子量为1万 5万；所述的靶向物为具有生物靶向定位作用的生物制剂，包括免疫血球素， 或尸胺，或小麦菌凝集素，或抗肿瘤抗体，或叶酸；所述的靶向物接枝在微球表面；所述的PLGA微球的直径为0. 5 10 ii m。 —种表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，包括如下步 骤取一定量的采用常规乳液/溶剂蒸发法制备的PLGA微球，干燥后浸入含所述稳定剂的 水溶液中，并在其中加入一定量的连接剂及所述靶向物，4t:反应12h，室温悬蒸除去水分， 乙醇冲洗3遍后干燥即得到表面改性的乳酸_乙醇酸共聚物的微球材料；
所述的常规乳液/溶剂蒸发法包括冷冻干燥及喷射干燥法，乳液可选择一氯甲烷 /水体系；所述的水溶液中的PLGA微球的含量为每毫升水溶液中加入10mgPLGA微球；所 述的稳定剂水溶液的质量百分浓度为0. 01% 10% ;所述的靶向物投料量为加入PLGA微 球质量的0.01% 0. 1% ;所述的连接剂为双官能团连接剂，是碳二亚胺(EDC)和N-羟基 琥珀酰亚胺(NHS)的组合物；所述的连接剂的总浓度为lOOmM，其中EDC和NHS的摩尔比为 1 : L 与现有技术相比，本发明的优点在于，它制备的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物
微球，具有良好的生物相容性、生物降解性及生物吸收性，可作为靶向药物载体使用；制备 方法简单有效，制备的聚酯微球大小均一，尺寸单分散性好。
具体实施例方式
下面根据实施例对本发明作进一步详细说明。 —种表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，其配方的基本组成如下(以下按质量 百分含量计算)乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA) :90% 97% ;稳定剂(聚醚)3% 10% ; 耙向物0. 01% 0. 1%。 所述的乳酸-乙醇酸共聚物中，乳酸与乙醇酸的质量百分比为85 : 15 40 : 60， 重均分子量为3万 30万；所述的稳定剂为聚丙二醇与聚环氧乙烷的三嵌段共聚物，形式 为PEO-PPO-PEO，其中聚丙二醇与聚环氧乙烷的质量百分比为90 : 10 50 : 50，重均分 子量为1万 5万；所述的靶向物为具有生物靶向定位作用的生物制剂，可以为免疫血球 素、或尸胺、或小麦菌凝集素、或抗肿瘤抗体、或叶酸；所述的靶向物接枝在微球表面；所述 的PLGA微球的直径为0. 5 10 ii m。 —种表面改性的乳酸_乙醇酸共聚物微球的制备方法，包括如下步骤将重均分 子量(Mw)为10万的、其中的乳酸乙醇酸=50 : 50的乳酸-乙醇酸共聚物溶于一氯甲 烷/水体系，配制成质量百分浓度为10X的乳液，采用喷射干燥法制备PLGA微球；然后配
制重均分子量为2万、其中的丙二醇环氧乙烷=80 : 20的聚丙二醇与聚环氧乙烷的三
嵌段共聚物的质量浓度为2%的水溶液5mL，之后加入50mg制备好的PLGA微球，同时加入 总浓度为100mM的碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)连接剂0. 2mL，加入2. 5mg的靶 向物叶酸，4t:反应12h，室温悬蒸除去水分，乙醇冲洗3遍后干燥，即得到表面改性接枝叶 酸的乳酸-乙醇酸共聚物的微球材料。
权利要求
一种表面改性的乳酸一乙醇酸共聚物微球，其特征在于，其配方的基本组成如下(以下按质量百分含量计算)乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)90％～97％；稳定剂(聚醚)3％～10％；靶向物0.01％～0.1％。
2. 如权利要求1所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，其特征在于，所述的乳酸-乙醇酸共聚物中，乳酸与乙醇酸的质量百分比为85 : 15 40 : 60，重均分子量为3万 30万。
3. 如权利要求l所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，其特征在于，所述的稳定剂为聚丙二醇与聚环氧乙烷的三嵌段共聚物，形式为PEO-PPO-PEO，其中聚丙二醇与聚环氧乙烷的质量百分比为90 : 10 50 : 50，重均分子量为l万 5万。
4. 如权利要求l所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，其特征在于，所述的靶向物为具有生物靶向定位作用的生物制剂，包括免疫血球素，或尸胺，或小麦菌凝集素，或抗肿瘤抗体，或叶酸；所述的靶向物接枝在微球表面。
5. 如权利要求1至4任一权利要求所述的表面改性的乳酸_乙醇酸共聚物微球，其特征在于，所述的PLGA微球的直径为0. 5 10 ii m。
6. —种如权利要求1所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤取一定量的采用常规乳液/溶剂蒸发法制备的PLGA微球，干燥后浸入含所述稳定剂的水溶液中，并在其中加入一定量的连接剂及所述靶向物，4t:反应12h，室温悬蒸除去水分，乙醇冲洗3遍后干燥即得到表面改性的乳酸_乙醇酸共聚物的微球材料。
7. 如权利要求6所述的表面改性的乳酸一乙醇酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，所述的常规乳液/溶剂蒸发法包括冷冻干燥及喷射干燥法，乳液可选择一氯甲烷/水体系。
8. 如权利要求6所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，所述的水溶液中的PLGA微球的含量为每毫升水溶液中加入10mgPLGA微球。
9. 如权利要求6所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，所述的稳定剂水溶液的质量百分浓度为0. 01% 10% ;所述的靶向物投料量为加入PLGA微球质量的0. 01% 0. 1%。
10. 如权利要求e所述的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，所述的连接剂为双官能团连接剂，是碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的组合物；所述的连接剂的总浓度为100mM，其中EDC和NHS的摩尔比为1:1。
全文摘要
一种表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，其配方(质量百分含量)乳酸-乙醇酸共聚物90％～97％；稳定剂3％～10％；靶向物0.01％～0.1％。一种表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球的制备方法，包括如下步骤取一定量常规制备的PLGA微球，干燥后浸入含所述稳定剂的水溶液中，并在其中加入一定量的连接剂及所述靶向物，4℃反应12h，室温悬蒸除去水分，乙醇冲洗3遍后干燥即得到表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物的微球材料。其优点在于，它制备的表面改性的乳酸-乙醇酸共聚物微球，具有良好的生物相容性、生物降解性及生物吸收性，可作为靶向药物载体使用；制备方法简单有效，制备的聚酯微球大小均一，尺寸单分散性好。
文档编号A61K47/42GK101703780SQ200910209510
公开日2010年5月12日 申请日期2009年10月29日 优先权日2009年10月29日
发明者李立藏, 申孟芝, 许杉杉, 韩志超 申请人:无锡中科光远生物材料有限公司