专利名称：一种用于治疗乳腺增生的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗乳腺增生的药物，特别是涉及ー种以中药为原料药制备的治疗乳腺增生的药物。
背景技术：
乳腺增生病(hyperplastic disease of breast, HDB)是以乳腺腺泡、导管的上皮组织细胞及结缔组织增生为基本病理变化的ー类疾病的总称，是ー种既非肿瘤又非炎症的以乳痛和乳块为特症的乳腺病变，是女性最常见的乳房疾病，其发病率占乳腺疾病的首位。近些年随着社会节奏加快、生活压カ加大、饮食结构改变，其发病率呈明显上升的趋势，年龄也越来越低龄化。据调查约有70% 80%的女性都有不同程度的乳腺增生，多见于25 45岁的女性。临床主要表现为单侧或双侧乳房出现大小、形态不一的慢性肿块，伴局 部胀痛、串痛或隐痛，其形态、大小及硬度，受月经周期、情緒、劳累等因素影响。而且本病是乳腺癌多种危险因素之一，早在1978年全国肿瘤防治会议就将非典型乳腺增生列为乳腺癌的前期病变，对女性健康的危害日益引起人们的重视。故有效治疗本病可以提高妇女生活质量，预防乳腺癌的发生，流行病学研究表明，患有乳腺增生病的妇女比正常人群患乳腺癌的危险性明显增加。西医认为乳膜增生是一种乳膜良性增生性疾病，乳房为性激素作用的靶器官，其在下丘脑-垂体-卵巢轴及其它内分泌激素的综合作用下，发生从胚胎逐步发育，増殖与复旧交替，最終退化的一系列复杂变化。乳腺增生的发病主要由于内分泌激素失调，发生发展与卵巣内分泌状态密切相关，其原因是孕酮分泌減少或不足，雌激素水平正常或相对增多，造成雌/孕激素比例失调。而乳腺组织是女性激素的靶器官，生长发育直接受雌ニ醇和孕酮影响，内分泌的紊乱即可引起乳腺导管上皮和纤维组织不同程度的增生和末梢腺管或腺泡形成囊肿，周期性的激素分泌失调和(或)乳腺组织对激素的敏感性增高是本病发病的主要原因。根据性激素紊乱的病因学理论，乳腺增生的治疗关键是调节卵巣内分泌趋向正常或阻断激素作用靶点，缓解临床症状。西医多采用内分泌治疗方案和手术疗法，此外还有维生素、碘制剂、利尿药等辅助治疗。目前常用的药物有1)抗雌激素药物三苯氧胺、2)黄体酮、3)雄激素类药物甲基睾丸素、丙酸睾丸酮等、4)降催乳素类药物溴隐亭。维生素A、B、C、E等能改善肝功能，调节性激素的代谢，同时还能改善植物神经的功能，可作为乳腺增生的辅助用药。乳腺增生病属内分泌系统疾病，本身无手术治疗的指征，局部手术切除多不易为患者接受，且复发率高，目前手术治疗的目的主要是避免误、漏诊乳腺癌。总之，西医治疗本病多只是缓解或改善症状，且副作用大，用之不当反可使体内激素平衡更加紊乱，很难使乳腺增生后的组织学改变得到复原。
发明内容
本发明的目的是提供ー种用于治疗乳腺增生的药物，该药物疏肝理气、活血散结，用于治疗乳腺增生效果显著。乳腺增生属中医学“乳癖”、“乳痞”、“乳中结核”范畴，目前多认为情志不畅、忧郁忿怒、饮食内伤、禀赋不足、七情劳倦等均是乳腺增生的致病因素。肝气郁结、痰凝血瘀为发病之本，病位在肝。肝失疏泄、脾失健运、肾精亏损，以致痰气互结、血瘀成块、冲任失调，阻于乳络而成乳癖。本发明针对乳腺增生的上述证型特点，提供了ー种用于治疗乳腺增生的药物，该药物由以下重量份数的原料药制备获得
青皮 6 30 香附6 20 柴胡6 20 白芍 6 30 丹參 10 30 王不留行10 30 贝母6 30 夏枯草 10 30 三七 I 15。以上各种原料药的选择及用量是发明人经过大量摸索总结得出的，实践证明，各种原料药在上述重量范围内都具有较好的疗效。 可以采用中药制剂的常规方法，将本发明上述原料药制备成任何一种药剂学上的常规ロ服剂型，但是这些剂型并不能用于限制本发明的保护范围。需要强调的是，在制备任何一种剂型前，都需要先制备得到本发明药物的活性组分。将上述各原料药制成本发明药物活性组分的具体制备方法是
1)将所述重量份数的三七、所述重量份数的丹參和贝母的一部分粉碎成细粉；
2)取所述重量份数的青皮、香附、柴胡、白芍、王不留行、夏枯草，与剰余重量份数的丹參和贝母混合，加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浓缩液；
3)将所述细粉加入所述浓缩液中，搅拌均匀，低温减压干燥，粉碎，得到药物的活性组分。其中，加水煎煮药物时，每次加水量为药物的8 10倍重量，每次煎煮I 2h。煎煮后得到的滤液需要进ー步浓缩成浓缩液，一般地，本发明将滤液浓缩至80°C相对密度为I. 10 I. 30的浓缩液。优选地，用于粉碎成细粉的部分丹參和贝母的用量分别是1/5 1/3重量份数的丹參和1/5 1/2重量份数的贝母。本发明可以将得到的药物活性组分进一歩以常规中药制剂方法制备成任何ー种常用的ロ服剂型，如丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。本发明药物中，柴胡味苦、性微寒，归肝胆经，疏肝解郁、和解退热；青皮味苦、辛，性温，入肝、胆、胃经，可疏肝和胃，消积化滞，行气止痛；二者共为君，以疏肝解郁，理气止痛。香附味辛、微苦、甘，性平，为“气病之总司，女科之主帅”，具有行气解郁、疏泄条达之功，助柴胡、青皮疏肝理气、调畅气血；白芍味苦酸、性微寒，养血敛阴，柔肝和血，缓急止痛，与柴胡伍用，互制其短，而展其长，以达升阳敛阴，疏肝和血，解郁止痛之功；ニ药同为臣，以增强君药之功力。夏枯草味辛、苦，性寒，清泻肝火，解郁散结；贝母味苦，性寒，清火散结，伍以夏枯草清肝火，解毒热，散郁结；ニ药共为辅佐，以防肝郁日久化热。丹參味苦、性微寒，活血祛瘀；三七甘、微苦，温，散瘀止血，消肿止痛；王不留行苦，平，活血通经，下乳消肿；三味共图活血、软坚、散结。上述诸药配伍，标本兼顾、刚柔相济、寒温搭配，共奏疏肝理气、散结止痛之功，主要用于发病率最高的肝郁气滞型乳腺增生。药效学试验证明，本发明药物对乳腺增生模型大鼠有显著的治疗作用。其作用机制为通过调节模型下丘脑-垂体-卵巣性腺轴的功能，调节血清中E2、P、PRL、T的激素水平，抑制ER、PR蛋白的表达作用，而达到治疗乳腺增生的目的。本发明药物可以提高模型大鼠免疫力，并具有抗氧化应激、改善血流变及抗炎、镇痛作用。经初步临床应用，本发明药物治疗乳腺增生疗效确切，安全可靠，其治疗总有效率达到96. 0%。
具体实施例方式实施例I
取三七8kg、丹參8kg、贝母15kg，混合粉碎成细粉待用。取青皮33kg、香附28kg、柴胡28kg、白芍28kg、丹參32kg、王不留行40kg、贝母 15kg、夏枯草40kg混合，加入2400kg水中，煎煮I. 5h。滤出煎液，以相同量的水再煎煮两次，合并三次煎液，滤过，将滤液浓缩至相对密度为I. 25的浓缩液。将上述细粉加入上述浓缩液中，搅拌均匀，65 85°C低温减压干燥，粉碎过80目筛，得到药物活性组分。按常规エ艺加入微晶纤维素等常规制备辅料，混匀，装入O号胶囊，制成胶囊剂。实施例2
取三七5kg、丹參7kg、贝母13kg，混合粉碎成细粉待用。取青皮28kg、香附23kg、柴胡23kg、白芍23kg、丹參28kg、王不留行35kg、贝母13kg、夏枯草35kg混合，加入2000kg水中，煎煮I. 5h。滤出煎液，以相同量的水再煎煮两次，合并三次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为I. 22 I. 25的浓缩液。将上述细粉加入上述浓缩液中，搅拌均匀，65 85°C低温减压干燥，粉碎过80目筛，得到药物活性组分。按常规エ艺加入淀粉、硬脂酸镁等辅料，混匀，压片，制成片剂。实施例3
取三七5kg、丹參7kg、贝母13kg，混合粉碎成细粉待用。取青皮25kg、香附20kg、柴胡23kg、白芍25kg、丹參32kg、王不留行40kg、贝母12kg、夏枯草30kg混合，加入2000kg水中，煎煮I. 5h。滤出煎液，以相同量的水再煎煮两次，合并三次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为I. 22 I. 25的浓缩液。将上述细粉加入上述浓缩液中，搅拌均匀，65 85°C低温减压干燥，粉碎过80目筛，得到药物活性组分。按常规エ艺加入淀粉、矫味剂等常规辅料，混匀，制粒，制成颗粒齐 。应用例I
目的研究本发明药物对乳腺增生模型大鼠的治疗作用，对免疫功能相关指标的影响，对内分泌激素的调节作用，及其抗氧化应激作用；观察本发明药物对血瘀模型大鼠血流变的影响；观察本发明药物的抗炎、镇痛作用。方法1)苯甲酸雌ニ醇联合黄体酮肌注复制乳腺增生模型，本发明药物灌胃给药5周后，游标卡尺測定第二对乳头高度及直径；计算子宮、卵巣指数和胸腺、脾脏指数；ELISA法检测血清中雌ニ醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(Τ)、泌乳素(PRL)的含量；化学比色法检测血清中S0D、MDA的含量；HE染色观察乳腺组织的病理学改变。2)大鼠皮下注射盐酸肾上腺素复合冰水浴复制急性血瘀模型大鼠，本发明药物灌胃给药I周后，采用全自动血流变学仪测定全血黏度、血浆黏度等血流变相关指标。3)采用大鼠皮下注射琼脂法形成慢性肉芽肿模型、ニ甲苯致小鼠耳肿胀模型，观察本发明药物抗急、慢性炎症的作用。4)采用小鼠醋酸扭体法观察本发明药物的镇痛作用。I试验材料
1.I受试药物
实施例I药物胶囊；规格每粒O. 57g ;用法用量ロ服，一次4粒，一日3次。I. 2阳性对照药物
枸櫞酸他莫昔芬片扬子江药业集団有限公司生产，批号11042711 ;用法用量毎次 IOmg (I片)ロ服,姆天2次,也可姆次20mg (2片),姆天2次。消乳散结胶囊山东神州制药有限公司，批号101106;用法用量ロ服，一次3粒，一日2次，姆粒O. 4g。阿司匹林泡腾片阿斯利康制药有限公司，批号1108114 ;用法用量放入温开水中溶解后服用。ロ服I)成人解热镇痛一次O. 5g，一日I 4次。抗风湿一次0.5 lg，一日3 4g。2)儿童解热镇痛I 2岁，一次O. 05 O. lg，一日3次；3 5岁，一次O. 2 O. 3g，一日3次；6 12岁，一次O. 3 O. 5g，一日3次。抗风湿一日按体重O. 08
O.lg/kg,分3 4次服。阿司匹林肠溶片(拜阿司匹灵):Bayer Health Care AG，批号BTA84G6 ;用法用量ロ服，姆日IOOmg。I. 3苯甲酸雌ニ醇(lml/lmg):天津金耀氨基酸有限公司，批号1005071 ;用于乳腺增生模型大鼠的复制。I. 4黄体酮(lml/20mg):浙江医药股份有限公司仙琚制药厂，批号101108 ;用于乳腺增生模型大鼠的复制。I. 5盐酸肾上腺素注射液(lml/lmg):天津金耀氨基酸有限公司，批号1103141 ；用于急性血瘀模型大鼠的复制。I. 6主要试验试剂、仪器S0D、MDA试剂盒南京建成生物工程研究所；E2、P、T、PRLELISA试剂盒上海丰翔生物与科技有限公司。AT-858型自动酶标分析仪，上海安泰分析仪器有限公司；KDC-2046低速冷冻离心机，科大创新股份有限公司中佳分公司；TU-1901双光束紫外可见分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司。1.7试验动物健康SD大鼠，普通级，体重200 250g，雌性未孕，共210只；健康昆明种小鼠，普通级，体重18 23g，雌性未孕，共210只，均购自医科院动物研究所，许可证编号SCXK (京)2009-0008。领回后饲养于清洁恒温环境中，自由饮水进食。2剂量设计、阳性对照药选择及主要试验指标设计依据
2.I剂量设计原则
实施例I胶囊规格O. 57g/粒，临床服用量为一次4粒，一日3次，临床每日服用量为4X3X0. 57g/60kg=0. 114g/kg。转换为大鼠的等效剂量(中剂量)为0. 114g/kgX7. 5倍=0. 856g/kg，则低剂量为O. 428g/kg，高剂量为I. 712g/kg，大鼠低、中、高剂量分别相当于临床服用量的3. 8,7. 5、15倍；转换为小鼠的等效剂量(中剂量)为0. 114g/kgX 15倍=1. 712g/kg，则低剂量为O. 856g/kg，高剂量为3. 42g/kg，小鼠低、中、高剂量分别相当于临床服用量的7. 5、15、30倍。符合中药新药药效学试验剂量设计的一般常规。
药物配制大鼠给药体积为lml/100g,小鼠给药体积为O. 2ml/10g,分别用蒸懼水配制成O. 043g/ml，0. 085g/ml，0. 171g/ml，用于实施例I胶囊低、中、高剂量组小鼠和大鼠
灌胃给药。2.2阳性对照药选取及剂量设计依据
枸櫞酸他莫昔芬片主治内分泌失调所致的乳腺疾病，故选取作为药效学试验的阳性西药对照药。枸櫞酸他莫昔芬片规格IOmg/片，临床服用量为一次IOmg,—日2次。临床成人服用剂量为2X 10mg/60kg=0. 33mg/kg,换算成大鼠等效剂量为0. 33mg/kgX5=l. 65mg/kg,小鼠等效剂量为O. 33mg/kgX 10=3. 3mg/kg。药物配制给药体积同上，用蒸懼水分别配制成O. 165mg/ml分别用于阳性西药组大鼠和小鼠灌胃给药。消乳散结胶囊与本发明药物功能主治基本相同，适应症基本一致，与实施例I剂型也相同，故选取作为药效学试验的阳性中药对照药。消乳散结胶囊规格O. 4g/粒，临床使 用量为一次I. 2g，一日3次。消乳散结胶囊临床服用量为I. 2gX3/60kg=0. 06g/kg，换算成大鼠等效剂量为0. 06g/kgX7. 5=0. 45g/kg，小鼠等效剂量为O. 06mg/kgX 15=0. 9g/kg。药物配制给药体积同上，用蒸馏水分别配制成O. 045g/ml分别用于阳性中药组大鼠和小鼠灌胃给药。阿司匹林泡腾片临床用于发热、疼痛及类风湿性关节炎等，可缓解外周性镇痛药，且抑制炎性反应的物质合成而起抗炎作用，故用于镇痛抗炎试验的阳性西药对照药。阿司匹林泡腾片规格O. 5g/片，临床服用量为ロ服，一次O. 5g，一日3次。临床成人服用剂量为3X0. 5g/60kg=25mg/kg,换算成小鼠等效剂量为25mg/kgX 10=250mg/kg。药物配制给药体积同上，用蒸馏水分别配制成2. 5mg/ml分别用于阳性西药组小鼠灌胃给药。阿司匹林肠溶片(拜阿司匹灵)临床用于抑制血小板粘附聚集，预防血栓的形成，有改善血流变的作用，用于血流变试验中的西药对照。临床使用量为每日lOOmg，换算成大鼠等效剂量为100mg/60kgX6倍=10mg/kg。药物配制给药体积同上,用蒸懼水配制成Img/ml ο3试验方法、步骤和结果
3.1本发明药物治疗乳腺增生模型大鼠的实验研究
3. I. I乳腺增生模型大鼠的复制将60只雌性大鼠，采用苯甲酸雌ニ醇肌注0. 5mg/kg，连续30天后，再用黄体酮肌注4mg/kg，注射时间为5d，复制大鼠乳腺增生模型。另取10只大鼠，注射等体积生理盐水。3. I. 2分组及给药将上述60只大鼠按随机数字表分为模型组、西药对照组(枸橼酸他莫昔芬片)、中药对照组(消乳散结胶囊)、本发明药物低、中、高剂量组，每组10只。另外10只做为空白组。按前述给药剂量，每天灌胃给药I次，连续5周，每周检测一次体重，调整给药剂量。3.1.3标本制备末次给药禁食12h，称重，大鼠腹腔注射1%戊巴比妥钠(0. 5ml/100g)麻酔，用游标卡尺測量各组大鼠腹部第二对乳头的宽、高度；取第二对左侧完整乳腺组织，以10%福尔马林固定做病理学观察，由中国辐射防护研究院GIP中心完成；取第二对右侧完整乳腺组织，做组织匀浆，ELISA法检测ER，PR含量，按试剂盒说明书进行操作。心脏取血，3000r/min离心15min，制备血清，化学比色法检测血清中SOD、MDA含量，ELISA法检测血清中E2、P、PRL、T含量，均按试剂盒说明书进行操作。摘取胸腺、脾脏、子宮、卵巣计算脏器指数。3.1.4 统计学处理实验数据以均值土标准差(元土S)表示，采用SPSS13. O统计软件进行数据处理，组间比较采用方差分析及LSD-t检验，PくO. 05为差异有统计学意义。3. I. 5试验结果
3. I. 5. I本发明药物对各组模型大鼠乳房直径、乳头高度的影响造模后与空白对照组比较，乳房直径和乳头高度均显著增加0°〈0. 01)，提示模型成功。各组给药后，与模型对照组比较，本发明药物能显著减小乳腺增生模型大鼠乳房直径和乳头高度0°〈0. 01)，见表I。
表I本发明药物对各组模型大鼠乳房直径、乳头高度的影响(X 土S，11=10)
权利要求
1.ー种用于治疗乳腺增生的药物，由以下重量份数的原料药制备获得 青皮 6 30 香附6 20 柴胡6 20 白芍 6 30 丹參 10 30 王不留行10 30 贝母6 30 夏枯草 10 30 三七 I 15。
2.权利要求I用于治疗乳腺增生的药物的制备方法，是按照以下步骤制备 1)将所述重量份数的三七、所述重量份数的丹參和贝母的一部分粉碎成细粉； 2)取所述重量份数的青皮、香附、柴胡、白芍、王不留行、夏枯草，与剰余重量份数的丹參和贝母混合，加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浓缩液； 3)将所述细粉加入所述浓缩液中，搅拌均匀，低温减压干燥，粉碎，得到药物的活性组分。
3.根据权利要求2所述的用于治疗乳腺增生的药物的制备方法，其特征是用于粉碎成细粉的部分丹參和贝母的用量分别是1/5 1/3重量份数的丹參和1/5 1/2重量份数的贝母。
4.根据权利要求2所述的用于治疗乳腺增生的药物的制备方法，其特征是毎次加水量为药物的8 10倍重量，每次煎煮I 2h。
5.根据权利要求2所述的用于治疗乳腺增生的药物的制备方法，其特征是将所述的滤液浓缩至80°C相对密度为I. 10 I. 30的浓缩液。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗乳腺增生的药物，是由6～30重量份青皮、6～20重量份香附、6～20重量份柴胡、6～30重量份白芍、10～30重量份丹参、10～30重量份王不留行、6～30重量份贝母、10～30重量份夏枯草和1～15重量份三七为原料药，以水煎煮，将煎液浓缩成浓缩液，干燥后得到，可以采用中药制剂的常规方法将其进一步制备成任何一种药剂学上的常规口服剂型。本发明药物疏肝理气、活血散结，药效学试验证明对于乳腺增生模型大鼠有显著的治疗作用，并可以提高模型大鼠免疫力，具有抗氧化应激、改善血流变及抗炎、镇痛作用。初步临床应用显示其治疗总有效率达到96.0%。
文档编号A61P15/14GK102688374SQ20121018619
公开日2012年9月26日 申请日期2012年6月7日 优先权日2012年6月7日
发明者郝旭亮 申请人:山西省中医药研究院