专利名称：一种盐酸氨溴索口腔分散膜剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸氨溴索口腔分散膜剂，制备方法，及其在体外的性质。该制剂外形美观，携带方便，服用简单，崩解迅速，不用水服即可在口腔中崩解，尤其适用于老年人、儿童服用及其吞咽困难的患者。用于促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，改善呼吸状况。
背景技术：
近年来我国呼吸系统病的发病率及病死率均居高不下，国家卫生部有关统计资料表明，我国呼吸系统疾病的患病率约在6. 94%左右，即全国每年都有8000多万人患有呼吸系统疾病。目前，已是我国人口死亡的第三大因素。从年龄结构上看，老年人和儿童正是呼吸系统疾病的高发人群。随着我国步入老年化社会，呼吸系统疾病用药的前景将十分广阔。在全国主要城市典型医院市场上，2002年呼吸系统用药金额占了 2. 46%的份额。其中以咳嗽和感冒用药应用最多，市场份额达到47. 79%，几乎占据了整个呼吸系统用药的半壁江山。在呼吸道感染(如慢性支气管炎等呼吸道疾病)的情况下，往往会产生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难，尤其是小儿和老人经常出现吐痰困难，所以祛痰药的应用十分必要。而在咳嗽和感冒用药的主要品种中，氨溴索占有重要的地位。盐酸氨溴索系列是目前临床上作用最强的祛痰药，国内外对其疗效十分肯定。盐酸氨溴索其化学名为反式-4_[ (2-氨基3，5-二溴苄基)氨基]环已醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末，在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。盐酸氨溴索是用于临床颇受重视的新型的粘痰溶解剂。主要作用于呼吸道分泌细胞，调节粘液性及浆液性物质的分泌，使浆液分泌增加，还能够裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纤维，抑制粘液腺和杯状细胞中酸性蛋白合成，降低痰液的粘稠度，使痰液变得稀薄，易于排出；同时该药也可增加呼吸道纤毛的运动频率和强度，促进痰液排出，增加呼吸道自净作用，改善呼吸状况。国内上市的品种有糖浆剂、口服溶液、颗粒剂、片剂、口腔崩解片、分散片、咀嚼片、泡腾片、胶囊剂、缓释片、缓释胶囊、缓释小丸、注射液。方便快速起效的给药方式对于快速治疗咳嗽化痰具有重要意义注射给药对于患者的顺应性较差，且有较强的不良反应；口服片剂(普通片剂、分散片、泡腾片)、胶囊剂及颗粒剂等需要用水送服，在胃肠道崩解溶出才能起效，起效慢，不方便，难以适用于吞咽不方便的老人和儿童；口服溶液及糖浆剂起效快，但定量和携带不方便；而口腔崩解片存在制备工艺复杂，需要特殊设备，采用常用的湿法制粒压片工艺制备存在崩解缓慢，冻干法工艺制备存在外观不理想、易碎及易吸潮的等缺点。
发明内容
本发明是针对以上盐酸氨溴索的制剂不足，提供一种体积小、携带方便、定量准确的盐酸氨溴索口腔分散膜剂，在没有水的情况下也可以服用，而且崩解非常迅速，普通的膜片在O. 5分钟之内能全部分散溶解，崩解较快的膜片可以在10秒内崩解，起效迅速。对于儿童及不能吞咽的患者，只需要将其放在口腔中即可，从而免除了注射的痛苦及服用的不方便。而且起效迅速，辅料用量小，工艺过程简单并且总成本较低，具有可观的经济和社会效益。本发明的目的是提供一种盐酸氨溴索口腔分散膜剂，制备方法，及其在体外溶解的性质。本发明所述的盐酸氨溴索分散膜剂，在口腔内分散或溶解，其特征在于，该制剂由生理有效量的盐酸氨溴索和适量可制备药物膜剂的载体组成，所述的载体至少包括成膜材料、增塑剂、保湿剂、遮光剂、稀释剂、矫味剂和着色剂组成。所述的药物活性成分盐酸氨溴索，其特征在于，所述的每个制剂成品，即每块膜片含盐酸氨溴索活性成分比例为IOmg - 50mg。所述的可制备药物膜剂的载体，其特征在于，所述的可制备药物膜剂的载体包括·成膜材料、增塑剂、稀释剂、着色剂，矫味剂，缓冲剂等组成。所述的成膜材料，可以为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等纤维素类、淀粉、预胶化淀粉、米淀粉、糊精、明胶、虫胶、阿拉伯胶、卡拉胶、白芨胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、聚乙烯胺类、聚乙烯缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯(PEO)中一种和任意一种组合物。成膜材料的用量，是极其关键的一个参数，其在成品中比例为10%-80%。所述的增塑剂，可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或任意两个或三个的混合物，聚乙二醇分子量优选为200-3000，小分子的聚乙二醇对于增塑效果更佳。增塑剂比例优选为成膜材料用量的O. 5-5%。所述的保湿剂可以是甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一种或其任意的组合物。保湿剂的作用在环境湿度很低时，能保持膜剂中的水分子。有的保湿剂亦能改善口感，服用时在口中产生清凉感。保湿剂比例优选为膜重量的O. 1-5%。所述的稀释剂可以是磷酸钙，磷酸氢钙，磷酸钠、磷酸氢二钠，碳酸钙，糊精，环糊精，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠。用于调节胶液的PH值、崩解效果等。增塑剂比例优选为膜重量的O. 5-5%。所述的矫味剂可以是甜味剂，酸味剂，芳香剂，一些高分子树脂材料的一种或或其任意的组合物。其中甜味剂可以使蔗糖，木糖醇，糖精钠，阿斯巴甜，三氯蔗糖，安赛蜜或甜蜜素等；酸味剂可以是柠檬酸，枸橼酸，苹果酸，抗坏血酸等；芳香剂可以是甜橙油，薄荷油，桉树油等。增塑剂比例优选为成膜材料用量的O. 5-10%。所述的着色剂，其特征是，着色剂可以是FD&C、染料、色淀、色素中的一种或混合物中的一种或混合物。增塑剂比例优选为成膜材料用量的O. 1-5%。本发明的盐酸氨溴索口腔分散膜剂的制备方法，包括如下步骤(I)配制粘度适中的胶液将增塑剂加入到重量含量适中的成膜材料水溶液中，若溶液中产生气泡，则放置过夜或者真空脱泡；(2)将稀释剂、保湿剂、矫味剂等加入到上述成膜材料溶液中；也可以另行配制含有稀释剂、保湿剂、矫味剂的溶液，再与上述胶液混匀。(3)将混合后的溶液涂布于一定的衬材(如PET薄膜)上，通过加热去除水分，随即胶液成膜；(4)将其切割成形状大小合适的片；(5)进行单剂量包装。所述的盐酸氨溴索膜剂，其特征是，在口腔内迅速的崩解，而后分散或溶解，膜片的崩解速率对于药物的疗效有着直接的作用，而评价其崩解速率的考察指标为崩解时限。本发明制备的膜片在37°C的水中崩解时间小于O. 5分钟，达到了迅速起效的目的。
具体实施例方式通过以下实施例来对本发明的盐酸氨溴索口腔分散膜剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例。实施例I处方
聚乙烯醇4.5 g
聚乙二醇 10000.15 g
丙二醇0.10 g
盐酸氨溴索6.0 g
水60 ml工艺先将上述量的聚乙二醇1000、丙二醇溶于水溶液中，待完全溶解后在搅拌的状态下加入处方量的聚乙烯醇，充分搅拌分散得到胶溶液。再加入盐酸氨溴索搅拌均匀。脱气或静置过夜除气泡。将此胶溶液涂布到PET薄膜上。涂布容易，均匀；切割得到的膜片，呈半透明状，柔韧性较好，崩解缓慢，口感差，粘牙。实施例2处方
羟丙甲纤维素(10000 mPa · s )6.3 g
·油0.15 g
盐酸氨溴索6.0 g
水60 ml工艺先将上述量的甘油溶于水溶液中，待完全溶解后在搅拌的状态下加入处方量的羟丙甲纤维素，充分搅拌分散得到胶溶液。再加入盐酸氨溴索搅拌均匀。脱气或静置过夜除气泡。将此胶溶液涂布到PET薄膜上。涂布困难，不均匀；切割得到的膜片，呈半透明状，柔韧性较好，崩解缓慢，口感差，粘牙。放置一段时间，发现膜片表面有油状物。实施例3处方羟丙甲纤维素(4000 mPa * s)12.8 g
丙二醇0.15 g
羟丙基纤维素1.0 g
微晶纤维素PhlOl1.5 g
盐酸氨溴索12.0 g
水80 ml工艺 先将上述量的丙二醇溶于水溶液中，待完全溶解后在搅拌的状态下加入处方量的羟丙甲纤维素，充分搅拌分散得到胶溶液。再加入处方量的盐酸氨溴索、羟丙基纤维素及微晶纤维素PhlOl搅拌均匀。脱气或静置过夜除气泡。将此胶溶液涂布到PET薄膜上。涂布困难，不均匀；切割得到的膜片，呈半透明颗粒状，柔韧性较好，崩解缓慢，口感一般，粘牙。实施例4处方
经丙甲纤维素(50 mPa * s)18.3 g
丙二醇0.15 g
羟丙基纤维素l.Og
微晶纤维素PhlOI1.5 g
甘露醇0.5 g
山梨醇0.8 g
盐酸氨溴索12 g
水80 ml工艺先将上述量的丙二醇溶于水溶液中，待完全溶解后在搅拌的状态下加入处方量的羟丙甲纤维素，充分搅拌分散得到胶溶液。再加入处方量的盐酸氨溴索、羟丙基纤维素、微晶纤维素phioi、甘露醇及山梨醇搅拌均匀。脱气或静置过夜除气泡。将此胶溶液涂布到PET薄膜上。涂布容易，均匀；切割得到的膜片，呈半透明颗粒状，柔韧性不好，崩解较快，口感较好。膜片易碎。长时间放置，发现胶液分层。实施例5处方低粘度羟丙甲纤维素(4000 mPa *s)8.4 g
高粘度羟丙甲纤维素(7 raPa · s)3.7 g
聚乙二醇4000.5 g
丙二醇0.8 g
山梨醇1.5 g
微晶纤维素PHlOlUg
羟丙纤维素0.5 g
阿斯巴甜0.5 g
草莓香精0.25 g
红色色淀0.31 g
盐酸氨溴索12.0 g
水IOOmi工艺(I)取热纯化水30ml，加入处方量的丙二醇、聚乙二醇400，水浴(70°C)搅拌溶解。待全部溶解后，加入30. Og低粘度羟丙甲纤维素分散。(2)待上述低粘度羟丙甲纤维素分散均匀后，加入20ml70°C的热纯化水，水浴(70°C )搅拌，加入高粘度羟丙甲纤维素，水浴70°C搅拌均匀，待羟丙甲纤维素溶解后。冷却且静置过夜。(3)取50ml纯化水，依次溶解处方量的山梨醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、阿斯巴甜、草莓香精、红色色淀以及盐酸氨溴索后，与溶液(2)混合均匀。(4)用德国Optimags分司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在60°C进行烘干。(7)切割，包装。涂布容易，均匀；切割得到的膜片，呈红色，柔韧性较好，崩解缓慢，口感较好。实施例6处方
低粘度羟丙甲纤维素(4000 mPa *s)8.4 g
高粘度羟丙甲纤维素(7 mPa · s)3.7 g
丙二醇0.5 g
甘露醇1.9 g
微晶纤维素PHlOl1.5 g
羟丙纤维素Ug
预胶化淀粉2.5 g
三氯蔗糖0.5 g
香橙香精0.25 g
红色色淀0.31 g
盐酸氨溴索12.0 g
水IOOmI·
工艺(I)取热纯化水30ml，加入处方量的丙二醇，水浴(70°C)搅拌溶解。待全部溶解后，加入30. Og低粘度羟丙甲纤维素分散。(2)待上述低粘度羟丙甲纤维素分散均匀后，力口入20ml70°C的热纯化水，水浴(70°C )搅拌，加入高粘度羟丙甲纤维素，水浴70°C搅拌均匀，待羟丙甲纤维素完全溶解后。冷却且静置过夜。(3)取50ml纯化水，依次溶解处方量的甘露醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、预胶化淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、红色色淀以及盐酸氨溴索后，与溶液(2)混合均匀。(4)用德国Optimags分司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在60 V进行烘干。(7)切割，包装。涂布容易，均匀；切割得到的膜片，呈红色，柔韧性较好，崩解较快，口感较好。实施例7盐酸氨溴索口腔分散膜剂的崩解时限测定法任取药膜10片，每次取一片，用夹子夹着药膜的一边，连同夹子一起浸入37°C的水浴中，用秒表计时，膜片从浸入水中到溶解而断离夹子的时间为崩解时限。
实施例1-5 的崩解时限分别为 40±10s，50±5s，30±10s，45±10s，20±10s。实施例8厚度测试(采用实施例5的膜剂样品)取切割后的盐酸氨溴索膜剂适量，裁取20mmX 30mm的试样5个，试样边缘须平滑、无缺口以及损伤。用精度为O. OOlmm的量具测量试样厚度，每个试样应测量三点，取算术平均值。测量结果见表I.
权利要求
1.一种以盐酸氨溴索为主要活性成分的口腔内分散溶解的膜剂，其特征在于，该制剂由生理有效量的盐酸氨溴索和适量可制备药物膜剂的载体组成，此载体包括成膜材料、增塑剂、保湿剂、稀释剂等。
2.权利要求I所述的膜剂，其特征在于，所述的每个制剂单位含盐酸氨溴索比例为10mg_50mgo
3.权利要求I所述的膜剂，其特征在于，所述的载体至少包括成膜材料、增塑剂、保湿剂、遮光剂、稀释剂、矫味剂和着色剂组成。
4.权利要求3的成膜材料，其特征是，所述成膜材料可以为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等纤维素类、淀粉、预胶化淀粉、米淀粉、糊精、明胶、虫胶、阿拉伯胶、卡拉胶、白芨胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、聚乙烯胺类、聚乙烯缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯(PEO)中的一种或其任意的组合物；所述增塑剂可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇中的一种或其任意的组合物；所述保湿剂可以是甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一种或其任意的组合物；所述遮光剂可以是二氧化钛等；所述稀释剂可以是磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钙、糊精、环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂可以是蔗糖，麦芽糖，葡萄糖，果糖，乳糖，三氯蔗糖，甜菊苷，柠檬酸，酒石酸，乳酸，甜菊音、甘草甜索、糖精饷、糖精、果糖、麦芽糖、香精、香料、谷氨酸钠中的一种或混合物中的一种或混合物；所述着色剂可以是FD&C、染料、色淀、色素中的一种或混合物中的一种或混合物。
5.权利要求1-4所述的任一膜剂，在制备祛痰药物中的用途。
全文摘要
一种盐酸氨溴索口腔分散膜剂，该口腔分散膜剂是由其盐酸氨溴索成膜材料、纯化水、增塑剂等组成，可在口腔中迅速分散或溶解，用于促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，改善呼吸状况。该口腔膜无刺激性，服用方便，起效快，携带方便，口味良好，特别适合于老人及儿童服用。
文档编号A61K9/70GK102940616SQ20121047754
公开日2013年2月27日 申请日期2012年11月21日 优先权日2012年11月21日
发明者王丽 申请人:北京润德康医药技术有限公司