专利名称：将取代的异噁唑吡啶酮用作离解的糖皮质激素的方法
将取代的异《唑吡啶酮用作离解的糖皮质激素的方法本申请要求于2009年1月13日递交的名称为将取代的异《恶唑吡啶酮 (pyridinone)用作离解的糖皮质激素的方法的临时申请系列号61/144，326的权益，其整个内容全部在此引入。关于联邦赞助的研究或开发的声明本发明一部分是在美国政府支持下进行的并由以下机构授权国立卫生研究院 (National Institutes of Healtti)NIH许可号DK 071662。美国对本发明拥有一定的权利。
背景技术：
糖皮质激素受体(GR)为一种类固醇激素受体，其属于核受体超家族(核受体亚族 3，属C，成员1)。GR通过染色体5(5q31)上的NR3C1基因编码。GR在许多生理过程中起重要作用，例如调节葡萄糖和脂类代谢、骨发育，以及保持身体盐分平衡。GR通过与它的配体(例如肾上腺皮质激素)结合发挥其生理作用。GR的激活型具有两个主要的作用机理靶基因表达的反式激活(transactivation)和反式阻抑 (transrepression)。“反式激活”为直接的作用机理，包括GR的同源二聚体化，通过主动转运至核的易位，以及结合至特定DNA效应元件，由此活化基因转录。在反式阻抑中，GR没有直接结合靶DNA，作为代替地，GR通过蛋白质-蛋白质相互作用与其它转录因子例如NF-kB 或AP-I连接，由此阻抑所连接转录因子的转录活性，例如，IL-6、IFN-b、ICAMl等基因上的 NF-kB转录活性。GR为治疗抗炎和自身免疫疾病的靶点，例如风湿性关节炎、哮喘、同种异体移植排斥和过敏性皮肤疾病。治疗是基于主要促炎细胞因子上GR的反式阻抑性质，例如TNF-α、 IL-8、IL-6和IL-I β。GR也对NF_kB具有反式阻抑性质。NF_kB不是促炎细胞因子，但是是促炎细胞因子的主要调节物，即，它可以诱导许多促炎细胞因子，例如IL-lb、IL-6、IL-8、 IFN-b。通常NF-kB的活化在炎症开始时发生。GR也是治疗白血病尤其是儿童急性淋巴母细胞白血病(ALL)的重要靶点。该治疗基于在白血病细胞中用肾上腺皮质激素样GR激动剂例如地塞米松(DEX)诱导细胞凋亡。不幸的是，由于GR的不期望的反式激活活性，肾上腺皮质激素样药物可以导致副作用。像这样，肾上腺皮质激素样药物的长期使用可以导致糖尿病、骨质疏松症、皮肤萎缩和生长迟缓。因此，肾上腺皮质激素样抗炎药物研发的一项重要工作是鉴别可以保持或者增加GR反式阻抑活性而仅有最小GR反式激活活性保留的GR配体。这样的GR配体被称作 “离解的GR配体”。然而，所有已知鉴别离解的GR配体的尝试已经导致GR配体要么(a)仅保留它非常小部分的反式阻抑活性，要么(b)具有显著的反式激活活性，例如，不希望的副作用。如此这样，所有这些已知的化合物迄今为止没有被用于临床。发明简述本发明包括在有益的温血哺乳动物中治疗疾病的一种方法，所述疾病选自关节炎、哮喘、狼疮、同种异体移植排斥、过敏性皮肤疾病、白血病、多发性硬化、炎性肝病、自身免疫性肝炎、炎性肠病、代谢性疾病、动脉粥样硬化、脑水肿、休克、血癌、和肾上腺皮质缺乏，其包括给予治疗有效量的式(I)异P恶唑[4，5-c]吡啶
权利要求
1.式⑴的异卩恶唑并[4，5-c]吡啶，它们的对映体、非对映体、互变异构体、药学可接受的盐和水合物的用途；
2.根据权利要求1的方法，其中关节炎、哮喘、狼疮、同种异体移植排斥、过敏性皮肤疾病或者白血病的症状被缓解或者减轻。
3.根据权利要求1的方法，其中所述有用的温血哺乳动物为人。
4.根据权利要求1的方法，其中民为C1烷基。
5.根据权利要求1的方法，其中R3为-H或者-F。
6.根据权利要求1的方法，其中所述异P恶唑并[4，5-c]吡啶⑴选自6-(4-(( 二甲氨基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基异P恶唑并W，5-c]吡啶-4(5H)_酮， 6-(4-(( 二甲氨基)甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-5甲基异卩恶唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)_ 酮，6-(4- 二乙氨基-苯基)-5-甲基-3-苯基-5H-异嵘唑并W，5c]吡啶-4-酮，6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基异π恶唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)_酮，6-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基异Ρ恶唑并W，5-c]吡啶-4(5H)_酮，6_(苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-3-苯基异卩恶唑并W，5c]吡啶-4(5H)_ 酮，6-(4-((2-羟乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基3苯基异卩恶唑并W，5_c]吡啶_4(5H)_酮，6-(4-((2-甲氧乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基异η恶唑并[4，5_c]吡啶-4(5H)_ 酮，6-(4-((2-异丙氧乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基异噁唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)_ 酮，5-甲基6-(4-苯氧苯基)-3-苯基-异P恶唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)_酮，5-甲基644-( -甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3苯基异η恶唑并[4，5_c]吡啶-4(5H)_ 酮，5-甲基-3-苯基6-(吡啶-4-基)异嚅唑并[4，5-c]吡啶-4 (5H)-酮，和5-甲基3-苯基-6-对甲苯基异卩恶唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)_酮。
7.根据权利要求6的方法，其中所述异P恶唑并[4，5-c]吡啶(I)为6- -((二甲氨基) 甲基)苯基)-5-甲基-3苯基异^恶唑并[4，5-c]吡啶-4 (5H)-酮。
8.在细胞中维持或者提高糖皮质激素受体反式阻抑活性同时仅有最小糖皮质激素受体反式激活活性的方法，包括给予需要修饰的细胞有用量的式(I)的异B恶唑并[4，5-c]吡啶，其对映体、非对映体、互变异构体、药学可接受的盐和水合物其中
9.根据权利要求8的在细胞中维持或者提高糖皮质激素受体反式阻抑活性同时仅有最小糖皮质激素受体反式激活活性的方法，其中所述异恶唑并[4，5-c]吡啶(I)选自6-(4-(( 二甲氨基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基异P恶唑并W，5-c]吡啶-4(5H)_酮， 6-(4-(( 二甲氨基)甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-5甲基异噁唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)_ 酮，6-(4- 二乙氨基-苯基)-5-甲基-3-苯基-5H-异卩恶唑并W，5c]吡啶-4-酮， 6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基异.嚷唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)_酮， 6-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基异P恶唑并[4，5-c]吡啶_4(5H)_酮， 6_(苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基-3-苯基异η恶唑并W，5c]吡啶-4(5H)_ 酮，6- (4- ((2-羟乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基异P恶唑并W，5-c]吡啶-4 (5H)-酮， 6-(4-((2-甲氧乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基异卩恶唑并[4，5_c]吡啶-4(5H)-酮，6-(4-((2-异丙氧乙氧基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基异螺唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)_ 酮，5-甲基-6-(4-苯氧苯基)-3-苯基-异卩恶唑并[4，5-c]吡啶_4(5H)_酮， 5-甲基-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3苯基异嚅唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)_ 酮，5-甲基-3-苯基-6-(吡啶-4-基)异嚅唑并[4，5-c]吡啶-4 (5H)-酮，和 5-甲基-3-苯基-6-对甲苯基异η恶唑并[4，5-c]吡啶_4(5H)_酮。
10.根据权利要求9的方法，其中所述异P恶唑并[4，5-c]吡啶⑴为6-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)-5-甲基-3苯基异P恶唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)_酮。
11.根据权利要求8的方法，其中Ii2SC1烷基。
12.根据权利要求8的方法，其中R3为-H或者-F。
全文摘要
一种用取代的异噁唑吡啶酮治疗有炎症或者自身免疫疾病的实验对象的方法。以及，一种向细胞给予取代的异噁唑吡啶酮以维持或者提高糖皮质激素受体反式阻抑活性同时仅有最小的糖皮质激素受体反式激活活性的方法。
文档编号A61P29/00GK102361640SQ201080004547
公开日2012年2月22日 申请日期2010年1月13日 优先权日2009年1月13日
发明者H·E·徐, Y·何, Y·徐 申请人:范安德尔研究所