专利名称：一种杂氮锗三环类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学及药物化学领域，具体涉及一种杂氮锗三环类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
子宫颈癌在世界各地都有发生，是常见的癌症之一，在女性生殖器官癌中占首位， 其发病率有明显的地区差异。我国宫颈癌的发生，在地理分布上的特点是高发区常连接成片。各省宫颈癌相对高发区的市、县也常有互相连接现象。总的趋势是农村高于城市、山区高于平原。根据四个省、市、自治区回顾调查我国宫颈癌死亡率占总癌症死亡率的第四位，占女性癌的第二位。资料显示，1995 1999年卵巢癌的发生率排第一位，宫颈癌、子宫内膜癌分居第二、三位，2000 2004年宫颈癌的发病率上升为第一位，卵巢癌第二位，子宫内膜癌、绒毛膜癌居第三、四位，外阴癌的发生率也有明显升高。宫颈癌患者的平均发病年龄，各国、各地报道也有差异，我国发病年龄以40 50岁为最多，60 70岁又有一高峰出现，20岁以前少见。子宫颈癌的病因至今尚未明了，但大量资料表明，与早婚多年，性生活过频，宫颈裂伤，局部卫生不良感染和慢性炎症等因素有关，目前也有认为包皮垢中的胆固醇经细菌作用可转变为致癌物质，也可能是子宫颈癌的发病原因。临床主要治疗方法是化学药物治疗和放射方法治疗。但是到目前为止子宫颈癌对大多数抗癌药物不敏感，化疗的有效率不超过15%，因此研究新型高效低毒的化疗药物，预防和治疗各种肿瘤是21世纪化学和医学领域重要的研究课题之一。有机锗化合物具有独特的抗肿瘤作用且毒性较小，在药物化学和医学领域已越来越受到人们的重视。自20世纪60年代以来，大量的动物实验和临床研究表明，有机锗化合物具有广泛地预防和治疗疾病的作用，并广泛应用于医疗、保健和食品等方面。而近年来， 金属络合物特别是有机锗类化合物已成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一。近年将一些有活性的金属有机化合物引入到有抗肿瘤活性的天然活性结构中，增强彼此活性而降低毒性成为众多药物化学家研究的热点。1968年Voronkov，M. G.首次报道了杂氮锗三环(化学名为5-氮杂-2，8，9-三氧杂-1-锗三环[3. 3. 3. 0]十一烷)类化合物有抗癌活性后，这类化合物的结构和合成方法得到了较为广泛的研究，1984年，化学工作者开始对这类化合物的生理活性进行研究，结果表明这类化合物具有抗癌活性和抑制Opate peptidase 的活性。目前有关杂氮锗三环化合物的发明专利较少，专利报道了一类有抗癌活性的杂氮锗三环化合物，E. Lukevics等人也合成了一系列杂氮锗三环化合物并研究了其抗癌活性(E. Lukevicsj L Ignatovichj S. Belyakovj Main Group Metal. Chem. 2002， 25，183. Ε. Lukevicsj L Ignatovichj S. Belyakovj J. Organomet. Chem.，1999， 588，222)。本研究小组曾将杂氮锗三环的结构引入肉桂酸、羟基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸等天然活性结构中并测定其抗子宫颈瘤的活性，取得了较好的效果(LiarAao Ye, Wanjin Zhang. Medicine Chemistry, 2007, 3, 466-468 ；Lianbao Ye, Yan Luo, Xuedong Peng, Zhouyuping. Medicine Chemistry，2009，5，382-384)，其中以引入阿魏酸中得到的杂氮锗三环类化合物活性最好。将杂氮锗三环结构引入其它天然产物的结构中，得到具有更高活性的杂氮锗三环类化合物未见有报道。
发明内容
本发明的目的提供一种杂氮锗三环类化合物，该杂氮锗三环类化合物，杂氮锗三环结构引入具有较强生理活性的王浆酸及其类似物的结构中，进一步提升了杂氮锗三环类化合物的活性。本发明的另一目的在于提供所述杂氮锗三环类化合物的制备方法。本发明的另一目的，在于提供一种包含所述杂氮锗三环类化合物的药物组合物。本发明的另一个目的，在于提供所述杂氮锗三环类化合物在制备子宫颈癌抑制剂中的应用。本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现
一种杂氮锗三环类化合物，所述杂氮锗三环类化合物具有如式(I)所示的分子结构
权利要求
1. 一种杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述杂氮锗三环类化合物具有如式(I)所示的分子结构(I)； 式中
2.如权利要求1所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，当R1和R2连接于同一氮原子上时，R1、R2与该氮原子一起形成一个C3_6杂脂环，所述C3_6杂脂环包含一个或多个0、N、 S(=0)m；所述R1、R2> R3> R4及R5中的任意一个或多个氢独立地被G取代； G 选自-OH、-NH2、-CN、-CF3、卤素、CV6 烷基、C3_6 环烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C6 芳基、C5_6 杂芳基、C3_6杂脂环基、Cp6烷氧基、C3_6环烷氧基、C6芳氧基、C5_6杂芳氧基、C3_6杂脂环氧基、 (V6烷氨基、c3_6环烷氨基、C6芳氨基、c5_6杂芳氨基、c3_6杂脂环氨基、CV6烷氧基-co-、c3_6 环烷氧基-CO-、C6芳氧基-co-、c5_6杂芳氧基-co-、c3_6杂脂环氧基-CO-^h6烷氨基-co-、 c3_6环烷氨基-CO-、C6芳氨基-co-、c5_6杂芳氨基-co-或c3_6杂脂环氨基-co-。
3.如权利要求1所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述杂氮锗三环类化合物具有如式(II)所示结构
4.如权利要求3所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述 R1为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、叔丁基或苯基；R为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、2-氨基-2-甲基丙酰基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、环丙磺酰基或苯磺酰基。
5.如权利要求1所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述杂氮锗三环类化合物具有如式(III)所示结构
6.如权利要求5所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述R1、R2为氢、甲基、乙基、 丙基、环丙基、异丙基、叔丁基或苯基；R为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、2-氨基-2-甲基丙酰基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、环丙磺酰基或苯磺酰基。
7.如权利要求1所述杂氮锗三环类化合物，其特征在于，所述杂氮锗三环类取代的化合物为3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基)_10_羟基-癸酸； 3- (2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)-10-甲氧基-癸酸； 3- (2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] —^一烷基)_10_乙氧基癸酸； 3- (2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)_10_苯基-癸酸； 3- (2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)_10_氯-癸酸； 3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基)_10_羟基-癸酰胺； 3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基)-10-甲氧基-癸酰胺； 3- (2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)-10-乙氧基-癸酰胺； 3- (2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] —^一烷基)-10-氯-癸酰胺； 3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基)_10_苯基-癸酰胺； 3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基)_10_羟基-癸酸甲酯； 3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)-10-甲氧基-癸酸甲3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)-10-乙氧基-癸酸甲3- (2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)_10_氯-癸酸甲酯； 3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基)_10_苯基-癸酸甲酯； 3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基)_10_羟基-癸酸乙酯； 3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)-10-甲氧基-癸酸乙3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)-10-乙氧基-癸酸乙3- (2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)_10_氯-癸酸乙酯； 3- (2,8,9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3. 3. 3. 0] i^一烷基)_10_苯基-癸酸乙酯； 3- (2，8，9_三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)_10_羟基-癸酸叔丁3-(2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3. 3. 3. 0] i^一烷基)-10-甲氧基-癸酸叔丁3- (2,8, 9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3. 3. 3. 0] i^一烷基)-10-乙氧基-癸酸叔丁3- (2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)_10_氯-癸酸叔丁酯；3- (2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0] i^一烷基)_10_苯基-癸酸叔丁
8.权利要求1所述杂氮锗三环类化合物的制备方法，其特征在于将式(IV)所示的化合物依次与三氯锗仿、甲醇钠、三乙醇胺发生麦克尔加成反应、亲核取代反应、烷基转移反应得到式(I)所示的化合物；
9.权利要求1所述杂氮锗三环类化合物构成的在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。
10.权利要求1或权利要求9中所述杂氮锗三环类化合物在制备子宫颈癌抑制剂中的应用。
全文摘要
本发明公开一种杂氮锗三环类化合物及其制备方法和应用。所述杂氮锗三环类化合物具有如式(I)所示结构。所述杂氮锗三环类化合物的制备方法为以王浆酸类化合物为原料依次与三氯锗仿、甲醇钠、三乙醇胺发生麦克尔加成反应、亲核取代反应、烷基转移反应制备得到。所述杂氮锗三环类化合物具有良好的抗肿瘤作用，因此，该类化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药可以用于制备子宫颈癌抑制剂；(I)。
文档编号A61P15/00GK102250138SQ20111015233
公开日2011年11月23日 申请日期2011年6月8日 优先权日2011年6月8日
发明者叶连宝, 周玉平, 欧小敏, 罗艳 申请人:广东药学院