专利名称：一种治疗急慢性咽炎的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗急慢性咽炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
咽喉炎是咽部粘膜，粘膜下组织的炎症，作为临床多发病，已严重威胁和影响到人们的身体健康。急性咽炎症状特点是咽部红肿，灼热疼痛，喉中有堵塞感，吞咽疼痛不利，声音嘶哑，常有发热，恶寒，舌质红，脉多浮数，这些多是由于患者内有郁热，复感外邪，内外夹攻于咽喉造成的。重者还可能出现全身症状，比如畏寒、高热、头痛、食欲不振、口干等。慢性咽炎多是由急性咽炎治疗不彻底转化而来，也有因反复感冒，虚火上炎，灼伤肺阴，薰蒸咽喉所造成的。慢性咽炎主要分以下几类一个是慢性单纯性咽炎以及慢性肥厚性咽炎，还有萎缩性或干燥性咽炎。症状包括咽部绘有各种不适感，发痒，灼热感，微痛等，由于分泌物刺激引发刺激性咳嗽，而且还会引起中耳炎，鼻窦炎、喉炎、气管、支气管炎及肺炎，急性化脓性咽炎，严重时甚至会并发急性肾炎，风湿热及败血症等。主要症状特点是咽部异物感，痒而作咳，无痰，声音或嘶哑或变调。导致咽喉炎的因素有多种，病原微生物是急性咽炎的主要致病因素，物理或化学性刺激，如讲话过多，喜食辛辣、烫热饮食，烟酒过度，化学性气体、粉尘等空气污染，均可损伤咽部粘膜上皮和腺体，破坏局部防御体系。气候、季节咽素如寒冷可造成咽部粘膜血管收缩，吞噬细胞数目减少，局部抵抗力下降；干燥可影响咽部粘液分泌和纤毛蠕动，降低对空气的清洁、加湿作用，直接对咽部粘膜造成刺激和损害；冬春季节气候变化大，室内空气流通差，也容易引起抵抗力下降和致病微生物入侵。邻近器官的急、慢性炎症，也会沿着粘膜、粘膜下组织、局部淋巴和血液循环侵犯到咽部，或炎性分泌物反复刺激咽部，或鼻病呼吸受阻而被迫张口呼吸等，均可导致咽炎。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗急慢性咽炎的药物组合物，所述药物组合物包括以下重量组分的有效成分糖皮质激素类药物0.01-1.00％、消炎防腐剂0.01-0.50％、甘草酸类药物0.02-1.00％。
所述药物组合物中糖皮质激素类药物为地塞米松及其衍生物、曲安奈德及其衍生物、布地奈德及其衍生物、氢化可的松及其盐；消炎防腐剂为氯己定或其衍生物；甘草酸炎药物为甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵。
优选地，所述药物组合物包括以下重量组分的有效成分糖皮质激素类药物0.05-0.15％、消炎防腐剂0.05-0.10％、甘草酸类药物0.1-0.3％。
所述药物组合物是片剂、颗粒剂、口服溶液、喷雾剂、滴鼻剂。
优选地，所述药物组合物是喷雾剂、口含片及滴鼻剂。
所述喷雾剂或滴鼻剂的制备方法如下将醋酸氯己定0.5～1g用300ml蒸馏水溶解，加入5～50g用300ml蒸馏水溶解的吐温80，搅拌溶解混匀后，再分别加入溶解0.5～1.5g糖皮质激素类药物的水溶液100ml、溶解1～3g甘草酸二铵的水溶液100ml及溶于200ml热水的5g薄荷脑，超声混合均匀即可。
所述口含片的制备方法如下糖皮质激素类药物0.4-1.5g，醋酸氯己定0.4-1.5g，甘草酸二铵0.8-2.5g，分别与100g麦芽糖精混匀，过筛，再加入450g糖粉、过筛，得到混合粉末；将适量(含片重量的0.5％)薄荷脑溶于150ml无水乙醇，加入混合粉中混合均匀，烘干，以100ml 60％糖浆或1％HPMC溶液120ml为粘合剂，制软材并过筛制粒，整粒压片，得片重约0.4-1.5g/片的复方口含片。
地塞米松磷酸钠(曲安奈德、可的松)是一种糖皮质激素类药物，其作用机理为(1)抗炎作用糖皮质激素减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。(2)抗过敏、免疫抑制作用防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应，并减轻原发免疫反应地扩展。氯己定为消毒防腐药，具有相当强的广谱抑菌、杀菌作用，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有效。对某些葡萄球菌、变异链球菌、唾液链球菌、白色念珠菌、大肠杆菌、厌氧丙酸菌呈高度敏感；对嗜血链球菌中等度敏感，对变形杆菌属、假单胞菌属、克雷白杆菌属和革兰阴性球菌(如韦永球菌属)低度敏感。本品吸附在细菌胞浆膜的渗透屏障，使细胞内容物漏出，低浓度抑制细菌，高浓度杀灭细菌。地塞米松磷酸钠与醋酸氯己定合用能增强抗炎杀菌作用，较快的缓解急慢性咽炎的症状。甘草酸二铵具有较强的抗炎以及镇咳作用，可保护咽部及支气管粘膜免受刺激，作用于喉部末梢神经以减弱咳嗽，从而达到止咳效果。而且其中含甘草甜素可以达到矫味的目的。
本发明所述治疗急慢性咽炎喷雾剂的局部刺激试验选2.5kg健康家兔6只，咽喉部位应用该三种喷雾剂。各选取3只一次性大剂量喷于口腔及咽喉部，观察并记录24h，72h后局部的反应现象。结果表明用药24h，72h后均未见发红、发疹、水疱等局部刺激现象，说明本制剂没有急性刺激性；另外各取3只家兔每日口腔及咽喉部位喷3次，连续喷14d后观察，依然均未发见发红、发疹、水疱等局部刺激现象。说明该制剂无慢性累积性刺激反应。
具体实施例方式 以下实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。
实验例1制备喷雾剂 将醋酸氯己定0.5-1g用300ml蒸馏水溶解，加入5-50g用300ml溶解的吐温80，搅拌溶解混匀后，再分别加入溶解0.5-1.5g地塞米松磷酸钠水溶液100ml、溶解1-3g甘草酸二铵的水溶液100ml及溶于200ml热水的5g薄荷脑，超声混合均匀即可无色透明溶液。
实验例2制备喷雾剂 将醋酸氯己定0.5-1g用300ml蒸馏水溶解，加入5-50g用300ml蒸馏水溶解的吐温80，搅拌溶解混匀后，再分别加入溶解0.5-1.5g醋酸曲安奈德的水溶液100ml、溶解1-3g甘草酸二铵水溶液100ml及溶于200ml热水的5g薄荷脑，超声混合均匀即可得乳白色混悬液。
实验例3制备喷雾剂 将葡萄糖酸氯己定0.5-1g用300ml蒸馏水溶解，加入5-50g 用300ml溶解的吐温80，搅拌溶解混匀后，再分别加入溶解0.5-1.5g氢化可的松的水溶液100ml、溶解1-3g甘草酸水溶液100ml及溶于200ml热水的5g薄荷脑，超声混合均匀即可得乳白色混悬液。
实验例4制备口含片 将地塞米松磷酸钠4-12g，加入100g麦芽糖精混匀，过筛(1)；醋酸氯己定4-12g，加入甘露醇100g混匀，过筛(2)；甘草酸二铵8-24g，加入100g麦芽糖精混匀、过筛(3)；将(1)(2)(3)混合均匀，加入450g糖粉、过筛，得到混合粉末；将适量(含片重量的0.5％)薄荷脑溶于150ml无水乙醇，加入混合粉中混合均匀，60℃烘箱干燥1h，以100ml60％糖浆或1％HPMC溶液120ml为粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃干燥2h，16目尼龙筛整粒，加入含片重量0.5％的硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，得1000片，片重约0.8g/片。
实验例5制备口含片 将醋酸曲安奈德4-12g，加入150g麦芽糖精混匀，过筛(1)；醋酸氯己定4-12g，加入甘露醇150g混匀，过筛(2)；甘草酸二铵8-24g，加入150g麦芽糖精混匀、过筛(3)；将(1)(2)(3)混合均匀，加入350g糖粉、过筛，得到混合粉末。片重0.5％的薄荷脑溶于150ml无水乙醇，加入混合粉末中，混合均匀，60℃烘箱干燥1h，以100ml60％糖浆或5％HPMC溶液120ml为粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃干燥2h，16目尼龙筛整粒，加入含片重量0.5％的硬脂酸镁，混匀，椭圆形异型冲压片，得1000片，片重约0.8g/片。
动物药效学研究 实验一本发明所述喷雾剂的抗炎及免疫调节作用 本发明所述三种喷雾剂主要用于治疗各种急慢性咽炎。药理研究表明，本发明所述的三种喷雾剂具有非常好的抗炎作用，镇咳作用和抗菌作用。
1材料 昆明种小鼠，体重20-24g；SD大鼠和Wistar大鼠，体重(200±20)g，雌雄兼用，均由军事医学科学院实验动物中心提供。
2方法与结果 2.1本发明所述三种喷雾剂的抗炎作用 2.1.1大鼠急性炎症模型的建立及指标的检测 将40只Wistar大鼠随机分为造模组、自然恢复组、反证组、空白对照组4组，每组10只。造模组第1-3d上、下午各用15％氨水喷其咽部1次，每次用喷雾器喷3揿。第4d断尾取血涂片。复方喷雾剂治疗组咽部喷氨水同造模组。第4-7d用喉头喷雾器给大鼠喷自制中西药复方喷雾剂(根据大与大鼠体表系数折算)，每日2次，每次2揿。第8d断尾取血涂片。空白对照组喷等量蒸馏水。阳性对照组喷等剂量单方的地塞米松磷酸钠。第4d断尾取血涂片，各组动物取血涂片后，股动脉放血处死动物后立即取下咽部粘膜及其下组织作切片观察。各组动物处死前断尾取血涂片测定血常规。
实验结果表明通过咽部组织病理学检查，模型组和空白对照组大鼠咽组织的粘膜上皮外层角质化，部分脱落，粘膜上皮层明显增生，粘膜下层薄，部分粘液腺上皮层明显增生，与固有膜无明显分界线，固有膜内的小血管扩张、充血、水肿，固有膜区域与粘液腺间有大量的炎性细胞浸润。与临床急性咽炎的病理表现基本一致，模型比较成功。
复方喷雾剂治疗组动物咽部组织基本接近正常，咽部组织上皮增生不明显，基本未见充血现象，血管数量较少炎细胞浸润以轻度为主；阳性对照组仍有部分动物肉眼可见轻度慢性充血、粘膜光泽度欠佳，分泌物较多。咽部组织上皮增生较轻，固有层内充血轻，而管内有少部分炎细胞浸润，极少数动物固有层内有纤维增生现象，其余未见明显病变。可见复方喷雾剂组相比单方组具有更好的抗炎协同作用。2.2对棉球诱发大鼠肉芽组织增生的影响 取雄性SD大鼠50只，随机分为5组，每组10只。即生理盐水对照组、本发明所述的三种喷雾剂所形成的3个治疗组、地塞米松磷酸钠对照组。在无菌条件下，于大鼠背部切口，皮下植入一重约20mg的消毒棉球，缝合切口，局部涂12.5×105U/L的卡那霉素。从埋藏棉球的当天起，每日于棉球外部皮肤处各组喷等量(0.5ml)的生理盐水、本发明所述三种喷雾剂、阳性对照液，每日3次，连用10d。第10后脱颈椎处死，取出棉球在60℃烘干，称重，减去棉球的重量即为肉芽的增重(结果见表1)。
表1的实验结果表明本发明所述的三种喷雾剂能显著抑制埋藏棉球诱发的大鼠肉芽肿。阳性对照地塞米松磷酸钠对埋藏棉球诱发的大鼠肉芽肿也有抑制作用，但抑制率明显低于本发明所述的三种喷雾剂。说明本发明所述三种复方喷雾剂对埋藏棉球诱发的大鼠肉芽肿有独特的治疗效果，疗效显著优于单用地塞米松磷酸钠组。
表l本发明所述三种喷雾剂对埋藏棉球诱发大鼠肉芽肿的影响(X±s，n＝10)
2.3抗菌性能测试 2.3.1抑菌率的测定 称取6份经灭菌处理后的含氯己定成分的复方喷雾剂配制成分别为200、400、800、1000、1200μg/ml悬浮液，加入到含有一定菌量的培养液中，然后在37℃时振荡培养24h，各试管摇匀后，分别取出培养后的混合液100μL加到酶标反应板上，于酶标测定仪570nm波长处测定OD值，计算细菌的抑菌率，结果见表2。
存活率％＝OD570(加药液后)/OD570(不加药液) 抑菌率％＝1-存活率％ 表2不同浓度氯己定抑菌率
结果表明随着氯己定浓度的增加，抗菌能力增强。
2.3.2抑菌环试验 将E.coli(ATCC25922)、S.aureus(ATCC25923)用肉汤培养基在37℃培养24h，制成菌悬液待用，营养琼脂培养基倾注平板，凝固，用无菌吸管各取0.5mL菌悬液注入冷至45℃左右的琼脂培养基150mL中，使菌悬液在融化的琼脂培养基中充分均匀分散。接着注入到已经凝固、均匀的低层琼脂培养基上，立即旋转摇匀，待其自然冷凝后备用。将取出已经灭菌的喷雾剂100μL轻轻滴在培养基上，37℃培养24h，观测其抑菌环并拍照。
结果表明复方喷雾剂(含氯己定浓度1000μg/ml)液滴周围有明显的抑菌环。
2.3镇咳作用研究 2.3.1咳嗽动物模型的建立与筛选 以氨水引咳建立动物咳嗽模型筛选合格小鼠，用超声雾化器气雾氨水引起小鼠咳嗽。用多道生理信号采集系统Rm6240记录咳嗽次数。具体操作为将昆明种小鼠放入横放的广口瓶内，瓶口用打两孔的橡胶塞塞紧，其中一个孔中的软管连接超声雾化器，另一孔中软管连接生理记录仪。加紧连接雾化器的夹子，记录正常的呼吸波10s，而后打开夹子，同时打开雾化器，喷雾4mol/L氨水30s，然后迅速夹紧两个夹子，关闭雾化器，记录3min的呼吸波，记录3min内小鼠咳嗽次数。3min内咳嗽次数为15-30次为成功建模的小鼠。
2.3.2动物分组与给药 取20g-24g成功建模小鼠40只，雄雌兼用。按咳嗽次数和性别分层随机分成4组，分别腹腔注射生理盐水以及含甘草酸二铵浓度分别为0.0625％、0.125％、0.25％的复方喷雾剂，20min后，氨水引咳，记录3min内咳嗽次数。
2.3.3统计学处理 实验数据用X±s表示，组间差异用t检验，结果见表3。
表3不同甘草酸二铵浓度的喷雾剂镇咳效果
结果甘草酸二铵各组小鼠咳嗽次数较生理盐水组明显减少(p≤≤0.01)，甘草酸二铵各组组间比较均具有明显差异(P≤0.01)。结论含一定浓度的甘草酸二铵复方喷雾剂具有明显的镇咳作用。当甘草酸二铵浓度达到0.25％时，镇咳效果较好。
3讨论 实验表明本发明所述三种复方喷雾剂具有显著的抗炎作用，能对抗模型动物的咽炎症状，且与阳性对照组相比具有显著性差异(p＜0.05)。抑菌试验表明，不同浓度复方喷雾剂对E.coli及S.aureus的抑制效果均较好，在氯己定浓度为1000μg/ml时达到基本达到最大抑菌浓度，与1200μg/ml时的抑菌效果相当(p＞0.05)。镇咳作用研究表明，当甘草酸二铵浓度达到0.25％时，镇咳效果较好。
权利要求
1.一种治疗急慢性咽炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下重量组分的有效成分糖皮质激素类药物0.01-1.00％、消炎防腐剂0.01-0.50％、甘草酸类药物0.02-1.00％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中糖皮质激素类药物为地塞米松或其衍生物、曲安奈德或其衍生物、布地奈德或其衍生物、氢化可的松或其衍生物；消炎防腐剂为氯己定或其衍生物；甘草酸类药物为甘草酸、甘草酸铵、甘草酸二铵。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下重量组分的有效成分糖皮质激素类药物0.05-0.15％、消炎防腐剂0.05-0.10％、甘草酸类药物0.1-0.3％。
4.根据权利要求1-3中任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是片剂、颗粒剂、口服溶液、喷雾剂、滴鼻剂。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是喷雾剂、口含片及滴鼻剂。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述喷雾剂或滴鼻剂的制备方法如下将醋酸氯己定0.5～1g用300ml蒸馏水溶解，加入5～50g用300ml蒸馏水溶解的吐温80，搅拌溶解混匀后，再分别加入溶解0.5～1.5g糖皮质激素类药物的水溶液100ml、溶解1～3g甘草酸二铵的水溶液100ml及溶于200ml热水的5g薄荷脑，超声混合均匀即可。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述口含片的制备方法如下糖皮质激素类药物0.4-1.5g，醋酸氯己定0.4-1.5g，甘草酸二铵0.8-2.5g，分别与100g麦芽糖精混匀，过筛，再加入450g糖粉、过筛，得到混合粉末；将适量(含片重量的0.5％)薄荷脑溶于150ml无水乙醇，加入混合粉中混合均匀，烘干，以100ml 60％糖浆或1％HPMC溶液120ml为粘合剂，制软材并过筛制粒，整粒压片，得片重约0.4-1.5g/片的复方口含片。
全文摘要
本发明涉及一种治疗急慢性咽炎的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物，由糖皮质激素类药、消炎杀菌作用的消炎防腐剂、具有抗炎抗过敏及止咳作用的甘草酸类中药及薄荷脑等组成。其特征在于糖皮质激素类药0.05-0.5％、消炎防腐剂0.015-0.15％、甘草酸类中药0.05-0.5％。涉及的剂型是喷雾剂、滴鼻剂、口服溶液剂、口含片以及颗粒剂等，优选喷雾剂或滴鼻剂或口含片。其中喷雾剂的制备方法是将表面活性剂用蒸馏水溶解、滴加适量吐温80，搅拌溶解后，再分别加入糖皮质激素类药物水溶液、甘草酸类水溶液及适量薄荷脑的水溶液，超声混合均匀即可。这种治疗急慢性咽炎的中西药复方喷雾剂或滴鼻剂，组方科学、使用方便、局部药物浓度高、临床疗效确切。
文档编号A61K9/20GK101757629SQ20101010842
公开日2010年6月30日 申请日期2010年2月5日 优先权日2010年2月5日
发明者张福成, 吴燕, 徐荣 申请人:张福成, 吴燕, 徐荣