专利名称：美罗培南组合物注射用粉针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药注射剂领域，特别涉及美罗培南组合物注射用粉针剂。
背景技术：
美罗培南，为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，美罗培南容易穿透大多数革兰氏阳性和阴性细菌的细胞壁，达到其作用靶点青霉素结合蛋白(PBPS)，通过抑制细菌细胞壁的合成产生抗菌作用。除金属内酰胺酶以外，美罗培南对大多数内酰胺酶(包括由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶)的水解作用具有较强的稳定性。体外试验显示，对一些绿脓杆菌的分离菌株，美罗培南与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用。注射用美罗培南，可以用于治疗肺炎(包括院内获得性肺炎)、尿路感染、妇科感染(如子宫内膜炎和盆腔炎)、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症等炎症。但是，由于美罗培南在溶液中的稳定性较差，因此，提供一种稳定性好的美罗培南注射用粉针剂具有现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种美罗培南组合物注射用粉针剂及其制备方法。该美罗培南组合物注射用粉针剂在低温、室温(25°C )、高湿、光照的条件下稳定性较好，无显著差异(P >0.05)；加速试验和长期试验中，各项考察指标均在规定范围内，表明本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂较稳定。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案本发明提供了一种美罗培南组合物注射用粉针剂，由美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠组成；所述美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠的质量比为50 100 4. 9 9. 9。作为优选，本发明提供的美罗培南注射用粉针剂中，所述注射用粉针剂在注射时可以用注射用液溶解，所述注射用液包括0.9%氯化钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、 5%葡萄糖加0. 02%碳酸氢钠注射液、5%葡萄糖加生理盐水注射液、5%葡萄糖加0. 225% 氯化钠注射液、5%葡萄糖加0. 15%氯化钾注射液、2. 5%或10%甘露醇注射液。本发明还提供了一种美罗培南组合物注射用粉针剂的制备方法，原料由美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠组成，所述美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠的质量比为50 100 4. 9 9.9 ；称取所述原料，过80 100目筛，加入注射用水溶解后得到混合液，冷冻干燥，制得所述美罗培南组合物注射用粉针剂。作为优选，本发明提供的注射用粉针剂中，所述注射用粉针剂在注射时可以用注射用液溶解，所述注射用液包括0.9%氯化钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖加0. 02%碳酸氢钠注射液、5%葡萄糖加0. 9%氯化钠注射液注射液、5%葡萄糖加0. 225% 氯化钠注射液、5%葡萄糖加0. 15%氯化钾注射液、2. 5%或10%甘露醇注射液。作为优选，作为优选，所述冷冻干燥的条件为预冻温度为-55 -30°c，预冻时间为1 ；升华温度为-35 -10°C，升华时间为5 20h ；干燥温度为15 50°C，干燥时间为3 15h。所述冷冻干燥前，还包括精滤、灌装、密封的步骤。本发明提供了一种美罗培南组合物注射用粉针剂，由美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠组成；所述美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠的质量比为50 100 4. 9 9. 9。试验表明，本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂在低温、室温(25°C )、高湿、光照的条件下稳定性较好，无显著差异(P>0.(^)；分别于0、1、2、4、他取样，检测稳定性，颜色无明显变化， 有关物质、美罗培南含量无明显变化，各项考察指标均在规定范围内，表明本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂较稳定；加速试验中，在温度30士2°C、相对湿度65士5%的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样一次，颜色无明显变化，有关物质稍有升高，美罗培南含量稍有下降，各项考察指标均在规定范围内，表明本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂在加速条件下较稳定；长期试验中，在温度20士2°C、相对湿度60士 10% 条件下放置36个月。在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月、M个月末取样一次，本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂在该条件下放置18个月和M个月后，有关物质稍有升高，含量稍有下降，其它各项考察指标均在规定范围内，表明本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂在长期保存条件下稳定性较好。同时对本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂进行药效试验，结果表明，本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂与阳性对照组均无显著差异(P > 0. 05)。
具体实施例方式本发明公开了一种美罗培南组合物注射用粉针剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明提供了一种美罗培南组合物注射用粉针剂，由美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠组成；所述美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠的质量比为50 100 4. 9 9. 9。美罗培南通过其共价键，能够与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(PBPs)结合， 从而抑制细菌细胞壁的合成，起抗菌作用。美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。对约90%肠杆菌属的最小抑菌浓度(MIC)为0.08 0. 15mg/L ；90%以上的铜绿假单胞菌菌株对其高度敏感，最小抑菌浓度(MIC) < 4mg/L ；全部嗜血菌(包括耐氨苄西林菌株)对其高度敏感，最小抑菌浓度(MIC)为0. 06 lmg/L ； 淋球菌对美罗培南也高度敏感，其活性强于亚胺培南15倍；表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其它凝固酶阴性葡萄球菌对美罗培南敏感；粪肠球菌的大多数菌株对美罗培南高度或中度敏感；美罗培南可抑制几乎全部的脆弱拟杆菌；厌氧菌如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等也对美罗培南敏感。作为优选，本发明提供的注射用粉针剂中，所述注射用粉针剂在注射时可以用注射用液溶解，所述注射用液包括0.9%氯化钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖加0. 02%碳酸氢钠注射液、5%葡萄糖加生理盐水注射液、5%葡萄糖加 0. 225%氯化钠注射液、5%葡萄糖加0. 15%氯化钾注射液、2. 5%或10%甘露醇注射液。
本发明还提供了一种美罗培南组合物注射用粉针剂的制备方法，原料由美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠组成，所述美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠的质量比为50 100 4. 9 9.9 ；称取所述原料，过80 100目筛，加入注射用水溶解后得到混合液，冷冻干燥，制得所述美罗培南组合物注射用粉针剂。作为优选，本发明提供的注射用粉针剂中，所述注射用粉针剂在注射时可以用注射用液溶解，所述注射用液包括0.9%氯化钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖加0. 02%碳酸氢钠注射液、5%葡萄糖加0. 9%氯化钠注射液、5%葡萄糖加0. 225%氯化钠注射液、5%葡萄糖加0. 15%氯化钾注射液、2. 5%或10%甘露醇注射液。作为优选，所述冷冻干燥的条件为预冻温度为-55 _30°C，预冻时间为1 他； 升华温度为-35 -10°C，升华时间为5 20h ；干燥温度为15 50°C，干燥时间为3 15h。所述冷冻干燥前，还包括精滤、灌装、密封的步骤。本发明提供了一种美罗培南组合物注射用粉针剂，由美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠组成；所述美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠的质量比为50 100 4. 9 9. 9。试验表明，本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂在低温、室温(25°C )、高湿、光照的条件下稳定性较好，无显著差异(P>0.05)；分别于0、1、2、4、他取样，检测稳定性，颜色无明显变化，有关物质、美罗培南含量无明显变化，各项考察指标均在规定范围内， 表明本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂较稳定；加速试验中，在温度30士2°C、 相对湿度65士5%的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样一次，颜色无明显变化，有关物质稍有升高，美罗培南含量稍有下降，各项考察指标均在规定范围内，表明本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂在加速条件下较稳定；长期试验中，在温度 20 士 2 °C、相对湿度60 士 10 %条件下放置36个月。在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月、 M个月末取样一次，本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂在该条件下放置18个月和M个月后，有关物质稍有升高，含量稍有下降，其它各项考察指标均在规定范围内，表明本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂在长期保存条件下稳定性较好。同时对本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂进行药效试验，结果表明，本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂与阳性对照组均无显著差异(P > 0. 05)。下面结合实施例，进一步阐述本发明实施例1本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂准确称取美罗培南50mg，碳酸钠lOOmg，海藻酸钠6mg，过80目筛，加入注射用水溶解后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为_55°C，预冻时间为Ih ；升华温度为-35°C，升华时间为证；干燥温度为15°C，干燥时间为15h的条件下进行冷冻干燥，，制得美罗培南组合物注射用粉针剂。实施例2本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂准确称取美罗培南50mg，碳酸钠lOOmg，海藻酸钠9. 9mg，过100目筛，加入注射用水溶解后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为_45°C，预冻时间为池；升华温度为-25V， 升华时间为15h ；干燥温度为30°C，干燥时间为几的条件下进行冷冻干燥，制得美罗培南组合物注射用粉针剂。实施例3本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂
准确称取美罗培南50mg，碳酸钠lOOmg，海藻酸钠8mg，过90目筛，加入注射用水溶解后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为-30°C，预冻时间为他；升华温度为-10°C，升华时间为20h ；干燥温度为50°C，干燥时间为池的条件下进行冷冻干燥，制得美罗培南组合物注射用粉针剂。实施例4本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂准确称取美罗培南50mg，碳酸钠lOOmg，海藻酸钠7mg，过80目筛，加入注射用水溶解后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为_45°C，预冻时间为证；升华温度为-25°C，升华时间为12h ；干燥温度为35°C，干燥时间为的条件下进行冷冻干燥，制得美罗培南组合物注射用粉针剂。实施例5本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂准确称取美罗培南50mg，碳酸钠lOOmg，海藻酸钠5. 9mg，过100目筛，加入注射用水溶解后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为-40°C，预冻时间为池；升华温度为-15°C， 升华时间为16h ；干燥温度为40°C，干燥时间为证的条件下进行冷冻干燥，制得美罗培南组合物注射用粉针剂。实施例6本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂准确称取美罗培南50mg，碳酸钠lOOmg，海藻酸钠4. 9mg，过80目筛，加入注射用水溶解后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为_35°C，预冻时间为他；升华温度为48°C，升华时间为他；干燥温度为20°C，干燥时间为1 的条件下进行冷冻干燥，制得美罗培南组合物注射用粉针剂。实施例7本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂准确称取美罗培南50mg，碳酸钠lOOmg，海藻酸钠8. 5mg，过90目筛，加入注射用水溶解后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为-30°C，预冻时间为他；升华温度为-10°C，升华时间为20h ；干燥温度为50°C，干燥时间为池的条件下进行冷冻干燥，制得美罗培南组合物注射用粉针剂。实施例8本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂准确称取美罗培南50mg，碳酸钠lOOmg，海藻酸钠7. 5mg，过90目筛，加入注射用水溶解后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为-55°C，预冻时间为池；升华温度为-35°c，升华时间为他；干燥温度为20°C，干燥时间为Ilh的条件下进行冷冻干燥，制得美罗培南组合物注射用粉针剂。实施例9本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂准确称取美罗培南50mg，碳酸钠lOOmg，海藻酸钠6. 5mg，过90目筛，加入注射用水溶解后，精滤、灌装、密封，然后在预冻温度为_55°C，预冻时间为Ih ；升华温度为-35°C，升华时间为证；干燥温度为15°C，干燥时间为1 的条件下进行冷冻干燥，制得美罗培南组合物注射用粉针剂。实施例10对本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂进行检测参照《中国药典》2010年版，采用高效液相色谱法对实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂进行定性鉴别；采用碳酸盐鉴别法对实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂进行鉴别。碱度根据《中国药典》2005及2010年版，取实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂，依照中国药典2010年版二部附录VI H中的方法测定。溶液的澄清度与颜色溶液的颜色可间接反应产品的质量状况，根据《中国药典》 2005及2010年版我们制订了此项检查。有关物质采用高效液相色谱法，参照USP31版及《中国药典》2005年版二部中的“注射用美罗培南”有关物质检测方法进行了对比。实验结果显示USP31版中的试验方法更有利于本发明实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂的检测。通过系统适用性试验与破坏性试验，证明各反应过程中的中间体均能与主峰有效分离，各破坏产物与主峰均能实现基线分离，表明本色谱条件适用于有关物质的检查。有关物质线性关系试验证明本发明实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂配制的注射液进样浓度为12. 5 37. 6g/mL时，峰面积与进样量呈良好的线性关系，有关物质检查精密度试验RSD 为0.四％，表明本发明实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂精密度良好；有关物质检查供试品溶液在低温)条件下放置证，其主成分峰面积RSD为0. 49%，单杂和总杂变化不大，表明本发明实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂在低温 (4°C )条件下证内基本稳定，经试验，本发明实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂有关物质检查均符合规定。干燥失重参照《中国药典》2005及2010年版，对本发明实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂进行干燥失重检测在60°C减压干燥至恒重，称量并记录质量。无菌参照《中国药典》2005及2010年版，取本发明实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂，加0. 无菌蛋白胨并稀释成20mg/mL的溶液，采用薄膜过滤法 (每膜过滤量不大于3g供试品)，用0. 无菌蛋白胨水溶液冲洗，冲洗量500mL/膜，分5 次冲洗(每次IOOmL)，细菌采用含青霉素酶(大于300万单位/IOOmL)的硫乙醇酸盐流体培养基培养，以金黄色葡萄球菌作为阳性对照菌，依法检查(中国药典2010年版二部附录 XI H)。细菌内毒素参照《中国药典》2005及2010年版，取本发明实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂，依法检查(附录XI E)。含量均勻度参照《中国药典》2005及2010年版，附录X E检查。可见异物参照《中国药典》2010年版二部附录IX C，对本发明实施例2至10提供的美罗培南组合物注射用粉针剂进行可见异物检查。不溶性微粒参照《中国药典》2010年版二部附录IX C，对本发明实施例2至10 提供的美罗培南组合物注射用粉针剂进行不溶性微粒检测。无水碳酸钠含量检查参照国家标准YBH25002006，采用硫酸滴定液(0. 25mol/L) 滴定无水碳酸钠，并计算无水碳酸钠的含量。经试验，美罗培南不干扰无水碳酸钠的测定， 回收率及精密度试验良好。根据稳定性试验考察结果，无水碳酸钠质量稳定。具体检测结果见表1。表1本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂检测结果
权利要求
1.一种美罗培南组合物注射用粉针剂，其特征在于，由美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠组成；所述美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠的质量比为50 100 4. 9 9. 9。
2.一种美罗培南组合物注射用粉针剂的制备方法，其特征在于，原料由美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠组成，所述美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠的质量比为50 100 4. 9 9. 9;称取所述原料，过80 100目筛，加入注射用水溶解后得到混合液，冷冻干燥，制得所述美罗培南组合物注射用粉针剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的条件为预冻温度为-55 _30°C，预冻时间为1 他；升华温度为-35 -10°C，升华时间为5 20h ；干燥温度为15 50°C，干燥时间为3 15h。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥前，还包括精滤、灌装、密封的步骤。
全文摘要
本发明涉及医药注射剂领域，特别涉及一种美罗培南组合物注射用粉针剂。该美罗培南组合物注射用粉针剂由美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠组成；所述美罗培南、碳酸钠、海藻酸钠的质量比为50∶100∶4.9～9.9。试验表明，本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂在低温、室温(25℃)、高湿、光照的条件下稳定性较好，无显著差异(P＞0.05)；加速试验和长期试验中，各项考察指标均在规定范围内，表明本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂较稳定。同时对本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂进行药效试验，结果表明，本发明提供的美罗培南组合物注射用粉针剂与阳性对照组均无显著差异(P＞0.05)。
文档编号A61K31/407GK102525961SQ201210014120
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月17日 优先权日2012年1月17日
发明者曹文龙, 范丽, 高菲菲 申请人:山东罗欣药业股份有限公司