分泌型磷脂酶A₂(SPLA₂)抑制剂和烟酸药物组合物以及治疗心血管疾病和血脂异常的方法

专利名称：分泌型磷脂酶A₂(SPLA₂)抑制剂和烟酸药物组合物以及治疗心血管疾病和血脂异常的方法
分泌型磷脂酶AJSPLA2)抑制剂和烟酸药物组合物以及治疗心血管疾病和血脂异常的方法相关申请本申请要求申请日为2009年1月8日的美国临时专利申请号61/143，373的优先权。
背景技术：
在2004年，据估计超过七千五百万美国人患有一种或多种形式的心血管疾病 (CVD)，包括冠状动脉心脏病(CHD)以及冠状动脉病(CAD)。抑制素和烟酸属于最通用和有效的CVD治疗选择。已有显示给药以抑制素可降低LDL和甘油三酯(TG)水平，而给药以烟酸药物可降低TG水平和增加HDL水平。尽管这些治疗已经在CVD治疗中达到了极限程度， 但它们都还没有完全有效。因此，在本领域中有必要改善CVD的治疗方法。

发明内容
概述在某些实施方式中，提供了包括一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种烟酸药物的组合物。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包含3- (2-氨基-1，2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基)氧基)乙酸(A-001)或者其药学上可接受的前药，盐，溶剂化物，多晶型，或者共晶。在一部分这些实施方式中，该A-001的前药是 C1-C6烷基酯前药，酰氧基烷基酯前药，或者烷基氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是[[3- (2-氨基-1，2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯(A-002)。在某些实施方式中，该烟酸药物是烟酸(niacin)，烟酸 (nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，缓释烟酸，缓释烟酸和洛伐他汀组合，缓释烟酸和辛伐他汀组合，缓释烟酸和拉罗匹仑组合，烟酸占替诺，1-甲基烟酰胺，和1-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。在某些实施方式中，所述组合物进一步包括一种或多种抑制素。在某些实施方式中，所述组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的载体。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂以及治疗有效量的一种或多种烟酸药物，在对象中增加HDL水平的方法。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的前药，盐，溶剂化物，多晶型或者共晶。在一部分这些实施方式中，该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰氧基烷基酯前药，或者烷氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，在某些实施方式中，该烟酸药物是烟酸(niacin)，烟酸 (nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，烟酸，缓释烟酸和洛伐他汀组合，缓释烟酸和辛伐他汀组合，缓释烟酸和拉罗匹仑组合，烟酸占替诺，1-甲基烟酰胺，和1-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。在某些实施方式中，还向该对象给药以一种或多种抑制素。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂以及治疗有效量的一种或多种烟酸药物，在对象中降低TG水平的方法。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的前药，盐，溶剂化物，多晶型或者共晶。在一部分这些实施方式中，该A-001的前药是(^-(6烷基酯前药，酰氧基烷基酯前药，或者烷氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。 在某些实施方式中，该烟酸药物是烟酸(niacin)，烟酸(nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，缓释烟酸，缓释烟酸和洛伐他汀组合，缓释烟酸和辛伐他汀组合，缓释烟酸和拉罗匹仑组合，烟酸占替诺，1-甲基烟酰胺，和1-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。在某些实施方式中，还向该对象给药以一种或多种抑制素。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂以及治疗有效量的一种或多种烟酸药物，在对象中增加HDL/LDL比率的方法。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的前药，盐，溶剂化物，多晶型或者共晶。在一部分这些实施方式中，该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰氧基烷基酯前药，或者烷氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，该烟酸药物是烟酸(niacin)，烟酸(nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，缓释烟酸，缓释烟酸和洛伐他汀组合，缓释烟酸和辛伐他汀组合，缓释烟酸和拉罗匹仑组合，烟酸占替诺，1-甲基烟酰胺，和1-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。在某些实施方式中，还向该对象给药以一种或多种抑制素。在某些实施方式中，至少部分通过增加 HDL水平完成HDL/LDL比率的增加。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂以及治疗有效量的一种或多种烟酸药物，在有需要的对象中治疗CVD或者与CVD有关的状态的方法。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的前药，盐，溶剂化物，多晶型或者共晶。在一部分这些实施方式中，该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰氧基烷基酯前药，或者烷氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，该烟酸药物是烟酸(niacin)，烟酸 (nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，缓释烟酸，缓释烟酸和洛伐他汀组合，缓释烟酸和辛伐他汀组合，缓释烟酸和拉罗匹仑组合，烟酸占替诺，1-甲基烟酰胺，和1-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。在某些实施方式中，还向该对象给药以一种或多种抑制素。在某些实施方式中，被治疗的CVD是CAD，CHD，或者与CAD或CHD有关的状态，以及在一部分这些实施方式中，该状态是ACS和/或血脂异常。在某些实施方式中，提供了通过给药以治疗有效量的一种或多种与烟酸药物联合的SPLA2抑制剂，在对象中增加烟酸药物给药效力的方法。在一部分这些实施方式中，该一种或多种SPLA2抑制剂包括A-001或者其药学上可接受的前药，盐，溶剂化物，多晶型或者共晶。在一部分这些实施方式中，该A-001的前药是C1-C6烷基酯前药，酰氧基烷基酯前药， 或者烷氧基羰基氧基烷基酯前药，以及在一部分这些实施方式中，该前药是A-002。在某些实施方式中，该烟酸药物是烟酸(niacin)，烟酸(nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，缓释烟酸，缓释烟酸和洛伐他汀组合，缓释烟酸和辛伐他汀组合，缓释烟酸和拉罗匹仑组合， 烟酸占替诺，1-甲基烟酰胺，和1-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。在某些实施方式中，一种或多种SPLA2抑制剂连同烟酸药物给药比单用该烟酸药物增加HDL和/或减少TG更多。在某些实施方式中，还向该对象给药以一种或多种抑制素。在某些实施方式中，提供了包含一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种烟酸药物的试剂盒。在某些实施方式中，这些试剂盒进一步包含一种或多种抑制素。在某些实施方式中，试剂盒进一步包含使用说明。在某些实施方式中，提供了一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种烟酸药物用于生产降低TG水平，增加HDL水平，增加HDL/LDL比率，和/或治疗CVD或与之相关状态的药物的用途。详细说明以下对于本发明的描述仅仅是为了阐述本发明的几种实施方式。因而所讨论的特定改进不应被理解为对本发明范围的限制。对本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明范围的前提下，可以进行各种等同物，变化，和改进，这些等同实施方式将被理解为包括于此。MMA-001，3- (2-氨基_1，2_ 二酮乙基)_2_乙基(苯基甲基)-IH-吲哚_4_基)氧基)乙酸；A-002，[[3-(2-氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基] 氧基]乙酸甲酯；ACS，急性冠状动脉综合症；CAD，冠状动脉病；CHD，冠心病；CVD，心血管疾病；ERN，缓释烟酸；HDL，高密度脂蛋白；hs-CRP，高灵敏度C-反应蛋白；LDL，低密度脂蛋白；NAc，烟酸；NCEP，国家胆固醇教学程序；NHLBI，国家心肺与血液研究所；sPLA2，分泌型磷脂酶A2 ；TG，甘油三酯；VLDL，极低密度脂蛋白。此处使用的关于症状的术语“治疗(动词)”，“治疗(动名词)”，“治疗(名词)” 指防止该症状，减慢该症状的发病或发展速度，减少该症状的发展风险，防止或延迟与该症状有关的病征，减少或终止与该症状有关的病征，形成该症状的完全的或部分的衰退，减少该症状的严重程度，改变与该症状有关的一种或多种标记物的水平，或其组合。例如，关于 CVD, “治疗”可以指减少甘油三酯水平，增加HDL水平，或者其组合。此处使用的术语“对象”指任何哺乳动物，优选人类。“有需要的对象”指目前被诊断为CVD或显示一种或多种与CVD有关症状的对象， 过去曾经被诊断为或者显示一种或多种与CVD有关症状的对象，或者由于遗传或环境因素，例如高血压，抽烟，胰岛素抵抗，感染，或炎症，已经被视为将来有CVD或者一种或多种与之相关症状的发展风险的对象。在一部分这些实施方式中，该CVD是CHD，CAD，和/或与 CHD或CAD相关的症状，以及在一部分这些实施方式中，该对象已经被诊断为急性冠状动脉综合症(ACS)或被视为有ACS发展风险。在某些实施方式中，“有需要的对象”指目前显示已提高的TG水平和/或低HDL水平或HDL/LDL比率的对象，或者已经被认为有发展已提高的TG水平和/或低HDL水平或HDL/LDL比率的风险的对象。此处使用的术语“TG水平，，可以指血液TG水平，血清TG水平，血浆TG水平，或另外生物学液体的TG水平。此处使用的术语“已提高的TG水平”指高于可接受正常阈值的 TG水平，例如国家心肺与血液学会(NHLBI)公布的国家胆固醇教学程序(NCEP)。特定对象的可接受正常阈值TG水平可能基于如性别或年龄等的因素而改变，例如，或基于风险因数的存在而改变，例如在先的CVD个人或家族史。在某些实施方式中，如果对象展现TG水平 150mg/dl或更高，则该对象被认为有已提高的TG水平。在一部分其它实施方式中，如果对象展现TG水平175mg/dl或更高，则该对象被认为有已提高的TG水平。在别的实施方式中为200mg/dl或更高，在别的实施方式中为300mg/dl或更高，在别的实施方式中为400mg/dl或更高，以及在另外别的实施方式中为500mg/dl或更高。 此处使用的术语“HDL水平”可以指血液HDL水平，血清HDL水平，血浆HDL水平， 或其它生物学液体的HDL水平。此处使用的术语“低HDL水平”与“低HDL/LDL比率”指低于正常可接受阈值的HDL水平或HDL/LDL比率，例如NHLBI NCEP公布的阈值。特定对象的可接受正常阈值HDL水平可能基于一些如性别或年龄等的因素而改变，或基于风险因数的存在而改变，例如在先的的个人的或家族CVD史。在某些实施方式中，如果对象展现低于 60mg/dl的HDL水平，则该对象被认为有低HDL水平，在其它实施方式中为40mg/dl或更低。 在某些实施方式中，如果对象展现低于0. 25或更低的HDL/LDL比率，则该对象被认为有低 HDL/LDL比率。在一部分其它实施方式中，如果对象展现低于0. 15或更低的HDL/LDL比率， 则该对象被认为有低HDL/LDL比率，在其它实施方式中为0. 10或更低。此处使用的HDL/LDL比率的改善指任何HDL水平比LDL水平的比率增加，其可以通过增加HDL水平，降低LDL水平，或其组合达成。此处使用的“心血管疾病”或“CVD”包括，例如，动脉粥样硬化，其包括冠状动脉粥样硬化与颈动脉粥样硬化，CAD, CHD,与CAD及CHD有关的症状，脑血管疾病和与脑血管疾病有关的症状，外周血管疾病和与外周血管疾病有关的症状，动脉瘤，脉管炎，静脉血栓，糖尿病，以及新陈代谢综合症。此处使用的“与CVD有关的症状”包括，例如，血脂异常与高血压。血脂异常指任何脂质水平的混乱，例如高脂血症(已提高的脂质水平)，高胆固醇血症(已提高的胆固醇水平)，高甘油三酯血症(已提高的TG水平)，低HDL血症(低HDL水平)，已提高的葡萄糖水平，以及低HDL/LDL比率。此处使用的“与CAD和CHD有关的症状”包括，例如，ACS，其依次包括不稳定心绞痛(UA)，非ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)，和ST段抬高心肌梗塞(STEMI)。此处使用的“与脑血管疾病有关的症状”包括，例如，暂时性缺血性发作(TIA)和中风。此处使用的“与外周血管疾病有关的症状”包括，例如，跛行。此处使用的“抑制素”指任何可抑制HMG-CoA还原酶，即一种催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸的酶。此处使用的"SPLA2抑制剂”指任何抑制SPLA2活性的化合物或其前药。特定脂质或其它生物标记物水平的“减少”或“降低”指相对基准线减少或相对安慰剂减少。例如，SPLA2抑制剂连同一种或多种烟酸药物给药可以通过将TG水平下降至低于预先确定的基准水平来减少TG水平。或者，SPLA2抑制剂连同一种或多种烟酸药物给药在给药后特定的时间点可以导致被安慰剂更多的降低来减少TG水平。同样地，特定脂质或其它生物标记物的水平“增加”可以指相对基准线增加或相对安慰剂增加。此处使用的组合物的“治疗有效量”是组合物在对象中产生期望的治疗效果的量， 例如治疗目标症状。精确治疗有效量是该组合物在给定对象中在治疗效能方面产生最有效结果的量。该量根据许多因素改变，包括但不限于该治疗组合物的特性(包括，例如，活性， 药物代谢动力学，药效学，和生物利用度)，该对象的生理条件(包括，例如，年龄，体重，性别，疾病类型和阶段，病史，总体物理条件，对给定剂量的响应度，及其它现用药物治疗)，所述组合物的药学上可接受的载体或载体的性质，给药途径。临床和药理学的技术人员可以通过常规的试验方法确定治疗有效量，就是通过监控对象对于组合物给药的响应，以及相应调节剂量。另外的指导见于，例如，Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Univ. of Sciences in Philadelphia(USIP), Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,2005,and Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ilth Edition, McGraw-Hill, New York, NY,2006.此处使用的“药学上可接受的载体”指药学上可接受的原料，组合物，或媒介物，其参与将感兴趣的化合物从一组织，器官，或身体的部分携带或输送至另一组织，器官，身体的部分。这种载体可以包括，例如，液体，凝胶，固体，或半固体填充剂，溶剂，表面活性剂，稀释剂，赋形剂，佐剂，粘合剂，缓冲液，溶解助剂，溶剂，封装原料，螯合剂，分散剂，防腐剂，润滑剂，崩解剂，增稠剂，乳化剂，抗微生物剂，抗氧化剂，稳定剂，着色剂，增味剂，或其组合。 该载体的各组分必须是“药学上可接受的”，因为它必须适合该组合物的其它成分，并且必须适于接触任何其能够遇到的组织，器官，或身体的部分，意即其必须没有毒性，刺激性，过敏反应，免疫原性的风险，或者任何其它过于超过其治疗好处的因素。可用于本发明公开的药物组合物的药学上可接受载体的实例包括，但不限于，稀释剂，如微晶纤维素或乳糖(例如，无水乳糖，直接压片乳糖(lactose fast f Ιο))，粘合剂，如明胶，聚乙二醇，蜡，微晶纤维素，合成胶，如聚乙烯吡咯烷酮，或纤维素聚合体，如羟基丙基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC))，润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，或微晶纤维素，崩解剂，如淀粉，交联聚合物，或纤维素(例如，交联羧甲基纤维素钠(CCNa)，填充剂，如二氧化硅，二氧化钛， 微晶纤维素，或粉末化纤维素，表面活性剂或乳化剂，如聚山梨酸酯(例如，聚山梨酸酯20， 40，60，或80 ；司盘20，40，60，65，或80)，抗氧剂，如丁基羟基苯甲醚(BHA)，丁化羟基甲苯 (BHT)，没食子酸丙酯，或抗坏血酸(游离酸或其盐形式)，缓冲液，如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液，螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)，乙二醇-双-(2-氨基乙基醚)四乙酸(EGTA)，依地酸二钠，分散剂，如羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚维酮，或聚乙烯吡咯烷酮，溶解助剂，如碳酸钙，和赋形剂，如水，盐水，右旋糖，丙三醇，或乙醇，柠檬酸，偏亚硫酸氢钙，乳酸，苹果酸，琥珀酸，或酒石酸。已提高水平的“不良”脂蛋白，如LDL，VLDLJP TG，以及低水平的“良好”脂蛋白， 如HDL，是CVD的标志。已有显示减少TG水平和增加HDL水平可延迟动脉粥样硬化的发病和减少其发展，并且减少CVD发展的可能性以及CVD严重程度。许多治疗CVD的方案因此都已集中在降低一种或多种不良脂蛋白水平或增加HDL水平上。已经有许多化合物被确定可通过降低不良脂蛋白水平和/或增加良性脂蛋白水平来治疗CVD。这些化合物包括抑制素，烟酸药物，胆汁酸螯合剂，如考来烯胺树脂(Questran , Prevalite ),盐酸考来替泊(Colestid ),或盐酸考来维仑 (WelChol , Cholestagel ),贝特类药物，如苯扎贝特(Bezalip ),环丙贝特 (Modalim ),氯贝丁酯，吉非贝齐(Lopid ),或非诺贝特(Antara , TYiCor , ABT-335)，胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝(Zetia ), AVE 5530，或MD-0727，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，如 JTT_705/R04607381(R1658)，CP_529414 (Torcetrapib ),或 MK-0859，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，如AEGR-733和AEGR-733组合(例如， AEGR-733加依泽替米贝)，鲨烯合成酶抑制剂，如醋酸拉帕司他(TAK_47Q和醋酸拉帕司他组合(例如，ΤΑΚ-475加一种或多种抑制素)，及其它杂项化合物，如右旋甲状腺素，ISIS301012，心保护剂，如MC-I抗体，糖蛋白Ilb/IIIa抑制剂，如盐酸替罗非班(Aggrastat ), TG100-115，AEGR 773，AEGR 427，甾烷醇，和甾醇。抑制素属于最通常以及有效的用于降低LDL和TG水平的治疗方案。抑制素是一类可抑制HMG-CoA还原酶将HMG-CoA催化转化为甲羟戊酸的化合物，其为胆固醇生物合成途径中的速率限制步骤。在这种作用下，抑制素抑制胆固醇的生物合成，以及防止动脉斑块的积聚。在显著降低血液LDL水平和适度降低血液TG水平之外，已经有推测抑制素给药可以通过改进内皮功能，调节炎症反应，保持斑块稳定性，和防止血栓形成来防止CVD。烟酸药物是目前已知的升高HDL水平最有效的治疗剂(Richman 2007)。烟酸(又名烟酸，维生素B3,或吡啶-3-羧酸)还被发现可降低TG, VLDLJP LDL水平(Pike 2005 ； Offermanns 2006)。烟酸的结构为
权利要求
1.在有需要的对象中增加HDL水平的方法，包括给药以治疗有效量的一种或多种 SPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种烟酸药物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的前药，盐，溶剂化物，多晶型物，或者共晶。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述(^-(6烷基酯为[[3-(2-氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述烟酸药物选自烟酸(niacin)，烟酸(nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，缓释烟酸，和洛伐他汀联合的缓释烟酸，和辛伐他汀联合的缓释烟酸，和拉罗匹仑联合的缓释烟酸，烟酸占替诺，I"甲基烟酰胺，和1-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。
6.如权利要求1所述的方法，其进一步包括给药以治疗有效量的一种或多种抑制素。
7.在有需要的对象中降低TG水平的方法，包括给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2 抑制剂和治疗有效量的一种或多种烟酸药物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的前药，盐，溶剂化物，多晶型物，或者共晶。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述烟酸药物选自，烟酸(niacin)，烟酸 (nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，缓释烟酸，和洛伐他汀联合的缓释烟酸，和辛伐他汀联合的缓释烟酸，和拉罗匹仑联合的缓释烟酸，烟酸占替诺，1-甲基烟酰胺，和ι-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。
12.如权利要求7所述的方法，其进一步包括给药以治疗有效量的一种或多种抑制素。
13.在有需要的对象中增加HDL/LDL比率的方法，包括给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种烟酸药物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的前药，盐，溶剂化物，多晶型物，或者共晶。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述烟酸药物选自，烟酸(niacin)，烟酸 (nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，缓释烟酸，和洛伐他汀联合的缓释烟酸，和辛伐他汀联合的缓释烟酸，和拉罗匹仑联合的缓释烟酸，烟酸占替诺，1-甲基烟酰胺，和ι-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。
18.如权利要求13所述的方法，其进一步包括给药以治疗有效量的一种或多种抑制ο
19.在有需要的对象中治疗心血管疾病或者与心血管疾病有关的症状的方法，包括给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂和治疗有效量的一种或多种烟酸药物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1， 2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的前药，盐，溶剂化物，多晶型物，或者共晶。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述C1-C6烷基酯为[[3- -氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1Η-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述烟酸药物选自，烟酸(niacin)，烟酸 (nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，缓释烟酸，和洛伐他汀联合的缓释烟酸，和辛伐他汀联合的缓释烟酸，和拉罗匹仑联合的缓释烟酸，烟酸占替诺，1-甲基烟酰胺，和ι-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。
24.如权利要求19所述的方法，其进一步包括给药以治疗有效量的一种或多种抑制ο
25.如权利要求19所述的方法，其中所述心血管疾病选自冠状动脉病和冠心病。
26.包括一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种烟酸药物的组合物。
27.如权利要求沈所述的组合物，其中所述一种或多种SPLA2抑制剂包括3-(2-氨基-1，2- 二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基)氧基)乙酸或者其药学上可接受的前药，盐，或者溶剂化物。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所述前药选自，C1-C6烷基酯前药，酰基氧基烷基酯前药，和烷基氧基羰基氧基烷基酯前药。
29.如权利要求观所述的组合物，其中所述C1-C6烷基酯前药为[[3-(2-氨基-1，2-二酮乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
30.如权利要求沈所述的组合物，其中所述烟酸药物选自，烟酸(niacin)，烟酸 (nicotinic acid)，阿西莫司，速释烟酸，缓释烟酸，和洛伐他汀联合的缓释烟酸，和辛伐他汀联合的缓释烟酸，和拉罗匹仑联合的缓释烟酸，烟酸占替诺，1-甲基烟酰胺，和ι-甲基-N'-羟基甲基烟酰胺。
31.在有需要的对象中增加烟酸药物给药效力的方法，包括给药以治疗有效量的一种或多种SPLA2抑制剂。
32.包括一种或多种SPLA2抑制剂和一种或多种烟酸药物的试剂盒。
全文摘要
烟酸药物常被用作治疗剂，用于治疗CVD，增加HDL水平，和/或减少TG水平。如此处所述，已经发现将一种或多种sPLA2抑制剂和一种或多种烟酸药物联合给药出乎意料地可协同增效式增加HDL水平以及协同增效式降低TG水平。因此，提供了用于治疗CVD，增加HDL水平，降低TG水平，以及增加HDL/LDL比率的组合物，方法，和试剂盒。
文档编号A61K31/44GK102271507SQ201080004131
公开日2011年12月7日 申请日期2010年1月8日 优先权日2009年1月8日
发明者伯娜丁·法拉斯, 德布拉·奥丁克, 斯科特·查德威克, 科林·希斯洛普, 若阿金·特里亚斯 申请人:安塞拉制药有限公司