专利名称：苯并氮杂环庚三烯化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为药物组合物、特别是作为5-HT2。受体相关疾病、特别是应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的苯并氮杂环庚三烯化合物。
背景技术：
5-羟色胺2C(5_HT2。)受体是生物体内参与各种生理作用的递质5_羟色胺的受体之一。其主要在中枢神经系统(脑、脊髄)中观察到表达。作为中枢5-HT2。受体的生理功能，公知的有食欲抑制作用，已报道了在大鼠体内各种5-HT2。受体激动剂引起的摄食量下降的作用(非专利文献1、2)。另外已确认通过
5-HT2C受体激动剂的食欲抑制作用，在人体中显示出抗肥胖作用(非专利文献3)。中枢5-HT2C；受体还参与周围神经功能的控制,据报道，通过5-HT2C；受体激动剂可诱发大鼠的阴茎勃起(非专利文献4)，并且在猴子的交尾行为试验中延长从插入到射精的时间(非专利文献5)。另外据报道，5-HT2。受体激动剂在大鼠体内提高腹压上升时的尿道阻力(非专利文献6)。此外据报道，在大鼠的神经病理性/炎症性疼痛的病态模型中，脊髄内施用5-HT2C受体激动剂时显示出有效性(非专利文献7，8)。5-!11^受体激动剂可以考虑多种临床应用，特别是有望作为抗肥胖药、男性勃起功能障碍治疗剂、早泄治疗剂、应力性尿失禁治疗剂、神经病理性/炎症性疼痛治疗剂等。作为5-HT2。受体激动剂，报道了苯并氮杂环庚三烯衍生物，作为三环性的苯并氮杂环庚三烯衍生物，已知例如化合物A (专利文献I)和化合物B (专利文献2)。
权利要求
1.一种药物组合物，其含有式(I)的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂，
2.如权利要求I所述的药物组合物，其中， Rla和Rlb各自为-H或者成为一体为氧代， R2a为-H或C1^烷基，R2b 为-H， R3为-H、C1^6烷基、卤代CV6烷基、C1^6亚烷基-0H、(可以被取代的CV6亚烷基)-O-CV6烷基、CV6亚烷基-可以被取代的环烷基、C1^6亚烷基-可以被取代的芳基、C1^6亚烷基-可以被取代的杂环基、-CO-CV6烷基、-CO-Ch亚烷基《η烷基、-CO-可以被取代的环烷基、-CO-可以被取代的芳基、-CO-NR8R^-CO-O-CV6烷基、-CO-O-CV6亚烷基-可以被取代的芳基、-SO2-CV6烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环， R8和R9各自相同或不同，为-H或CV6烷基， R4为-H、C1^6烷基、卤素、卤代CV6烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的芳基， R5相同或不同，为-H或CV6烷基。
3.如权利要求I所述的药物组合物，其中， R3为-H、可以被取代的Cu烷基、C3_8环烷基、可以被取代的芳基、-SO2-Ch烷基或含氧杂环， R4为-H、卤素、氰基、可以被取代的CV6烷基、C2_6烯基、可以被取代的芳基、C3_8环烷基、芳香族杂环或含氧杂环。
4.式(II)的化合物或其盐，
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中， Rlla和Rnb各自为-H或者成为一体为氧代，R21aS -H 或 C^6 烷基，R21b 为-H， R31为-H、(V6烷基、卤代CV6烷基、Cp6亚烷基-0H、(可以被取代的CV6亚烷基)-O-CV6烷基、CV6亚烷基-可以被取代的环烷基、C1^6亚烷基-可以被取代的芳基、C1^6亚烷基-可以被取代的杂环基、-CO-CV6烷基、-CO-Ch亚烷基《η烷基、-CO-可以被取代的环烷基、-CO-可以被取代的芳基、-CO-NR81R91, -CO-O-C1^6烷基、-CO-O-CV6亚烷基-可以被取代的芳基、-SO2-CV6烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环， R81和R91各自相同或不同，为-H或CV6烷基，R41为-H、CV6烷基、卤素、卤代Cu烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的芳基， R51相同或不同，为-H或C^6烷基。
6.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中， R31为-H、可以被取代的C^6烷基、C3_8环烷基、可以被取代的芳基、-SO2-Ch烷基或含氧杂环， R41为-H、卤素、氰基、可以被取代的C^6烷基、C2_6烯基、可以被取代的芳基、C3_8环烷基、芳香族杂环或含氧杂环。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中， R31为-H、甲基、-CO-甲基或-SO2-甲基以外的基团。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，RllaS -H 或甲基，Rllb、R21a、R21b、R51、R61 和 R71 各自为-H。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中， R41为-H、卤素或C3_8环烧基。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中， R41为环丙基。
11.如权利要求10所述的化合物或其盐，其中， R31为可以被选自由下述(a) (e)组成的组中的一个以上的基团取代的CV6烷基 (a)卤素、 (W-o-c^ 烷基、 (c)可以被选自由卤素和氰基组成的组中的一个以上的基团取代的苯氧基、 (d)含氧杂环和 (e)可以被选自由可以被-O-Ch烷基取代的Cu烷基、卤素和-O-Ch烷基组成的组中的一个以上的基团取代的苯基。
12.如权利要求4所述的化合物或其盐，其为下述化合物或其盐 11-环丙基-1-(2-甲氧基乙基)-2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-八氢-IH-氮杂环庚二烯并[4，5-g]喹啉、 4-(3-甲氧基丙基)_2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[I,4]曝嗪并[2，3_h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[I,4]馨嗪并[2，3_h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4- (2-乙氧基乙基)-2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[I, 4] _嗪并[2，3_h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4-(3-甲氧基丙基)_2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[I, 4]馨嗪并[2，3_h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4- (3-氟丙基)-2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[I, 4]嗪并[2，3_h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 I-异丁基_2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-IH-氮杂环庚三烯并[4，5-g]喹啉、 5-溴-4-(2-甲氧基乙基)_2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[I, 4] _并[2，3_h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4-[(2S)_四氢呋喃-2-基甲基]-2，3，4，6，7,8,9, 10-八氢[1,4] I恶嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4-[(2R)-2-甲氧基丙基]_2，3，4，6，7,8,9, 10-八氢[1,4]該恶嗪并[2，3-h][3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4-(2-氟苄基)-2，3，4，6，7,8,9, 10-八氢[1,4] P恶嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、5-环丙基_4_[ (2S) -3-氟-2-甲氧基丙基]-2，3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-八氢[I, 4] P恶嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 4-(3-氯苄基)-5-环丙基-2，3，4，6，7,8,9,10-八氢[1,4] _并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-2，3，4，6，7,8,9,10-八氢[1,4]嘯嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5_ 环丙基-4-(2, 3- 二氢-I, 4-苯并二I恶英 ~2~ 基甲基)-2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-八氢[I, 4]囉嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4- (2-苯氧基乙基)-2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[I, 4] _并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4-(2-甲基苄基)-2，3，4，6，7,8,9, 10-八氢[1,4] _并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4-(3-甲基苄基)_2，3，4，6，7,8,9, 10-八氢[1,4]囉嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4- (2，5- 二氟苄基)_2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[I, 4]嗯嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4-[3-(甲氧基甲基)苄基]-2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[1,4]囉嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 4-(5-氯-2-氟苄基)-5-环丙基-2，3，4，6，7,8,9, 10-八氢[1,4] Jfj嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5_环丙基-4-(2, 3- 二氢-I, 4-苯并二曝英_6_基甲基)-2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10-八氢[I, 4]嗯嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 (3S)-5-环丙基-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2，3，4，6，7,8,9, 10-八氢[1,4]曝嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 4-[2-(5_环丙基-2，3，7,8,9,10-六氢[1,4]嗯嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯_4 (6H)-基)乙氧基]-3，5- 二氟苯甲腈、 5-环丙基-4-(3-甲氧基苄基)-2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[I, 4]囉嗪并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、 5-环丙基-4- (3，5- 二氟苄基)_2，3，4，6，7，8，9，10-八氢[I, 4] _并[2，3-h] [3]苯并氮杂环庚三烯、或5-环丙基-4-[(2R)-2-乙氧基丙基]_2，3，4，6，7,8,9, 10-八氢[1,4] S工嗪并[2，3-h][3]苯并氮杂环庚三烯。
13.—种药物组合物，其含有权利要求4所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
14.一种5-HT2。受体相关疾病的预防或治疗用药物组合物，其含有权利要求4所述的化合物或其盐。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其为尿失禁的预防或治疗药物组合物。
16.权利要求4所述的化合物或其盐在制造尿失禁的预防或治疗药物组合物中的应用。
17.如权利要求4所述的化合物或其盐，其用于尿失禁的预防或治疗。
18.一种尿失禁的预防或治疗方法，其包括向对象施用有效量的权利要求4所述的化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供作为5-HT2C受体相关疾病、特别是应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等的治疗或预防剂有用的化合物。本发明人对有望作为应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等的治疗或预防用药物组合物的有效成分的、具有5-HT2C受体激动作用的化合物进行了研究，确认本发明的苯并氮杂环庚三烯化合物具有优良的5-HT2C受体激动作用，从而完成了本发明。即，本发明的苯并氮杂环庚三烯化合物具有5-HT2C受体激动作用，可以作为5-HT2C受体相关疾病、特别是应力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等尿失禁、勃起功能障碍等性功能障碍、肥胖等的治疗或预防剂使用。
文档编号A61P13/02GK102869665SQ20118001370
公开日2013年1月9日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年3月12日
发明者古盐裕之, 朝井范夫, 高桥泰辅, 清水乔史, 永井康仁, 川端圭子, 卡尔·布鲁斯·托尔 申请人:安斯泰来制药株式会社