专利名称：细胞内药物释放的组合物及方法
细胞内药物释放的组合物及方法
技术领域：
本发明涉及可控制的药物传输，尤其是关于经由细胞活动的药物控制释放。
背景技术：
目前，亦称为持释药物的配方大多于注射后2至3天内将药物释放完毕，并未达成长效持续释放的效果；或为两阶段的药物释放且具有两周的间歇性停止。例如，利用PCL> PLA> PLGA形成球体,未嵌载(entrapped)于该球体中的药物分子会于给药初期突释(initial burst)时即释出，接着会暂停释放约两周。第二阶段的药物释放则发生在该球体水解时。因此，至目前为止，本领域 仍有解决上述药物传输配方的缺失的需求，特别是针对长效性持释药物传输。
发明内容于一方面，本发明涉及一种组合物，包括一治疗有效量的药剂，其吸附于具有疏水性表面的中孔径轻基磷灰石(HAP) (mesoporous hydroxyapatite)上。于另一方面，本发明涉及一种组合物，其包括:(a)中孔径羟基磷灰石(HAP) ； (b)丙烯酸，系接枝(graft)于该中孔径羟基磷灰石的表面，以形成一丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石；(C)亚油酸，系修饰该丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石的表面，以于其表面形成疏水性烃的尾部；以及(d) —治疗有效量的药剂，系吸附于该疏水性烃的尾部。于又一方面，本发明涉及一种产生细胞内药物释放的方法，其包括:(a)提供一组合物，其包括一治疗有效量的药剂，该药剂吸附于具有疏水性表面的中孔径羟基磷灰石上；
(b)将该组合物暴露至一细胞；(C)使该中孔径羟基磷灰石进入该细胞中并于该细胞的溶酶体中降解，而使该药剂自该中孔径羟基磷灰石脱附；(d)使该经脱附的药剂由该溶酶体释出至该细胞的细胞质中；以及(e)使该经脱附的药剂释出至细胞外。接着，以下列优选实施例的叙述配合
本发明，在不悖离本发明的精神与范围的情况下，可对本揭露内容进行变化与修改。附图配合本说明书描述本发明的一或多个实施例，用以说明本发明的原理。该等图示所使用的元件符号对应于实施例中相同或相似的元件。
图1为中孔径HAP纳米颗粒的X射线衍射(XRD)图谱。图2为中孔径HAP的扫描电镜(SEM)影像(100 000X)。图3为差热分析-热重分析(TGA-DTA)的结果:⑴中孔径HAP ； (2) HAP-AA-LA ；及(3)HAP-AA-LA-0LZ。图4为3T3细胞株的LDH分析结果。图5为3T3细胞株的WST-1分析结果。
图6为以累积量表示的体外药物释放曲线。图7为以累积百分比表示的体外药物释放曲线。图8为体内药物释放曲线。图9为本发明的一实施例的示意图，其中的主要元件符号含义如下:900 药物递送系统(组合物)902 中孔径羟基磷灰石904 丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石905 两性化合物906 疏水性尾部907 亲水性头部908 药剂图10为本发明的另一实施例的示意图。
具体实施方式
于本说明书所使用的术语，一般而言，具有本发明所属技术领域的通常意义。用以描述本发明并于下所论述的部分术语、或于说明书其他部分所论述的部分术语，系对依据本发明叙述而实施本发明的人提供额外的指引。便利起见，部分术语将以斜体字形或括号强调，但该等术语的强调与否均无碍于该术语的范围及定义。又，相同的东西可以一种以上的方式来称呼，因此，对于此处所论述的术语亦可使用别名或同义词。此处提供部分术语的同义词，惟所列举的同义词并不会排除其他同义词的适用。本说明书所使用的实施例仅为例示性说明，并非用以限制本发明的范围。又，本发明并不限于本说明书所提供的各式实施例。除非特别定义，否则此处所使用的技术性术语与科学性术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员所理解的通常意义。于有矛盾的例子中，将以包含定义的本申请文件为依归。于此处所用的「约」、「大约」、或类似用语，通常意指所提数值或范围可涵盖20 %以内的变化，优选为10 %以内，更优选为5 %以内。于此处所提及的数值均为约略值，亦即，即使「约」、「大约」、或类似用语并未明确记载时，仍可推知该等数值所涵盖的变化。如此处所用，当列出一数值或一范围时，本领域普通技术人员可理解其意图针对相关于本发明的特定领域去涵盖一适当的、合理的范围。如具有自500至3700纳米(nm)的尺寸，意指所有于此范围中的整数单位的值已
作为本发明一部份而被公开。因此，500、501、502、......1000、1001、1002、......3697、
3698,3699及3700nm的单位值均涵盖于本发明的实施例中。如此处所用，术语「中孔径羟基磷灰石」意指具有中孔径结构的羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)颗粒。术语「两性物(amphiphile)」描述同时具有亲水性(与水亲合的，极性)及亲油性(与油亲合的，疏水性)性质的化合物。此种化合物称为两性化合物(英文可为amphiphilic 或 amphipathic)。脂肪酸为具有非分枝脂族长链的羧酸，其可为饱合或不饱合的。脂肪酸具有疏水性尾部及亲水性头部，疏水性尾部通常由脂肪酸的长烃链所构成。脂肪酸以长度区分，通常分为短链、中链及长链。短链脂肪酸(SCFA)为具有少于6个碳的脂族尾部的脂肪酸，例如丁酸。中链脂肪酸(MCFA)为具有6-12个碳的脂族尾部的脂肪酸，其可形成中链三酸甘油酯。长链脂肪酸(LCFA)为具有大于12个碳的脂族尾部的脂肪酸。超长链脂肪酸(VLCFA)为具有大于22个碳的脂族尾部的脂肪酸。术语「疏水性尾部」、「疏水性烃尾部」、「疏水性尾部区域」、及「亲油(脂)性尾部」可通用，例如，疏水性(亲油性)脂肪酸尾部(链)。习知药学上可接受的离子性或非离子性表面活性剂，包括十二烷基硫酸钠(SLS)、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯(Tween)、溴化十六烷基三甲基铵(cetyltrimethylammoniumbromide,CTAB)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、十六烧基三甲基溴化铵(hexadecyltrimethylammonium bromide, HTAB)、4_ 辛基酌.聚氧乙烯醚(Triton)、壬基酚乙醇酯(Tergitol)、环糊精、及卵磷脂。吸附，为气态、液态或经 溶解的固态的原子、离子、生物性分子或分子对一表面的附着。术语「吸附」意指进行一物质堆积于一固体的表面而形成薄膜的过程、或致使该过程进行。生理盐溶液(physiological salt solution)为一种或多种盐类的溶液，与组织液或血液的等张性为必要。其中，约0.9%氯化钠溶液特别被称为生理盐水(英文可为 normal saline solution、 normal salt solution、 physiological saline solution、physiological salt solution)。于此处所用的术语「治疗」包括预防性及姑息性治疗。「药学上可接受」意指该媒介、载体、稀释剂、赋形剂、和/或盐类必须可与该配方中其他成分相容，且不可对该处方的受药者有害。对于药学上适当的媒介、载体、稀释剂、赋形剂、和/或盐类的特性及用量，为本领域普通技术人员可轻易决定。可依所欲药物型式及给药方法来选择。术语「HAP-AA-LA-0LZJ表示中孔径HAP-丙烯酸-亚油酸-奥氮平的复合物(或纳米复合物)。复合性材料，通常简称为复合物，或被称为组合物材料；为具有明显不同物理或化学性质的两种或更多种组成材料所制成的人工或天然材料。于一方面，本发明涉及一种组合物，包括一治疗有效量的药剂，其吸附于具有疏水性表面的中孔径羟基磷灰石(HAP)上。于另一方面，本发明涉及一种组合物，包括:(a)中孔径羟基磷灰石；(b)丙烯酸，系接枝于该中孔径羟基磷灰石的表面，并形成一丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石；(C)亚油酸，系修饰该丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石的表面，以于其表面形成疏水性烃的尾部；以及(d) —治疗有效量的药剂，系吸附于该疏水性烃的尾部。于又一方面，本发明涉及一种产生细胞内药物释放的方法，包括:(a)提供一组合物，其包括一治疗有效量的药剂，该药剂吸附于具有疏水性表面的中孔径羟基磷灰石上；
(b)将该组合物暴露至一细胞；(c)使该中孔径羟基磷灰石进入该细胞中并于该细胞的溶酶体中降解，而使该药剂自该中孔径羟基磷灰石脱附；(d)使该经脱附的药剂由该溶酶体释出至该细胞的细胞质中；以及(e)使该经脱附的药剂释出至细胞外。
于本发明一实施例中，前述组合物具备下列特征:i)于pH值约7.4的液体中，由该中孔径羟基磷灰石释放低于10%的该药剂；以及ii)于pH值为约5以下(彡5)的液体中，释放该药剂。于本发明一实施例中，该细胞存在于一动物中。于本发明另一实施例中，于步骤(e)的该经脱附的药剂被释出至该动物的血流中。于本发明另一实施例中，该经脱附的药剂持续释放至该动物的血流中且无间歇性停止，持续期间达4周或大于4周。于本发明另一实施例中，该经脱附的药剂持续释放至该动物的血流中达5周或大于5周。于本发明另一实施例中，该细胞系于该动物中，且该组合物藉由肌肉注射而暴露至该细胞。于本发明另一实施例中，该细胞包括中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、及肥大细胞。于本发明另一实施例中，前述方法还包括使该细胞的溶酶体内的Ca2+及P043_离子增加。于本发明另一实施例中，该中孔径羟基磷灰石包括羟基磷灰石粒子，各粒子具有500至3700纳米(nm)的尺寸范围。于本发明另一实施例中，该具有疏水性表面的中孔径羟基磷灰石包括:a)中孔径羟基磷灰石山)丙烯酸，系接枝于该中孔径羟基磷灰石的表面，以形成一丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石；以及c) 一种药学上可接受的两性化合物，系修饰该丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石的表面，以于其表面形成疏水性烃的尾部。于本发明另一实施例中，该两性化合物包括一具有10至40个碳原子的脂肪酸。于本发明另一实施例中，该脂肪酸系选自由癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、反油酸、油酸、亚油酸、多不饱和反油酰亚油酸(polyunsaturatedelaidolinoleic acid)、多不饱和亚麻酸、反油酸亚麻酸(elaidolinolenic acid)、多不饱和蓖麻油酸、花生酸、山箭酸、芥子酸、二十四酸、铺酸(eerie acid)、二十八酸(montanicacid)、蜜腊酸(melissic acid)、及格地酸(geddic acid)所成群组的一种或多种。于本发明另一实施例中，该两性化合物包括亚油酸。于一方面，本发明涉及一种药物递送组合物，包括:(a)中孔径羟基磷灰石；(b)丙烯酸，系接枝于该中孔径羟基磷灰石的表面，以形成一丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石；(C) 一种药学上可接受的两性化合物，系修饰该丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石的表面，并于其表面形成疏水性烃的尾部；以及(d) —治疗有效量的药剂，系吸附于经两性化合物修饰及丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石的表面。依据本发明 的该中孔径轻基磷灰石包括螺虫状(wormlike)结构。于另一方面，本发明涉及一种药物递送组合物，包括:(a)中孔径羟基磷灰石；(b)丙烯酸，系接枝于该中孔径羟基磷灰石的表面，以形成一丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石；以及(C) 一种药学上可接受的两性化合物，系修饰该丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石的表面，并于其表面形成疏水性烃的尾部。
于又一方面，本发明涉及一种药物递送组合物，包括:(a)具有疏水性表面的中孔径羟基磷灰石；以及(b) —治疗有效量的药剂，系吸附于该中孔径羟基磷灰石的疏水性表面。于本发明一实施例中，该具有疏水性表面的中孔径羟基磷灰石包括:a)中孔径羟基磷灰石山)丙烯酸，系接枝于该中孔径羟基磷灰石的表面，以形成一丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石；以及c) 一种药学上可接受的两性化合物，系修饰该丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石的表面，以于其表面形成疏水性烃的尾部。于本发明另一实施例中，该组合物还包括一生理盐水，其中该药剂具有达至少5周的持释曲线(sustained release profile) 于本发明另一实施例中，该药剂具有达至少6周的持释曲线。于本发明另一实施例中，该药剂具有在体内达至少5周的持释曲线。于本发明另一实施例中，该药剂具有达至少7周的持释曲线。于本发明另一实施例中，该药剂的给药初期突释量低于经吸附药剂量的10%。于本发明另一实施例中，该中孔径羟基磷灰石的疏水性表面包括脂肪酸尾部。于本发明另一实施例中，该脂肪酸包括介于16至26个的碳原子。 于本发明另一实施例中，该脂肪酸包括一长链脂肪酸。于本发明另一实施例中，该脂肪酸包括一超长链脂肪酸。于本发明另一实施例中，该药剂包括一抗抑郁药。
于本发明另一实施例中，该抗抑郁药包括奥氮平。奥氮平(缩写为0LZ)，常用于治疗抑郁症及精神分裂症。奥氮平具有该最佳特性归因于其天然疏水性。目前商业可购得的OLZ采用口服或肌肉注射，一天一次。于本发明另一实施例中，该中孔径羟基磷灰石不含水溶性多价金属化合物、和/或该羟基磷灰石的组成份的钙不被其他金属所取代。依据本发明，该组合物的中孔径羟基磷灰石不含二氧化硅或聚合物。于本发明另一实施例中，该两性化合物包括一药学上可接受的表面活性剂。于本发明另一实施例中，该表面活性剂包括一聚氧乙烯二醇化的天然或经氢化的植物油、或经氢化的蓖麻油。于本发明另一实施例中，该药学上可接受的表面活性剂系选自下列的至少一种:十二烷基硫酸钠(SLS)、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯(Tween)、溴化十六烷基三甲基铵(CTAB)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)、4_辛基酚聚氧乙烯醚(Triton)、壬基酹乙醇酯(Tergitol)、环糊精、及卵磷脂。于本发明另一实施例中，该药剂为疏水性的。于本发明另一实施例中，该组合物还包括一种药学上可接受的媒介、载体、稀释齐U、和/或赋形剂。于又另一方面，本发明涉及一种配方，包括一种前述药物递送组合物，其中该药剂具备不少于2周的持释曲线。于本发明一实施例中，该配方的药剂具备在体内至少4周且无间歇性停止的持释曲线。前述经表面修饰并装载药剂(如抗抑郁药)的中孔径羟基磷灰石制备成注射用型式，并经由肌肉注射给药。该羟基磷灰石颗粒在体内会被防御细胞(巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞、吞噬细胞)抓住，并进入该防御细胞的溶酶体。溶酶体的PH值约为2-5，可以快速溶解中孔径羟基磷灰石颗粒并将其所装载的药剂释出至细胞质。接着该药物由该防御细胞放出并传送至该细胞周围，接着扩散至局部血液循环系统以达到后续疗效。该细胞活性可达约4周或更久，直到在注射处的所有中孔径羟基磷灰石颗粒均被抓住为止。因此可藉由防御细胞的细胞活性控制该药物释放，并随之达到经常性每日药物释放的目标。图9说明本发明的一实施例，一具有疏水性尾部906的药物递送系统(组合物)900包括:(a)中孔径羟基磷灰石902 ;(b)丙烯酸，系接枝于该中孔径羟基磷灰石902的表面，以形成一丙烯酸接枝的中孔 径羟基磷灰石904 ； (c)药学上可接受的两性化合物905，系修饰该丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石904的表面，以于其表面形成疏水性烃尾部906 ；以及(d)药剂908。该两性化合物905具有一疏水性尾部906及一亲水性头部907。图10说明细胞内药物递送。一组合物，包括该抗抑郁药奥氮平，其吸附于颗粒尺寸为约0.5-4 μ m且具有疏水性表面的中孔径羟基磷灰石上。肌肉注射后，该颗粒经由吞噬作用进入细胞。于细胞质中，该颗粒被溶酶体吞入。该溶酶体会分解该中孔径羟基磷灰石颗粒，并造成Ca2+与PO/—离子增加，而该等离子会造成溶酶体内的渗透压增加。由于渗透压增加诱使H2O流入溶酶体，致使该溶酶体破裂。接着，奥氮平由该溶酶体释出并进入细胞质。在细胞质中的奥氮平会被排出该细胞，一旦至细胞外，奥氮平可进入血流并缓慢地循环全身直到抵达其目的地。因此，经由溶酶体，该细胞将奥氮平递送至病患的血流中。实施例以下，依据本发明的实施例所提供的例示性设备、装置、方法及其相关结果并非用以限制本发明的范围。于实施例中所使用的标题或副标题均为了便利读者所提供，并非用以限制本发明的范围。又，此处所提出与揭露的某些理论，无论正确与否，均非用以限制本发明的范围；只要依据本发明的内容可实施本发明，则无须考量任何特定理论或特定方案。材料与方法奥氮平购自Santa Cruz Biotechnology, Inc.(California, USA)。氢氧化隹丐、85 %磷酸、及氢氧化铵皆购自Riedel-de Haen(Seelze, Germany)。丙烯酸、亚油酸、过硫酸钾及偏二亚硫酸钠皆购自Sigma-Aldrich(Wisconsin, USA)。甲醇购自MerckChemicals(Darmstadt, Germany)。中孔径羟基磷灰石纳米颗粒的合成与其特性使用共沉淀方法以合成中孔径羟基磷灰石纳米颗粒(Wu HC et al.(2007) “Anovel biomagnetic nanoparticle based on hydroxyapatite.Nanotechnology，，18 (16),165601，全文以参考文献方式并入本发明)。该合成作用的化学反应如下所示:IOCa (OH) 2+6H3P04 — Ca10 (PO4) 6 (OH) 2+18H20将0.5M的氢氧化钙(Ca(OH)2)分散成悬浮液，于反应期间以水浴维持于80_85°C。将化学计量(即Ca/P摩尔比例=1.67)0.3M的正磷酸(H3PO4)溶液以大约3毫升/分钟(ml/min)的速率加入该Ca (OH) 2悬浮液。当该H3PO4溶液滴定至Ca (OH) 2悬浮液时，将15g的白蛋白快速搅拌形成泡沫后，缓慢加入该悬浮液中。添加约2ml的氢氧化铵(NH4OH)将该混合物的PH值调整至8.5-9。将该混合物搅拌约2小时，接着维持于85°C熟化20小时。于20小时后，以去离子水洗涤该混合物一次，再以甲醇洗涤三次。接着将该混合物以真空冷冻干燥。将经干燥的样品于800°C煅烧脱碳。以X射线衍射仪(Rigaku，USA)检测所合成的中孔径HAP粉末(纳米颗粒、纳米复合物、或复合物)的结晶性，衍射角设定为10-60°的范围，扫描速率1° /min。所合成的中孔径HAP纳米颗粒的表面型态则利用扫描电镜(SEM) (Philips, USA)检测。接着进行一系列的表面修饰作用，添加丙烯酸及亚油酸。将该等具有2.5g总重量的HAP粉末及IOOml的去离子水剧烈搅拌，接着以N2气泡进行脱气30分钟以获得脱气的HAP悬浮液。将氧化还原引发剂(即催化剂)过硫酸钾(K2S2O8,0.0lg，0.38X10_4mol)及焦亚硫酸钠(Na2S2O5,0.0lg, 0.38X10^4mol)与Iml去离子水快速搅拌后，加入前述脱气HAP悬浮液以获得包括该HAP及该催化剂的混合物。将丙烯酸(C3H4O2, 2.16g，3X10_2mol)添加至前述混合物中。以氢氧化铵( 9ml)调整该反应混合物的pH值为9.5。于N2氛围及室温下持续搅拌以进行反应达3小时。将该混合物以3000rpm离心10分钟，以去离子水洗涤三次，并以真空冷冻干燥。以丙烯酸进行表面修饰时应会发生下述化学反应。丙烯酸自由基接枝至中孔径HAP的表面修饰作用于等摩尔的K2S208/Na2S205氧化还原引发剂存在下发生。可能的反应机制如下所示。于32052_的存在下，S2 082_最终会降解为2SCV。另外，藉由移除中孔径HAP纳米颗粒表面的氢原子，0H—及SO4—会诱发HAP纳米颗粒上的活性基团。因为接枝丙烯酸的量增加，中孔径HAP表面积亦同时增加。(I)引发作用:过硫酸盐于液相中的分解作用:S2O82 +S2O52 — 2 SO4 2S04>2H20 — 2*0H+2S04>2H+(2)HAP纳米表面的 基团形成:
权利要求
1.一种组合物，包括: (a)中孔径羟基磷灰石； (b)丙烯酸，系接枝于该中孔径羟基磷灰石的表面，以形成一丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石； (C)亚油酸，系修饰该丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石的表面，以于其表面形成疏水性烃的尾部；以及 (d) 一治疗有效量的药剂，系吸附于该疏水性烃的尾部。
2.如权利要求1的组合物，其中该组合物具有下列特征:i)于PH值约7.4的液体中，由该中孔径羟基磷灰石释放低于10%的该抗抑郁药；以及 ii)于pH值低于约5的液体中,释放该抗抑郁药。
3.—种产生细胞内药物释放的方法，包括: (a)提供一组合物，其包括一治疗有效量的药剂，该药剂吸附于具有疏水性表面的中孔径羟基磷灰石上； (b)将该组合物暴露至一细胞； (c)使该中孔径羟基磷灰石进入该细胞中并于该细胞的溶酶体中降解，而使该药剂自该中孔径羟基磷灰石脱附； (d)使该经脱附的药剂由该溶酶体释出至该细胞的细胞质中；以及 (e)使该经脱附的药剂释出至细胞外。
4.如权利要求3的方法，其中该药剂包括一抗抑郁药。
5.如权利要求4的方法，其中于步骤(e)中，该经脱附的药剂被释出至一动物的血流中。
6.如权利要求5的方法，其中该经脱附的药剂无间歇性停止的持续释放，持续期间达4周或大于4周。
7.如权利要求6的方法，其中该经脱附的药剂的持续释放期间达5周或大于5周。
8.如权利要求3的方法，其中该细胞系于一动物中，而该组合物藉由该药剂的肌肉注射而暴露至该细胞。
9.如权利要求4的方法，其中该细胞包括中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、及肥大细胞。
10.如权利要求3的方法，还包括使该细胞的溶酶体内的Ca2+及PO/_离子增加。
11.如权利要求3的方法，其中该中孔径羟基磷灰石包括羟基磷灰石粒子，各粒子具有500至3700纳米(nm)的尺寸范围。
12.如权利要求3的方法，其中该具有疏水性表面的中孔径羟基磷灰石包括: a)中孔径羟基磷灰石； b)丙烯酸，系接枝于该中孔径羟基磷灰石的表面，以形成一丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石；以及 c)一种药学上可接受的两性化合物，系修饰该丙烯酸接枝的中孔径羟基磷灰石的表面，以于其表面形成疏水性烃的尾部。
13.如权利要求12的方法，其中该两性化合物包括一具有10至40个碳原子的脂肪酸。
14.如权利要求13的方法，其中该脂肪酸系选自由癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、反油酸、油酸、亚油酸、多不饱和反油酰亚油酸、多不饱和亚麻酸、反油酰亚麻酸、多不饱和蓖麻油酸、花生酸、山嵛酸、芥子酸、二十四酸、铈酸、二十八酸、蜜蜡酸、及格地酸所成群组的一种或多种。
15.如权利要求12的方法，其中该两性化合物包括亚油酸。
16.如权利要求3的方法，其中该中孔径羟基磷灰石不含水溶性多价金属化合物、和/或该羟基磷灰石的组成份的钙不被其他金属所取代。
17.如权利要求12的方法，其中该两性化合物包括一药学上可接受的表面活性剂。
18.如权利要求17的方法，其中该药学上可接受的表面活性剂包括一聚氧乙烯二醇化的天然或经氢化的植物油、或经氢化的蓖麻油。
19.如权利要求17的方法，其中该药学上可接受的表面活性剂系选自由十二烷基硫酸钠(SLS)、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯(Tween)、溴化十六烷基三甲基铵(CTAB)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)、十六烧基三甲基溴化铵(HTAB)、4-辛基酹聚氧乙烯醚(Triton)、壬基酚乙醇酯(Tergitol)、环糊精、及卵磷脂所成群组的至少一种。
20.一种组合物，包括一治疗有效量的药剂，其吸附于具有疏水性表面的中孔径羟基磷 灰石上。
全文摘要
本发明提供细胞内药物释放的组合物及方法。该方法包括(a)提供一组合物，其包括一治疗有效量的药剂，该药剂吸附于具有疏水性表面的中孔径羟基磷灰石(HAP)上；(b)将该组合物暴露至一细胞；(c)使该中孔径羟基磷灰石进入该细胞中并于该细胞的溶酶体中降解，而使该药剂自该中孔径羟基磷灰石脱附；(d)使该经脱附的药剂由该溶酶体释出至该细胞的细胞质中；以及(e)使该经脱附的药剂释出至细胞外。该组合物包括(a)具疏水性表面的中孔径羟基磷灰石(HAP)；(b)一治疗有效量的药剂，其吸附于该中孔径羟基磷灰石的疏水性表面上。该组合物的特征为于体内持续释放该药剂达至少4周。
文档编号A61K47/16GK103182085SQ20121011813
公开日2013年7月3日 申请日期2012年4月20日 优先权日2011年12月27日
发明者陈正, 林峯辉 申请人:财团法人卫生研究院