专利名称：杂环磺酰胺，其用途及药学组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类具有如本文中所定义的式I结构的新颖化合物及包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药学组合物。本发明也包括通过向受试者施用治疗有效量的式I 化合物或其药学上可接受的盐来治疗该受试者的方法。这些化合物适用于本文中所公开的病状。本发明另外包括用于制造式I化合物及相应中间物的方法。
背景技术：
氨基酸谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性神经递质，其信号转导由亲离子型或亲代谢型谷氨酸受体(GluR)所介导。亲离子型谷氨酸受体(iGluR)包含3种亚型，该3种亚型可通过各自对以下三种选择性iGluR激动剂之独特反应来区分 α -氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)、Ν_甲基-D-天冬氨酸(NMDA)及红藻氨酸(Parsons, C. G. , Danysz, W.及 Lodge, D. (2002), Ionotropic GlutamateReceptors as Therapeutic Targets (Danysz, W. , Lodge, D.及 Parsons, C. G.编)，第 1-30 页，F. P. Graham Publishing Co.，Tennessee)。AMPA受体为由4个约900氨基酸单体亚单位(各自由不同基因(GluA1_A4)编码，其中各亚单位蛋白以称为“flip”及“flop”的两种剪接变异体中之一形式存在)之任何组合构成的蛋白质同四聚体或杂四聚体，其介导哺乳动物大脑中绝大多数兴奋性突触传递且长久以来被视为介导认知过程的神经回路之不可或缺组份 (Bleakman, D.及 Lodge, D. (1998)Neuropharmacology of AMPA and Kainate Receptors. Neuropharmacology 37 :1187-1204)。多种杂四聚体可能性的组合、4种iGluR单体每一个的两种剪接形式及以AMPA受体遍布大脑的不均勻分布编排的受体亚单位RNA突出了此器官内无数的潜在 AMPA 受体反应(Black, M. D. (2005) Therapeutic Potential of Positive AMPAModulators and Their Relationship to AMPA Receptor Subunits. AReview of Preclinical Data. Psychopharmacology 179 : 1M-163)。AMPA调节剂现已成为药物发现的活性革巴标(Rogers,B. R Schmidt, C. , (2006)Novel Approaches for the Treatment ofSchizophrenia, Annual Reports in Medicinal Chemistry 3-21)。发明_既述本发明涉及具有下式结构的化合物，包括所述化合物的药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种式I化合物，或其药学上可接受的盐， (R1)n
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式的区域化学
3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式的立体化学
4.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中“Ζ”为-0-。
5.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为-0-。
6.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“Α”为苯基；η 为 0、1 或 2 出1 选自氢、卤素、羟基、-CF3> -CN、-(C = 0)R8、_0_(C = 0)-R8, -(NR8)-(C = 0) -R8、- (C = 0) -OR8、- (C = 0) -N (R8) 2、-OR8、-0- (C = 0) -OR8、-0- (C = 0) -N (R8) 2、-NO2、-N (R8)2、-(NR8)-S02-R8、-S(0)WR8、-S02-N(R8)2& (CfC6)烷基；其中所述(CfC6)烷基可选地被 1、2、3或4个R9取代。
7.权利要求1至5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“A”为(C1-C9)杂芳基；η 为0、1或2 ；且其中R1选自:氢、卤素、羟基、-〇&、-^-(〇=0)铲、-0-(〇=0)-1 8、-(殿8)-(〇 =0) -R8、- (C = 0) -OR8、- (C = 0) -N(R8)2, -OR8、-0- (C = 0) -OR8、-0- (C = 0) -N(R8)2, -NO2 、-N(R8)2、_ (NR8)-S02-R8、-S(O) WR8、-SO2-N(R8)2 及(C「C6)烷基；其中所述(C「C6)烷基可选地被1、2、3或4个R9取代。
8.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环“B”为苯基；m为 0 或 1 ;R2 为氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C = 0)R8、-0-(C = 0) -R8,-(NR8)-(C = 0) -R8,-(C=0) -OR8、- (C = 0) -N (R8) 2、-OR8、-0- (C = 0) -OR8、-0- (C = 0) -N (R8) 2、-NO2、-N (R8) 2、- (NR 8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2 及(C「C6)烷基；其中所述(C「C6)烷基可选地被 1、2、3 或 4个R9取代。
9.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢且R4为氢。
10.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为0。
11.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为不存在。
12.上述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为(C1-C5)烷基-(C = 0)-。
13.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为丙-2-磺酸[(3S，4S) -4- (2'-氰基-联苯-4-基氧基)_四氢-呋喃_3_基]-酰胺； 丙-2-磺酸[(3S，4S)-4-(2'-氰基-4'-氟代-联苯_4_基氧基)-四氢-呋喃-3-基]-酰胺；丙-2-磺酸[(3S，4S)-4-(2'，4' -二氟代-联苯_4_基氧基)-四氢-呋喃-3-基]-酰胺；丙-2-磺酸{(3S，4S) -4- [4- (5-氰基-噻吩-2-基)-苯氧基]-四氢-呋喃_3_基}-酰胺；丙-2-磺酸{(1S，2R) -2- [4- (5-氰基-噻吩-2-基)~3~氟代-苯氧基]-环戊基}-酰胺；丙-2-磺酸{(1S，2R) -2- [4- (5-氰基-噻吩-2-基)-苯氧基]-环戊基}-酰胺； 丙-2-磺酸{(1S，2R) -2- [3-氟代-4- (2-甲磺基氨基-乙基)_苯氧基]-环戊基}-酰胺；丙-2-磺酸{(3S，4S)-4-[5-(2-氰基-苯基)_吡啶_2_基氧基]-四氢-呋喃-3-基}_酰胺；丙-2-磺酸{(1S，2R) -2- [6- (2-氰基-4-氟代-苯基)-吡啶_3_基氧基]-环己基}-酰胺；或丙-2-磺酸{(1S，2R) -2-[6- (5-氰基-噻吩-2-基)-吡啶-3-基氧基]-环己基}-酰胺。
14.一种用于治疗或预防哺乳动物的选自如下病状方法急性神经及精神病症、中风、 大脑缺血、脊髓损伤、头部损伤、围产期低氧、心跳骤停、低血糖性神经元损伤、痴呆、阿兹海默氏症、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病变、认知障碍、特发性及药物诱发性帕金森氏症、包括震颤、癫痫症、惊厥的肌肉痉挛及与肌肉痉挛状态相关的病症、 偏头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒除、精神病、精神分裂症、焦虑症、情绪障碍、三叉神经痛、 听力损失、耳鸣、眼睛黄斑退化、呕吐、脑水肿、疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、注意力不足/过动症、注意力不足病症及行为障碍，所述方法包括对所述哺乳动物施用上述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种药学组合物，其包含上述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐， 及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及一类具有如本说明书中所定义的式(I)结构的化合物，包括所述等化合物的药学上可接受的盐。本发明还涉及含有式I化合物的组合物及式I化合物的用途。
文档编号A61K31/443GK102471271SQ201080033627
公开日2012年5月23日 申请日期2010年6月22日 优先权日2009年6月26日
发明者A·F·J·弗利里, B·E·西格尔斯坦, C·J·奥唐奈, J·B·施瓦茨, R·J·加拉斯丘恩 申请人:辉瑞大药厂