用于皮肤输送药物的促通量组合物及方法

专利名称：用于皮肤输送药物的促通量组合物及方法
技术领域：
本发明一般地涉及为药物的皮肤输送开发的系统。更具体地，本发明涉及粘性固化制剂，其具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且形成持续的药物输送粘性固化层。
背景技术：
常规的皮肤药物输送系统通常可以被分为两种形式半固态制剂和皮肤贴剂剂型。半固态制剂有若干不同的形式，包括软膏剂、乳膏、泡沫、糊剂、凝胶或洗剂，并且局部地应用在皮肤上。皮肤(包括经皮)贴剂剂型也存在若干不同的形式，包括基质贴剂结构和储液贴剂结构。在基质贴剂中，活性药物在涂布于背膜(backing film)上的粘合剂中混合。掺有药物的粘合剂层通常直接应用于皮肤，并作为使所述贴剂粘附在皮肤上的工具和作为促进药物输送的贮器或载体而发挥作用。相反地，在储液贴剂中，药物通常被掺入由薄袋容纳的溶剂系统中，所述薄袋可以是薄的柔软容器。所述薄袋可以包括用粘合剂涂布的可渗透或半透膜表面，所述粘合剂用于将所述膜粘贴于皮肤。所述膜通常是指速率限制膜(尽管它实际上可能并非在所有情况下在输送过程中都是速率限制性的)并能控制药物从所述薄袋内向皮肤的运输，用于皮肤输送。尽管贴剂和半固态制剂被广泛用于将药物输送入皮肤并输送穿过皮肤，但是他们都具有明显的局限性。例如，许多半固态制剂通常只含有在使用后立刻蒸发的挥发性溶剂(一种或多种)，如水和乙醇。这类溶剂的蒸发能够引起皮肤药物输送的明显降低或甚至是终止，这在多数情况下可能是不期望的。一些传统的半固态制剂可能也含有一些不挥发的液态物质，它们被选出或配制，用于涂敷所述制剂或改进所述制剂的美感，而非以充足的通量输送药物。那些制剂的药物输送可能不是足够的或持续性的。此外，半固态制剂通常被“擦进(rubbed into)”皮肤中，这并不必然意味着药物制剂实际上被输送进皮肤中。相反，这个措词通常表示非常薄的一层药物制剂被应用于皮肤表面上，但仍在皮肤表面之外。应用于皮肤的传统半固态制剂的这类薄层可能不含有足量的活性药物，以在长时间段内实现持续输送。此外，由于与诸如衣服之类的物体接触，传统半固态制剂经常容易受到无意的去除，这可能对持续输送有害和/或不期望地弄脏衣服。存在于半固态制剂中的药物可能也会被无意地输送给与正在用局部半固态制剂进行治疗的对象接触的人。关于基质贴剂，为了被适当地输送，药物应该在粘合剂中具有足够的溶解度，原因在于仅溶解的药物主要地对皮肤渗透所需的驱动力有贡献。不幸的是，在粘合剂中过低的溶解度在持续期内不产生足够的皮肤渗透驱动力。此外，可用于帮助药物溶解或增强皮肤渗透性的多种成分，如液体溶剂和渗透增强剂，可能不能以发挥作用的足够量掺入多种粘性基质系统中。例如，在功能性水平，这些材料中的大多数可不良地改变粘合剂的耐磨性(wear property)。如此,基于粘合剂的基质贴剂中添加剂、增强剂、赋形剂等的选择和容许量可能受到限制。举例来说，对于许多药物，最优的经皮通量可以在药物溶于某种液体溶剂系统时达到，但是在典型基质贴剂中的粘合剂薄层通常不能包含治疗有效的、足够的适宜药物和/或添加剂。而且，所述粘合剂的性质，如粘结性(coherence)和粘性(tackiness),也能够通过液态溶剂或增强剂的存在而得到显著改变。关于储液贴剂，即使药物与所述贴剂的薄袋携带的特定液体或半固体溶剂系统相容，所述溶剂系统仍必须与渗透或半透膜上涂布的粘合剂层相容；否则所述药物可能受到粘合剂层的不良影响，或者所述药物/溶剂系统可能降低粘合剂层的粘性。除了这些剂型考虑，储库贴剂比基质贴剂体积更大并且通常制造更昂贵。皮肤(包括经皮)贴剂的另一个缺点是它们通常既不可拉伸也不柔软，原因在于 背膜(在基质贴剂中)和薄的液袋(在储库贴剂中)通常由聚乙烯或聚酯制成，两者都是相对不可拉伸的材料。如果所述贴剂应用于身体运动中明显拉伸的皮肤区域，如关节，可能发生贴剂和皮肤的分离，并因此对药物的输送有害。此外，存在于皮肤表面的贴剂可在身体运动中阻碍皮肤的扩展并引起不适。出于这些额外的原因，贴剂不是用在身体运动中易于扩展、弯曲和拉伸的皮肤区域的理想剂型。鉴于许多当前皮肤药物输送系统的缺点，理想的是提供系统、制剂和/或方法，其能够i)在长时间段内提供持续的药物输送；ii)不容易因为在应用期间与衣物、其它物体或人接触而引起无意除去；iii)能够应用于拉伸和扩展的皮肤区域而不引起不适或与皮肤接触较差；和/或iv)在应用和使用后能够轻易除去。发明概述尽管成膜技术已经运用在化妆品和药物制备中，通常，这类系统中使用的溶剂在皮肤表面上并不能持续很长时间，因此对于持续释放应用并非最佳的。根据这一点，本发明的发明人认识到挥发性溶剂以及促通量不挥发溶剂(flux-enabling non-volatilesolvent)在制剂中的使用可以改善或甚至最优化持续的药物输送。因此，有利的是以粘性固化组合物或制剂的形式提供皮肤输送制剂、系统和/或方法，所述粘性固化组合物或制剂具有适合应用于皮肤表面的粘度并且其在皮肤上形成药物输送固化层，所述药物输送固化层可以被轻易除去，如通过剥离或用溶剂清洗。在一个实施方式中，所述粘性固化组合物或制剂一旦固化，可以是粘结性的。根据这一点，用于药物皮肤输送的固化制剂可以含有药物、溶剂载体和凝固剂。所述溶剂载体可以包含具有一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统和具有一种或多种不挥发溶剂的不挥发溶剂系统，其中所述不挥发溶剂系统含有至少一种用于所述药物的促通量不挥发溶剂，以便甚至是在大多数所述挥发性溶剂(一种或多种)蒸发以后，所述药物能在一段时间内以治疗有效量被输送。所述制剂在至少一种挥发性溶剂蒸发之前可具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且可以进一步被配置，使得当应用于皮肤表面时，所述制剂在至少一部分挥发性溶剂(一种或多种)蒸发后形成固化层，但在基本上固化之后仍持续输送药物。在一些实施方式中，所述固化层可以是粘结性的，以便其可从皮肤上剥离，或者是用溶剂可以从皮肤上洗去的。如本文所述，尽管可以使用许多其它药物类型，但在一个具体实施方式
中，所述药物可以是性激素，而在另一个具体实施方式
中，所述药物可以是抗抚(anti-wart)药物。所述凝固剂通常是在无塑化剂(plasticizing agent)(增塑剂(plasticizer))下形成刚性固体的聚合物。因此，所述不挥发溶剂系统必须是所述凝固剂的增塑剂。在一个可选的实施方式中，将药物皮肤输送至皮肤、皮肤内或穿过皮肤的方法可以包括在对象的皮肤表面施用制剂，其中所述制剂包括药物、溶剂载体和凝固剂。所述溶剂载体含有包括一种或多种挥发性溶剂的挥发性溶 剂系统和包括一种或多种不挥发溶剂的不挥发溶剂系统，其中所述不挥发溶剂系统对于所述药物是促通量的。在该实施方式中，所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发之前可以具有适合应用并粘附在皮肤表面的粘度，并且所述制剂可以被应用以便在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发之后皮肤表面形成固化层。额外的步骤包括在持续的时间段内，以治疗有效速率从所述固化层向所述对象皮肤输送药物，其中所述药物在所述挥发性溶剂系统基本上蒸发后继续被输送。在一些实施方式中，所述固化层可以是软的或可弯曲的、粘结的连续固体，并且可以通过剥离除去。在另一个实施方式中，制备用于皮肤药物输送的制剂的方法可以包括以下步骤选择适合皮肤输送的药物；选择或配制对于所选药物而言是促通量的不挥发溶剂或不挥发溶剂的混合物，选择与所述药物和所述不挥发溶剂相容的凝固剂，选择或配制与所述药物、所述不挥发溶剂和所述凝固剂相容的挥发性溶剂系统；以及把上述全部成分配制成制剂。所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发之前可以具有适合应用于皮肤表面的粘度，并且所述制剂可以被应用在所述皮肤表面，在至少一部分所述挥发性溶剂系统蒸发之后在那里形成固化层。在该实施方式中，所述药物在所述挥发性溶剂系统基本上蒸发后仍以治疗有效量继续被输送。而在又一个实施方式中，输送药物的固化层可以含有药物、不挥发溶剂系统和凝固剂。所述不挥发溶剂系统可以包含至少一种促通量不挥发溶剂或对于所述药物而言促通量的不挥发溶剂的混合物。所述固化层可以是软的粘结性固体，其被粘附在身体表面，并且当从这里皮肤输送至少一部分所述药物时，所述固化层至少基本上没有水和比水更具挥发性的溶剂，并且其中所述固化层对于所述药物而言是促通量的。本发明的额外特征和优点将通过以下以举例的方式阐述本发明的特征的详细描述和附图
而变得明显。附图简述图I是根据本发明的实施方式从制剂穿过人尸体皮肤经皮输送的双氯酚酸的累积量随时间变化的图不，其中在28小时内表现出稳态输送。图2是根据本发明的实施方式从具有类似组成的制剂穿过人尸体皮肤经皮输送的罗哌卡因的累积量随时间变化的图示，其中在30小时内表现出稳态输送。图3是根据本发明的实施方式从固化的粘性制剂穿过体外生物膜输送的睾酮的累积量随时间变化的图示，其比得上上市产品(AndroGel)。图4是根据本发明的实施方式从两种单独制剂经皮输送的阿昔洛韦(acyclovir)的累积量随时间变化的图示，其比得上上市产品Zovirax乳膏。优选实施方式详述在本发明的具体实施方式
被公开和描述之前，应该理解本发明不限于本文公开的具体过程和材料，因为它们在一定程度上可以有所变化。也应该理解，本文所用的术语仅仅是出于描述具体实施方式
的目的而使用，并非意欲限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求及其等同物限定。
在描述和要求保护本发明的过程中，使用了以下术语。单数形式的“一个(一种)(a) ”、“一个(一种)(an) ”和“该(the) ”包括复数指代物，除非上下文中明确另外指出。因此，例如提到“药物(a drug)”包括指代一种或多种这样的组合物。“皮肤”被定义为包含人的皮肤(完整的、患病的、溃疡的或破损的)，手指和脚趾指甲表面，以及通常至少部分暴露于空气中的粘膜表面，如嘴唇、生殖器和肛门粘膜、以及鼻和口腔粘膜。术语“药物”是指为了达到治疗效果而应用在皮肤上、皮肤内或透过皮肤的任何生物活性剂。这包括传统上被鉴定为药物的组合物，以及在传统意义上一直不被认为是“药物”，但能为某些病症提供治疗效果的其它生物活性剂，如过氧化物、润湿剂、软化剂等。当一般地提到“药物”时，应该理解，给定药物有不同的形式，并且那些不同的形式被明确包括在内。据此，各种药物形式包括多晶型物、盐、水化物、溶剂化物和共结晶体。对于一些药物，药物的一种物理形式可能具有更好的物理-化学性质，使其更易于接触、进入或穿透皮肤，并且这种特定的形式被定义为有利于皮肤输送的物理形式。例如，通过促通量不挥发溶剂的双氯酚酸钠的稳态通量比通过相同促通量不挥发溶剂的双氯酚酸的稳态通量高得多。因此，期望的是，评价通过不挥发溶剂的药物物理形式的通量，以选择期望的物理形式/不挥发溶剂的组合。短语“皮肤药物输送”或“药物(一种或多种)的皮肤输送”可包括经皮药物输送和局部药物输送，并包括药物(一种或多种)输送到、穿透或进入皮肤。药物的“经皮输送”可以被靶向紧在皮肤之下的皮肤组织、皮肤下的局部组织或器官、体循环和/或中枢神经系统。“局部输送”包括药物输送到皮肤组织，及随后可能发生的吸收进深层组织。术语“通量(flux) ”，如分别在文中的“皮肤通量”或“经皮通量”，是指每单位时间每单位面积渗透进入或穿过皮肤的药量。通量的典型单位是微克每平方厘米每小时。测量通量的一个方法是将所述制剂置于人类志愿者的一块已知皮肤区域上并测量在某个时间段内有多少药物可以渗透进入或穿过皮肤。多种方法(体内方法)也可以用于测量。实施例I中描述的方法或其它相似的方法(体外方法)也可以用于测量通量。尽管体外方法采用从尸体获得的人表皮膜或从无毛小鼠新分离的皮肤组织，而非利用人类志愿者测量穿过皮肤的药物通量，本领域普通技术人员一般接受适当设计并在体外进行的测试结果可以用于以合理的可靠性估计或预测体内测试的结果。因此，在本专利申请中提到的“通量”值可以表示体内或体外方法测量的值。关于不挥发溶剂系统(或包含不挥发溶剂系统的固化层)的术语“促通量(flux-enabling)”是指具体选择或配制以能够为特定药物(一种或多种)提供治疗有效通量的不挥发溶剂系统(包括一种或多种不挥发溶剂)。对于局部地或区域性地输送药物，促通量不挥发溶剂系统被定义为这样的不挥发溶剂系统当所述不挥发溶剂系统用所述药物饱和时，在没有任何其它成分的帮助下，不挥发溶剂系统单独能够输送治疗上充足水平的药物穿过、到达或进入对象皮肤。对于全身靶向的药物，促通量不挥发溶剂系统是这样的不挥发溶剂系统当不挥发溶剂系统用所述药物饱和且与对象的皮肤在不大于500cm2的接 触面积上完全接触时，其能够在24小时中提供治疗上充足的日剂量。优选地，不挥发溶剂系统的接触面积不大于100cm2。使用这种饱和的药物在溶剂中(drug-in-solvent)的状态的测试可以用于测量不挥发溶剂系统的最大通量产生能力。要确定通量，所述药物溶剂混合物需要在皮肤上保持临床上足够量的时间。实际上，在延长的一段时间内使液体溶剂保持在人类志愿者的皮肤上可能是困难的。因此，确定溶剂系统是否是“促通量的”的一种可选方法是使用实施例I中描述的设备和方法测量通过无毛小鼠皮肤或人尸体皮肤的体外药物渗透。本领域普通技术人员通常使用该方法和类似的方法评价制剂的渗透性和可行性。可选地，不挥发溶剂系统是否是促通量的可以用这样的方法在活的人体对象的皮肤上测试，所述方法在皮肤上维持具有饱和药物的不挥发溶剂系统，而这样的方法对产品来说可能是不实际的。例如，具有饱和药物的不挥发溶剂系统可以被吸收进吸收性织物材料，所述材料随后被应用于皮肤并用保护膜覆盖。这样的系统作为药品是不实用的，但是适合测 试不挥发溶剂系统是否具有提供充足的药物通量的内在能力，或其是否促通量。也注意到，一旦所述制剂形成固化层，在部分不挥发溶剂仍保留在固化层中时，甚至在挥发性溶剂(包括水)已经基本上蒸发后，所述固化层对所述药物来说也可以是“促通量的”。短语“有效量”、“治疗有效量”、“治疗有效速率”或类似的，当其涉及药物时，是指在治疗一种为其输送药物的病症中，达到任何可测量水平的治疗结果的充足的药物量或药物输送速率。应该理解，“可测量水平的治疗结果”可能满足或可能不满足任何政府机构批准产品商业化时的效能标准。应该理解，各种生物因素可能影响物质执行其预期任务的能力。因此，“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效速率”在某些情况下可在某种程度上取决于这些生物因素。然而，对每种药物，本领域普通技术人员对于大多数对象中充足的剂量或通量范围方面通常存在共识。而且，尽管治疗效果的实现可以由医生或其他合格的医务人员使用本领域已知的评价进行测量，但是应该认识到，个体差异和对治疗的反应可能使治疗效果的实现成为一个主观的决定。治疗有效量或输送速率的确定对药物科学和医学领域的普通技术人员是公知的。“治疗有效通量”被定义为所选药物的渗透通量，其输送临床上有益的足量药物进入或穿过皮肤，因为一些患者群体能够从所述药物通量中获得一定程度的益处。它并不一定表示大多数患者群体能够获得一定程度的益处，或所述益处高至足以被相关政府机构或医药职业认为是“有效的”。更特别地，对于靶向皮肤或接近皮肤表面的局部组织或器官(如关节，某些肌肉，或至少部分在皮肤表面5cm内的组织/器官)，“治疗有效通量”是指能够在临床上合理的时间内输送足量药物进入目标组织的药物通量。对于靶向体循环的药物，“治疗有效通量”是指通过临床上合理的皮肤接触面积能够在临床上合理的时间内输送足量所选药物，以产生临床上有利的血浆或血液药物浓度的药物通量。临床上合理的皮肤接触面积被定义为大部分受治疗者将接受的皮肤应用面积的大小。典型地，等于或小于400cm2的皮肤接触面积被认为是合理的。因此，为了经由400cm2的皮肤接触面积在10小时内向体循环输送4000mcg的药物,通量需要至少为4000mcg/400cm2/10小时，等于lmcg/cm2/hr。通过这个定义，不同的药物具有不同的“治疗有效通量”并且在不同的受治疗者间可以不同，或甚至对于相同的受治疗者在不同的时间可以不同。然而，对于每种药物，本领域普通技术人员在对大多数受治疗者在大多数时间充足的剂量或通量范围方面通常存在共识。以下是对某些药物治疗有效的或大于足量的通量的估计表A——多种药物的体外稳态通量值
权利要求
1.用于皮肤输送药物的制剂，其包括 a)药物； b)溶剂载体，包含 i)挥发性溶剂系统，包括至少一种挥发性溶剂，和 ii)不挥发溶剂系统，其对所述药物是促通量的，以便所述药物在一段时间内以治疗有效量被输送；以及 c)凝固剂，其在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后有助于应用于皮肤表面的所述制剂层的固化， 其中，所述制剂具有适合应用并且在所述挥发性溶剂系统蒸发前粘附在所述皮肤表面的粘度，并且其中应用于所述皮肤表面的所述制剂在所述挥发性溶剂系统至少部分蒸发后形成固化可剥离层而没有背层，其中所述药物在所述挥发性溶剂系统至少基本蒸发后继续被输送。
2.如权利要求I中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统是用于所述凝固剂的增塑剂。
3.如权利要求I中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统包含至少两种不挥发溶剂并且所述不挥发溶剂系统能够产生比每种不挥发溶剂各自产生的更高的所述药物的皮肤通量。
4.如权利要求I中的制剂，其中所述制剂进一步包含额外的试剂，其被包括在内，以在应用于所述皮肤表面时增加所述制剂的粘附性。
5.如权利要求I中的制剂，其中所述挥发性溶剂系统包含水和/或至少一种比水更具挥发性的溶剂，并包括选自下列的至少一种乙醇、异丙醇、水、二甲醚、二乙醚、丁烷、丙烷、异丁烯、I, I-二氟乙烷、I, I, I, 2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷、乙酸乙酯、和丙酮、变性酒精、甲醇、丙醇、异丁烯、戊烷、己烷、甲基 乙基酮、丁醇、丁醇、乙酰单甘油酯、烷基二氧戊环、香菜油、环甲基硅酮、二甘醇一乙醚、牛奶、橄榄醇、乙酸乙烯酯、己烯甘油、甲基丙烯酸、和它们的组合。
6.如权利要求I中的制剂，其中所述促通量不挥发溶剂系统在所述药物单独存在于所述不挥发溶剂系统中时，为所述药物提供至少两倍于达到治疗有效通量所需的通量。
7.如权利要求I的制剂，其中所述不挥发溶剂系统包括一种或多种选自下列的溶剂·1,2,6-己三醇、烷三醇、烷二醇、生育酚、对丙烯基茴香醚、茴香油、杏仁油、二甲基异山梨醇、烷基葡糖苷、苯甲醇、蜂蜡、苯甲酸苄酯、丁二醇、辛酸/癸酸甘油三酯、焦糖、山扁豆油、蓖麻籽油、肉桂醛、肉桂油、丁香油、椰子油、可可脂、椰子甘油酯、玉米油、芫荽油、玉米糖浆、棉籽油、甲酚、二醋精、二乙酰单甘油酯、二乙醇胺、甘油二酯、乙二醇、桉树油、脂肪、月旨肪醇、香料、液体糖、生姜提取物、甘油、高果糖玉米糖浆、氢化蓖麻油、IP棕榈酸酯、柠檬油、白柠檬油、苧烯、一醋精、甘油单酯、肉豆蘧油、辛基十二烷醇、甜橙油、棕榈油、花生油、PEG植物油、薄荷油、凡士林油、苯酚、松针油、聚丙二醇、芝麻油、留兰香油、大豆油、植物油、植物油制起酥油、蜡、2-(2-(十八烷氧基)乙氧基)乙醇、苯甲酸苄酯、丁基化羟基苯甲醚、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、十六烷醇、聚甘油、二聚羟基硬脂酸酯、PEG-7氢化蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、二甲基硅氧烷、邻苯二甲酸二甲酯、PEG脂肪酸酯、PEG-硬脂酸酯、PEG-油酸酯、PEG-月硅酸酯、PEG脂肪酸二酯、PEG- 二油酸酯、PEG- 二硬脂酸酸酯、PEG-蓖麻籽油、山嵛酸甘油酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG月桂酸甘油酯、PEG硬脂酸甘油酯、PEG油酸甘油酯、羊毛脂、月桂酸二乙醇胺、月桂乳酸酯、月桂硫酸酯、亚甲磷酸、多留醇提取物、肉豆蘧醇、中性油、PEG-辛基苯基醚、PEG-烷基醚、PEG-十六烷基醚、PEG-十八烷基醚、PEG-失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水PEG-山梨糖醇二异硬脂酸酯、PEG-失水山梨糖醇单硬脂酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇、辛酸酯/癸酸酯、吡咯烷酮羧酸钠、山梨醇、三十碳六烯、stear-o-wet、甘油三酯、烷基芳基聚醚醇、失水山梨糖醇醚的聚氧乙烯衍生物、饱和的聚乙二醇化的C8-C10甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、蜂蜜、聚氧乙基化甘油酯、二甲亚砜、氮酮及相关化合物、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、脂肪酸酯、脂肪醇醚、烷基酰胺(N，N-二甲基烷基酰胺)、N-甲基吡咯烷酮相关化合物、油酸乙酯、聚甘油化脂肪酸、单油酸甘油酯、单肉豆蘧酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、丝氨基酸、PPG-3苯甲醚肉豆蘧酸酯、二-PPG2肉豆蘧醇聚醚10-己二酸酯、honeyquat、焦谷氨酸钠、海甘蓝油、二甲基硅氧烷、澳洲坚果油、绣线菊籽油、鲸蜡硬脂醇、PEG-50牛油树脂、牛油树脂、芦荟汁、苯基三甲基硅氧烷、水解的小麦蛋白、甘油、油酸、三乙醇胺、氨丁三醇、甘油三乙酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、苯甲酸、癸二酸二丁酯、甘油二酯、双丙甘醇、丁子香酚、脂肪酸、十四酸异丙酯、矿物油、油醇、维生素E、甘油三酯、失水山梨糖脂肪酸酯表面活性剂、柠檬酸三乙酯、乙酸异戊酯、氯丁醇、松节油、环五硅氧烷、环甲基硅酮、和它们的组合。
8.如权利要求I中的制剂，其中所述凝固剂包括选自下列的至少一种聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚/马来酸酐共聚物的酯、甲基丙烯酸丁酯与甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物、醇溶谷蛋白(玉米醇溶蛋白)、预胶凝淀粉、乙基纤维素、鱼胶、明胶、和丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚醚酰胺、玉米淀粉、预胶凝玉米淀粉、聚醚酰胺、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯橡胶、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸铵、角叉菜聚糖、水性乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧基聚亚甲基、醋酸纤维素(微晶)、纤维素聚合物、二乙烯基苯苯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、硅胶、瓜尔胶、瓜尔松脂、谷蛋白、酪蛋白、酪酸钙、酪酸铵、酪酸钠、酪酸钾、丙烯酸甲酯、微晶蜡、聚乙烯乙酸酯、PVP乙基纤维素、丙烯酸酯、PEG/PVP、黄原胶、甲硅烷氧基三甲酯、马来酸/酐共聚物、波拉克林、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、聚G-乳酸/聚L-乳酸、萜类树脂、刺槐豆胶丙烯酸共聚物、聚氨酯分散体、糊精、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物如聚(甲基丙烯酸)、或它们的组合。
9.如权利要求I中的制剂，其中所述药物包括选自下列的至少一种阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、伏立康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、咪康唑、奥昔康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、两性霉素B、AmB、制霉菌素、匹马菌素、灰黄霉素、环吡酮胺、卤丙炔氧苯、托萘酯、十一碳烯酸盐、阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、万乃洛韦、二十二醇、三氟尿苷、疱疹净、西多福韦、更昔洛韦、普达非洛、鬼白毒素、利巴韦林、阿巴卡韦、地拉韦啶、地达诺新、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、安瑞那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、金刚烷胺、干扰素、奥司他韦、金刚乙胺、扎那米韦、红霉素、氯林可霉素、四环素、枯草杆菌肽、新霉素、莫匹罗星、多粘菌素B、喹诺酮类如环丙沙星；利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、丁卡因、a -2激动剂可乐定、三环抗抑郁药物、酰胺咪嗪、阿普唑仑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拈抗剂、5-HT2A受体拈抗剂、二丙酸倍他米松、卤倍他索丙酸酯、二醋酸二氟拉松、曲安奈德、地塞米松、醋酸氟轻松、哈西奈德、糠酸莫米松、戊酸倍他米松、醋酸氟轻松、氟替卡松丙酸酯、氟轻松、氟羟可舒松、地奈德、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松戊酸酯、二丙酸阿氯米松、氟米松Pivolate、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯、他克莫司、皮克莫司、他扎罗汀、异维甲酸、环孢菌素、蒽林、维生素D3、胆钙化醇、骨化三醇、钙泊三醇、他卡西醇、卡泊三醇、酮洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸、茚甲新、COX抑制剂、普通COX抑制剂、C0X-2选择性抑制剂、C0X-3选择性抑制剂、咪喹莫特、雷西莫特、水杨酸、a-羟基酸、硫磺、间苯二酚、尿素、过氧苯甲酰、尿囊素、维甲酸、三氯乙酸、乳酸、苯甲酸、孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、去氧孕烯、屈螺酮、双醋炔诺醇、诺孕曲明、诺孕酯、左炔诺孕酮、dl-甲基炔诺酮、醋酸环丙氯地孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、炔诺酮、利奈孕酮、孕二烯酮、7-甲异炔诺酮、雄激素类、睾酮、甲基睾丸素、氧雄龙、雄留烯二酮、二氢睾酮、雌二醇、乙炔雌二醇、雌激素、雌酮、结合雌 激素、酯化雌激素、哌嗪雌酮硫酯、阿米替林、酮色林、卤倍他索丙酸酯、抗痤疮药物，和它们的组合。
10.如权利要求I中的制剂，其中所述固化层足够柔软和足够粘着于所述皮肤，使得当应用于人类关节处的皮肤时，在所述关节弯曲时所述固化层在皮肤上保持基本完整至少两小时。
11.如权利要求I中的制剂，其中所述固化层足够柔软和足够粘着于所述皮肤，使得当应用于弯曲的身体表面或身体的承重表面时，在所述弯曲的身体表面或承重表面弯曲或拉伸的情况下，所述固化层在皮肤上保持基本完整。
12.如权利要求I中的制剂，其中所述制剂被配制，以在所述固化层形成后以治疗有效速率输送所述药物至少约2小时。
13.如权利要求I中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统与所述凝固剂的重量比为约0. I I 到约 10 : I。
14.如权利要求I中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统与所述凝固剂的重量比为约0.5 I 到约 2:1。
15.如权利要求I中的制剂，其中所述固化层在标准皮肤条件和环境条件下，在应用于所述皮肤表面大约15分钟内形成。
16.如权利要求I中的制剂，其中所述制剂在皮肤应用之前具有约IOOcP到约3,000, OOOcP的初始粘度。
17.如权利要求I中的制剂，其中所述挥发性溶剂系统的重量百分数为从约10wt%到约 85wt*%。
18.如权利要求I中的制剂，其中所述不挥发溶剂系统包括多种不挥发溶剂并且所述不挥发溶剂的至少一种能够改善所述不挥发溶剂系统与所述凝固剂的相容性。
19.如权利要求I中的制剂，其中所述固化层是粘结、柔软且连续的。
20.如权利要求I中的制剂，其中所述固化层，一旦形成，是软的粘结固体，其可以以一片或相对于应用大小的仅几大片从皮肤表面上剥离。
21.如权利要求I中的制剂，其中所述固化层可以通过洗涤除去。
22.权利要求I至21中任一项所述的制剂在制备皮肤输送的药物中的应用。
全文摘要
本发明的名称是用于皮肤输送药物的促通量组合物及方法。本发明涉及用于皮肤输送药物的粘性固化制剂、药物输送方法和固化层。所述制剂可以包括药物、溶剂载体和凝固剂。所述溶剂载体可以包括含有至少一种挥发性溶剂的挥发性溶剂系统，和含有至少一种不挥发溶剂的不挥发溶剂系统，其中至少一种不挥发溶剂是促通量的不挥发溶剂(一种或多种)，其能够促进药物在持续的时间段内以治疗有效速率输送。所述制剂在所述挥发性溶剂系统蒸发之前可以具有适合皮肤表面应用的粘度。当应用于皮肤时，所述制剂可以在至少部分所述挥发性溶剂系统蒸发后形成固化层。
文档编号A61K9/70GK102670567SQ20121010722
公开日2012年9月19日 申请日期2006年12月14日 优先权日2005年12月14日
发明者J·张, K·S·华纳, S·莎玛 申请人:扎尔斯制药公司