专利名称：氟代亚氨基糖化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种氟代亚氨基糖化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
亚氨基糖(iminosugars)，又称多羟基生物碱、氮杂糖、亚胺糖等，从结构上可以看作糖环上的氧被氮取代的一类糖模拟物。至今为止，已有超过140种亚氨基糖生物碱得到分离，并有许多被证明是高效、专一的糖苷酶或糖基转移酶抑制剂[参见(a)A.E. Stutz, Iminosugars as Glycosidase Inhibitors :Nojirimycin and Beyond ；Wiley-VCH Weinheim,1999 ； (b)P. Compain and 0. R. Martin, eds.，Iminosugars :From Synthesis to TherapeuticApplications，1st edn.，Wiley, 2007 ； (c)N. Asano, R. J. Nash, R. J. Molyneux and G. W.J. Fleet，Tetrahedron :Asymmetry，2000，11，1645-1680 ； (d)A. A.Watson, G. W. J. Fleet，N. Asano, R. J. Molyneux and R. J. Nash, Phytochemistry，2001，56，265-295 ； (e)G. Home, F. X. Wilson, J. Tinsley, D. H. Williams and R. Storer, Drug Discov Today, 2010，doi :10. 1016/j. drudis. 2010. 08. 017.]或具有重要的药理活性[(a)L Somsak， et.al.，Currentpharmaceutical design，2003，9，1177-1189 ； (b)Α. Ε. Stutz，et. al.， Current Topics in MedicinalChemistry，2003，3，513-523 ; (c)0. Martin，et. al. ,Annales pharmaceutiques frangaises, 2007，65，5-13.]，因此在新药创制中备受关注。多羟基吡咯烷类生物碱是一类重要的亚氨基糖天然产物，由于其高效的糖苷酶抑制活性和广泛存在而受到关注(式1)。例如，1976年从毛鱼藤(Derris elliptica)叶片中分离得到的 DMDP(2,5-Dihydroxymethyl-3 4-dihydroxypyrrolidine) [A. Welter， J.Jadot, G. Dardenne, Μ. Marlier and J. Casimir, Phytochemistry，1976，15，747-749] 对α-葡萄糖苷酶、葡萄糖苷酶、人类溶酶体的甘露糖苷酶，半乳糖苷酶以及 β-木糖苷酶都具有很强的抑制性。因此被视作亚氨基糖领域的模型化合物，吸引了化学家和生物化学家们的广泛关注和深入研究[(a)G.W. J.Fleet and P. W. Smith, Tetrahedron Lett. ,1985,26,1469-1472 ； (b)Μ.Takebayashi, S.Hiranuma, Y. Kanie, Τ.Kajimoto, 0. Kanie and C. H. Wong, J. Org. Chem.，1999，64，5280-5291 ； (c)M. S. Chorghade, C.Τ.Csaba and P. S. Liu, Tetrahedron :Asymmetry,1994,5,2251-2254 ； (d)G. W. J. Fleet, S. J. Nicholas, P. W. Smith, S. V. Evans, L. E. Fellowsand R. J. Nash, Tetrahedron Lett.，1985，26，3127-3130. ]。DAB 可视为 DMDP 的脱羟甲基衍生物，是从 Angylocalyx boutiqueanus (Leguminosae)的果实中分离得到的植物的二级代谢物，对α -葡萄糖苷酶具有很强的抑制活性[Nash, R. J. ；Bell, Ε. Α. ；Williams, J. Μ. , Phytochemistry, 1985, 24, 1620-1622]。
权利要求
1.式(I)和式(II)所示氟代亚氨基糖化合物
2.根据权利要求1所述的氟代亚氨基糖化合物，其特征在于式(I)和式(II)所示化合物的 2、3、4、5 位碳的立体构型均为 2R，3R，4R，5R ;2R，3R，4R，5S ;2R，3S，4S，5R ；2R,3S, 4S，5S ;2R，3S，4R，5R ;2R，3S，4R，5S ;2S，3R，4S，5R ;2S，3R，4S，5S ;2S，3R，4R，5R ;2S，3R，4R， 5S ;2S，3S，4S，5R ;2S，3S，4S，5S ；2S，3S，4R，5R 和 2S，3S，4R，5S 中任一种。
3.根据权利要求1或2所述的氟代亚氨基糖化合物，其特征在于所述亚氨基糖化合物为式(I-a)所示化合物
4.根据权利要求1或2所述的氟代亚氨基糖化合物，其特征在于所述亚氨基糖化合物为式(I-b)所示化合物
5.根据权利要求1或2所述的氟代亚氨基糖化合物，其特征在于所述亚氨基糖化合物为式(Π-a)所示化合物
6.根据权利要求1或2所述的氟代亚氨基糖化合物，其特征在于所述亚氨基糖化合物为式(Π-b)所示化合物
7.根据权利要求1-6中任一所述的氟代亚氨基糖化合物，其特征在于所述亚氨基糖化合物为下述式(I-I)至式(1-34)和式(II-I)至式(II-9)中所示化合物中任一种
8.权利要求3或4所述化合物的制备方法，包括如下步骤
9.权利要求5或6所述化合物的制备方法，包括如下步骤
10.权利要求1-7中任一所述的氟代亚氨基糖化合物或其盐或其水合物在制备抑制糖苷酶活性药物和/或抑制肿瘤细胞生长药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于所述糖苷酶为α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α -半乳糖苷酶、β -半乳糖苷酶、α -甘露糖苷酶、β -甘露糖苷酶、α -L-岩藻糖苷酶、海藻糖酶、淀粉葡萄糖苷酶或α -L-鼠李糖苷酶；所述肿瘤细胞为黑色素瘤细胞。
全文摘要
本发明提供了一种氟代亚氨基糖化合物及其制备方法与应用。本发明所提供的氟代亚氨基糖化合物的结构如式(I)和式(II)所示，其中n＝1或2；X为羟基或氟；R1、R2和R3选自氢、羟基、羟甲基、苄基、苄氧基和苄氧甲基；R4和R6选自氢、氟、甲基、一至三氟代的甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、(1S)-羟基羟乙基、(1R)-羟基羟乙基、一至全氟代的羟乙基、丙基、丁基或被羟基或甲氧基一至全取代的苯基；R5为氢、C1-18直链或支链饱和烷烃；R7和R8为氢、氟、羟基、甲基、乙基、丙基、羟甲基或三氟甲基。本发明提供的上述氟代亚氨基糖化合物的制备方法简单高效。本发明所提供的氟代亚氨基糖化合物可作为抑制糖苷酶或抗肿瘤的潜在药物。
文档编号A61P35/00GK102199116SQ20111007626
公开日2011年9月28日 申请日期2011年3月29日 优先权日2011年3月29日
发明者俞初一, 李意羡, 贾月梅 申请人:中国科学院化学研究所