专利名称：一种更加稳定的lhrh拮抗剂冻干粉针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及制剂领域，具体是一种更加稳定的LHRH拮抗剂冻干粉针剂。
背景技术：
西曲瑞克(Cetrorelix)是德国Asta Medica公司研制的一种促性腺激素释放激 素(LHRH)拮抗剂，能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。西曲瑞 克通过与内源性LHRH竞争垂体细胞上的膜受体，从而控制黄体生成素(LH)和卵泡刺激素 (FSH)。西曲瑞克作为一种新合成的LHRH拮抗剂，通过三条途径来治疗、预防和缓解各类疾 病是下丘脑-垂体-性腺途径抑制依赖性激素的分泌，二是直接抑制肿瘤细胞的增殖和转 移，是诱导癌细胞的凋亡。大量研究表明，西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维瘤、子宫 内膜异位等疾病有较好的疗效，且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合症有预防和改善 作用。由于西曲瑞克本身属于拮抗物，故西曲瑞克不会有使用初期的刺激反应，而且抑 制LH的效果可以立即显现，所以临床上使用时间可以缩短，不必像以往使用强化物般，从 上一个周期的黄体期即开始使用，可以在同周期逐渐接近可能排卵目前的72-120小时才 开始使用。西曲瑞克的另一个优点是可以减少卵巢过度刺激的发生率，因为此药物属于 GnRH拮抗剂，药理上会拮抗GnRH，FSH, LH所有功能，当然包括FSH的滤泡刺激功能和LH的 类似HCG诱发卵巢排卵功能，进而降低过度刺激可能，根据报告可以将OHSS的比例由现在 的5-6%降为1_2%，大大减少了它的威胁，也减少了病患住院的可能，使得不孕治疗更具 人性化。西曲瑞克在临床上有很好的应用前景，具有很高的开发价值。已上市的注射用醋酸西曲瑞克冻干粉针剂的处方包含有0. 25mg/ml或lmg/ml西 曲瑞克，54. 8mg/ml甘露醇。其稳定性差，只可于冰箱温度2°C 8°C保存；对患者皮下注射 时，注射部位产生疼痛，不利于患者接受。本发明针对这些问题提出，加入抗氧剂以提高制 剂的稳定性，加入局部止痛剂以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂质量稳定，疗效 确切，利于患者接受。
发明内容
西曲瑞克固相合成的技术方案包括如下步骤1)以氨基树脂为载体，脱保护；2) 将Fmoc-D-Ala-OH的羧基与树脂的氨基相连，得到Fmoc-D-Ala-氨基树脂；3)依次固相合 成疗列剩余保护氨基酸；4)切害，得到西曲瑞克粗肽；5)精制，得到西曲瑞克纯品。本发明的目的是制备一种以西曲瑞克为活性成分的冻干粉针剂，具有质量稳定， 疗效确切，利于患者接受等优势。本发明制备了一种含西曲瑞克药物的冻干粉针剂，其包括主药西曲瑞克、赋形剂、 PH值调节剂、抗氧剂和局部止痛剂。本发明制备了一种含西曲瑞克药物的冻干粉针剂，其赋形利选自甘露醇、乳糖、葡
3萄糖、蔗糖、氯化钠、山梨醇等；其PH值调节剂选自醋酸、醋酸钠、盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、 枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等；其抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚 硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E等；其局部 止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇和盐酸普鲁卡因等。经过大量优化实验，本发明发现了最优选配方组成。其中，其主药西曲瑞克的浓度 优选0-02-10mg/ml，其赋形剂优选1_10 % w/v甘露醇和1_10 % w/v乳糖，其pH值调节剂优 选用醋酸和醋酸钠调PH为3. 5-5. 5，其抗氧剂优选0. 01-2% w/v亚硫酸氢钠和0. 01-2% w/v焦亚硫酸钠，其局部止痛剂优选0. 1-5% w/v苯甲醇和0. 03-2% w/v三氯叔丁醇。另外，本发明还提供了制备含西曲瑞克药物的冻干粉针剂的方法。其工艺如下1精密称取处方量的上述物料至灭菌容器中；2加入适量注射用水完全溶解；3用醋酸和醋酸钠调节pH值至3. 5至5. 5之间；4注射用水定容；5活性碳吸附热原；60. 45 μ m微孔滤膜过滤；70. 22 μ m微孔滤膜过滤；8检查合格后灌装于已灭菌的西林瓶中，真空冷冻干燥、压塞、出箱、扎盖；9检查合格后贴签包装。
具体实施例方式本发明包含但不局限于以下实施例。实施例1 0. 25mg/ml西曲瑞克，3% 八甘露醇，0. 1 % w/v亚硫酸氢钠，2% w/v苯甲醇，用醋 酸和醋酸钠调PH为4. 5，其制备工艺如下在无菌条件下，称取西曲瑞克0. 25g，甘露醇30g，亚硫酸氢钠Ig以及20g苯甲醇， 置于灭菌容器中，加处方量80%注射用水，搅拌使溶解，用醋酸和醋酸钠调pH至4. 5，加注 射用水至1000ml，搅勻。加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0. 45 μ m 微孔滤膜过滤，最后用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，灌装于2ml灭菌西林瓶内 (lml/瓶)，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖。使每瓶相当于0. 25mg西曲瑞克。由本实施例制得西曲瑞克冻干粉针剂(含西曲瑞克0. 25mg) 1000瓶，通过稳定性 加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全 性进行了考察。稳定性加速试验分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40士2°C、相对湿 度为75% 士5%的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个用时取样测定，结果见表 1-1 和表 1-2。表1-1上市对照品加速试验结果
权利要求
1.一种更加稳定的LHRH拮抗剂冻干粉针剂，采用皮下注射、静脉注射或肌肉注射给 药，其主要成分为西曲瑞克，其特征在于所述制剂由主药西曲瑞克及赋形剂、PH值调节剂、 抗氧剂、局部止痛剂组成。
2.权利要求1所述制剂，其赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠、山梨醇等。
3.权利要求1所述制剂，其pH值调节剂选自醋酸、醋酸钠、盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、枸 橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等，调节pH为3. 0至6. 0之间。
4.权利要求1所述制剂，其抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸 钠、亚硫酸钠、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E等。
5.权利要求1所述制剂，其局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇和盐酸普鲁卡因等。
6.权利要求2-5所述制剂，其主药西曲瑞克的浓度优选0.02-10mg/ml，其赋形剂优选 1-10 % w/v甘露醇和1-10 % w/v乳糖，其pH值调节剂优选用醋酸和醋酸钠调pH为35-5. 5， 其抗氧剂优选0. 01-2% w/v亚硫酸氢钠和0. 01-2% w/v焦亚硫酸钠，其局部止痛剂优选 0. 1-5% w/v苯甲醇和0. 03-2% w/v三氯叔丁醇。
7.权利要求6所述制剂，其配方组成为0.05-5mg/ml西曲瑞克，2-5% w/v甘露醇， 0. 01-2% w/v亚硫酸氢钠，0. 1-5% w/v苯甲醇，用醋酸和醋酸钠调pH为3. 5-5. 5。
8.权利要求6所述制剂，其配方组成为0.05-5mg/ml西曲瑞克，2-5 % w/v甘露醇， 0. 01-2% w/v焦亚硫酸钠，0. 03-2% w/v三氯叔丁醇，用醋酸和醋酸钠调pH为3. 5-5. 5。
9.权利要求6所述制剂，其配方组成为0.05-5mg/ml西曲瑞克，2_5 % w/v乳糖， 0. 01-2% w/v焦亚硫酸钠，0. 1-5% w/v苯甲醇，用醋酸和醋酸钠调pH为3. 5-5. 5。
10.权利要求6所述制剂，其配方组成为0.05-5mg/ml西曲瑞克，2-5 % w/v乳糖， 0. 01-2% w/v亚硫酸氢钠，0. 03-2% w/v三氯叔丁醇，用醋酸和醋酸钠调pH为3. 5-5. 5。
全文摘要
本发明涉及一种更加稳定的LHRH拮抗剂冻干粉针剂。该制剂由主药西曲瑞克、赋形剂、pH值调节剂、抗氧剂和局部止痛剂组成。其中加入抗氧剂可以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂可以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂制备工艺主要包括称量、溶解、活性碳吸附热原、过滤、终端过滤、分装、真空干燥、压塞与扎盖。该制剂是一种促性腺激素释放激素(LHRH)拮抗剂，能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。该制剂质量稳定，疗效确切，利于患者接受。
文档编号A61P35/00GK102144980SQ201110054060
公开日2011年8月10日 申请日期2011年3月7日 优先权日2011年3月7日
发明者姚志勇, 支钦, 李新宇 申请人:深圳市健元医药科技有限公司