专利名称：一种含有酞丁安化合物的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于临床医学领域治疗皮肤疾病的外用制剂。本发明是一种新的酞丁安复合乳膏的制备方法。
背景技术：
病毒感染一直是人们关心的一个社会话题，病毒感染引起多种疾病，严重威胁人们的身体健康，病毒性皮肤病在皮肤患病中占有重要位置，其中扁平疣(Flat Wart)是一种由疣病毒感染引起的良性皮肤赘生物。扁平疣和寻常疣一样是人类乳头瘤病毒(HPV)引起的皮肤上突出的病变。多见于青少年，常发于颜面和手背。容易自身接种，也可传染他人。常突然发生，又很快地完全消失。极少数患者还有发生癌变的可能，虽把疣体去掉，但效果也不佳，使许多患者病损区出现水肿溃疡留疤等诸多并发症。目前，西医学对扁平疣的治疗原则是抗病毒和防止继发感染，多选用酞丁胺软膏、氟脲嘧啶软膏、疱疹净软膏、干扰素软 膏等外擦，但是治疗效周期长，易复发，效果不是很明显。扁平疣不但影响美观而且具有传染性，由于发病时偶感搔痒，这样会给患者的面部和四肢留下疤痕，影响美观，而在原有的酞丁安乳膏中加入维A酸后制得的复合酞丁安乳膏治疗扁平疣，有效率高，不留疤痕，简便易行。酞丁安(Ftibamzone)，又名增光素，是我国首创的抗病毒药物，其作用机制主要是抑制病毒DNA和早期蛋白质合成，而对正常细胞DNA合成影响甚微，具有抗沙眼衣原体及抗疱疹病毒活性并且具有较好的抗真菌作用及止痒作用。维A酸(Tretinoin)是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。其作用机制主要是表皮角质形成细胞、黑色素细胞及真皮成纤维细胞都是维A酸作用重要的靶细胞。维A酸可影响黑色素细胞的黑色素生成，其作用是多位点的，对酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶及二羟基吲哚氧化酶等三型催化酶活性都有抑制作用，从而降低黑色素形成、减轻皮肤色素沉着。二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide)无色液体,重要的极性非质子溶剂。它可与许多有机溶剂及水互溶。二甲基亚砜具有极易渗透皮肤的特殊性质，造成使用人员感觉类似牡蛎般的味道。广泛用作溶剂和反应试剂，具有很高的选择抽提能力。在医药工业中二甲基亚砜还有直接用作某些药物的原料及载体。二甲基亚砜本身有消炎止痛，利尿，镇静等作用。目前市场上有很多药物治疗扁平疣，而在这些药物中酞丁安乳膏使用的较为多见，但是其效果不是太理想，治疗周期长，容易复发，而且在治疗后可能留下的疤痕无法消去，是患者感到不满意之处。
发明内容
本发明目的是提供一种既能有效的治疗扁平疣，而且还能在治疗的基础上消除治疗后留下的疤痕的含有酞丁安化合物的药物组合物，达到治疗后恢复到原来的皮肤状况。本发明还提供所述药物组合物的制备方法。为实现上述目的，本发明提供的含有酞丁安化合物的药物组合物其为乳膏，包括如下重量比的成分酞丁安2.5% -3. 5% ;维々酸0. 05% -0. 1% ;十六十八混合醇8.0% -10.0% ;液体石蜡4.0% -6.0% ;单硬脂酸甘油酯6.5% -7.5% ;吐温_800. 5% -I. 5% ;对羟基苯甲酸乙 酯0. 15% -0. 25% ;丙二醇10. 2% -12. 2% ;十二烷基硫酸钠 0. 5% -I. 5% ;纯化水 56. 5% -58. 6% ;二甲基亚砜 4. 0% -6. 0%。优选包括如下重量比的成分酞丁安3.0% ;维A酸0.07% ;十六、十八混合醇9. 0%;液体石蜡5. 0%;单硬脂酸甘油酯7. 0%;吐温-80 I. 0%;对羟基苯甲酸乙酯0. 25%;丙二醇11. 2% ;十二烷基硫酸钠I. 0% ;纯化水57. 48% ;二甲基亚砜5. 0%。本发明还提供上述药物组合物的制备方法，其包括如下步骤I)将酞丁安和维A酸用少量的乙醇润湿后加入二甲基亚砜水浴加热溶解，备用。2)将十六十八混合醇、液状石蜡和单硬脂酸甘油酯投入油相溶解锅加热溶解混匀，加入对羟基苯甲酸乙酯溶解后冷却至80±2°C的油相，备用；3)将丙二醇和纯化水投入水相溶解锅内加热混匀；将吐温-80和十二烷基硫酸钠投入水相溶解锅内，至完全溶解后，冷却至80 ± 2 °C得水相，备用；4)将水相、油相经负压过筛先后吸入真空乳化锅内，再将步骤I)制得的溶液加入真空乳化锅内进行搅拌乳化，再经均质后冷却至42°C以下即得成品。其中，步骤2)将十六十八混合醇、液状石蜡和单硬脂酸甘油酯投入油相溶解锅，加热至100±2°C时保温30分钟，保温结束后将对羟基苯甲酸乙酯投入油相溶解锅至完全溶解冷却至80±2°C备用；配制油相过程中油相锅搅拌的转速为80±5转/分钟。其中，步骤3)将丙二醇和纯化水投入水相溶解锅内，加热至100°C时，保温30分钟；将吐温-80和十二烷基硫酸钠投入水相溶解锅内，至完全溶解后，冷却至80±2°C备用；配制水相过程中水相锅搅拌的转速为80±5转/分钟。其中，步骤4)将水相、油相经负压通过200目筛先后吸入真空乳化锅内，将步骤I)制得的溶液加入真空乳化锅中；保持80±2°C，乳化20分钟，开启均质器3 5分钟。开启冷却水，搅拌冷却，冷却至42°C以下即得成品。在混合、乳化、冷却过程中真空乳化锅搅拌的转速为65±5转/分钟，保持负压(彡-0. 07Mpa)。本发明的含有酞丁安化合物的药物组合物，改变原来的制作配方，它不但能有效的治疗扁平疣，而且还能在治疗的基础上消除治疗后留下的疤痕，达到治疗后恢复到原来的皮肤状况。在临床上体现尤为明显。本发明含有酞丁安化合物药物组合物的乳膏制剂，同其它乳膏一样为广大患者的较容易接受的剂型。制备工艺简单，它不但能有效的治疗扁平疣，而且还能在治疗的基础上消除治疗后留下的疤痕，使用方便，有效率高，简便易行，使用范围广的有点。本发明中涉及的一种含有酞丁安化合物的药物组合物的制备方法，不仅制作工艺简单，而且稳定性好，治疗效果明显，使用方便，治疗疗程短，病情不易反复。具体实施方法以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。本发明中涉及到的百分号“％”，若未特别说明，是指质量百分比。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。实施例I :配方酞丁安2.5% ;维八酸0. 1% ;十六、十八混合醇9.0% ;液体石蜡4. 5% ;单硬脂酸甘油酯7. 0% ;吐温-801. 0% ;对羟基苯甲酸乙酯0. 15% ;丙二醇11. 2% ;十二烷基硫酸钠I. 5% ;纯化水58. 55% ;二甲基亚4. 5%。制备方法将酞丁安和维A酸用少量的乙醇润湿后加入二甲基亚砜置烧杯中水浴加热溶解，备用；将十六、十八混合醇、液状石蜡和单硬脂酸甘油酯投入油相溶解锅，加热至 100±2°C时保温30分钟，保温结束后将对羟基苯甲酸乙酯投入油相溶解锅至完全溶解冷却至80±2°C备用；将丙二醇和纯化水投入水相溶解锅内，加热至100°C时，保温30分钟；将吐温-80、十二烷基硫酸钠投入水相溶解锅内，至完全溶解后，冷却至80 ±2 °C备用。配制油相、水相过程中油相、水相锅搅拌的转速为80±5转/分钟。将水相、油相经负压通过200目筛先后吸入真空乳化锅内。再将酞丁安和维A酸的二甲基亚砜溶液加入真空乳化锅中；保持80±2°C，乳化20分钟。开启均质器3 5分钟。开启冷却水，搅拌冷却，冷却至42°C以下即得成品。实施例2配方酞丁安3. 0% ;维A酸0. 07% ;十六、十八混合醇8. 5% ;液体石蜡5. 0% ;单硬脂酸甘油酯7. 5% ;吐温-801. 5% ;对羟基苯甲酸乙酯0. 25% ;丙二醇10. 7% ;十二烷基硫酸钠1.0% ;纯化水57. 48% ;二甲基亚砜5.0%。制备方法将酞丁安和维A酸用少量的乙醇润湿后加入二甲基亚砜置烧杯中水浴加热溶解，备用；将十六、十八混合醇、液状石蜡和单硬脂酸甘油酯投入油相溶解锅，加热至100±2°C时保温30分钟，保温结束后将对羟基苯甲酸乙酯投入油相溶解锅至完全溶解冷却至80±2°C备用；将丙二醇和纯化水投入水相溶解锅内，加热至100°C时，保温30分钟；将吐温-80、十二烷基硫酸钠投入水相溶解锅内，至完全溶解后，冷却至80 ±2 °C备用。配制油相、水相过程中油相、水相锅搅拌的转速为80±5转/分钟。将水相、油相经负压通过200目筛先后吸入真空乳化锅内。再将酞丁安和维A酸的二甲基亚砜溶液加入真空乳化锅中；保持80±2°C，乳化20分钟。开启均质器3 5分钟。开启冷却水，搅拌冷却，冷却至42°C以下即得成品。实施例3配置酞丁安3. 0% ;维A酸0. 07% ;十六、十八混合醇9. 0% ;液体石蜡5. 0% ;单硬脂酸甘油酯7.0% ;吐温-80 1.0% ;对羟基苯甲酸乙酯0. 25% ;丙二醇11. 2% ;十二烷基硫酸钠1.0% ;纯化水57. 48% ;二甲基亚砜5.0%。制备方法将酞丁安和维A酸用少量的乙醇润湿后加入二甲基亚砜置烧杯中水浴加热溶解，备用；将十六、十八混合醇、液状石蜡和单硬脂酸甘油酯投入油相溶解锅，加热至100±2°C时保温30分钟，保温结束后将对羟基苯甲酸乙酯投入油相溶解锅至完全溶解冷却至80±2°C备用；将丙二醇和纯化水投入水相溶解锅内，加热至100°C时，保温30分钟；将吐温-80、十二烷基硫酸钠投入水相溶解锅内，至完全溶解后，冷却至80 ±2 °C备用。配制油相、水相过程中油相、水相锅搅拌的转速为80±5转/分钟。将水相、油相经负压通过200目筛先后吸入真空乳化锅内。再将酞丁安和维A酸的二甲基亚砜溶液加入真空乳化锅中；保持80±2°C，乳化20分钟。开启均质器3 5分钟。开启冷却水，搅拌冷却，冷却至42°C以下即得成品。实施例4配置酞丁安3. 5% ;维A酸0. 05% ;十六十八混合醇8. 0% ;液体石蜡4. 0% ;单硬脂酸甘油酯6. 5% ;吐温-80 0. 5% ;对羟基苯甲酸乙酯0. 2% ;丙二醇12. 2% ;十二烷基硫酸钠0. 5% ;纯化水58. 55% ;二甲基亚砜6. 0%。制备方法同实施例I。实施例5配置酞丁安3. 5% ;维A酸0. 05% ;十六十八混合醇10. 0% ;液体石蜡6. 0% ;单硬脂酸甘油酯7. 5% ;吐温-801. 5% ;对羟基苯甲酸乙酯0. 25% ;丙二醇10. 2% ;十二烷基硫酸钠0. 5% ;纯化水56. 5% ;二甲基亚砜4. 0%。制备方法同实施例I。 实施例6试验药物按实施例I方法制备的未添加维A酸的乳膏、本发明添加维A酸的乳膏(实施例I);试验对象临床确诊扁平抚患者。试验方法将药物涂敷患处，一日3次，观察2个月。疗效判定1、扁平疣判定治愈为扁平疣全部消失；显效为扁平疣70%以上消退；有效为扁平疣40%以上消退；无效为扁平疣无明显改变。2、疤痕消除判定治愈为疤痕全部消失；显效为疤痕70%以上消退；有效为疤痕40%以上消退；其余视为无效。针对治疗扁平疣的临床效果，临床对比验证结果为原酞丁安乳膏治疗扁平疣的临床效果病例75人，痊愈45人，显效10人，有效3人，无效17人，总有效率77.3%。加入维A酸的酞丁安复合乳膏治疗扁平疣的临床效果病例75人，痊愈50人，显效18人，有效4人，无效3人，总有效率96.0%。上述两组对比，其结论是充分证实了加入维A酸的酞丁安复合乳膏治疗扁平疣的临床效果要比原酞丁安乳膏治疗扁平疣的临床效果好很多。针对治疗扁平疣后消除留下的疤痕的临床效果，临床对比验证结果为原酞丁安乳膏治疗扁平疣的临床效果病例51人，痊愈15人，显效10人，有效6人，无效20人，总有效率60. 8%。加入维A酸的酞丁安复合乳膏治疗扁平疣的临床效果病例51人，痊愈36人，显效8人，有效5人，无效2人，总有效率96. I %。上述两组对比，其结论是充分证实了加入维A酸的酞丁安复合乳膏对治疗扁平疣后留下的疤痕消除率相比原酞丁安乳膏对治疗扁平疣后留下的疤痕消除率高很多。实施例2 5制得的乳膏也取得了类似的效果。
权利要求
1.一种含有酞丁安化合物的药物组合物，其包括如下重量比的成分酞丁安2.5 % -3. 5 % ;维A酸O. 05 % -O. I % ;十六十八混合醇8. O % -10. O % ;液体石蜡4.O % -6. O % ;单硬脂酸甘油酯6.5% -7.5% ;吐温_800.5 % -I. 5 % ;对羟基苯甲酸乙酯O. 15% -O. 25% ;丙二醇10. 2% -12. 2% ;十二烷基硫酸钠O. 5% -I. 5% ;纯化水56.5% -58. 6% ;二甲基亚砜 4. 0% -6. 0%。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于包括如下重量比的成分酞丁安3.0% ;维々酸O. 07% ;十六、十八混合醇9.0% ;液体石蜡5.0% ;单硬脂酸甘油酯7.0% ；吐温-801. 0% ;对羟基苯甲酸乙酯O. 25% ;丙二醇11. 2% ;十二烷基硫酸钠I. 0% ;纯化水57.48% ;二甲基亚砜 5.0%。
3.权利要求I或2所述含有酞丁安化合物的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤 1)将酞丁安和维A酸用少量的乙醇润湿后加入二甲基亚砜水浴加热溶解，备用。
2)将十六十八混合醇、液状石蜡和单硬脂酸甘油酯投入油相溶解锅加热溶解混匀，力口入对羟基苯甲酸乙酯溶解后冷却至80±2°C的油相，备用； 3)将丙二醇和纯化水投入水相溶解锅内加热混匀；将吐温-80和十二烷基硫酸钠投入水相溶解锅内，至完全溶解后，冷却至80 ±2 °C得水相，备用； 4)将水相、油相经负压过筛先后吸入真空乳化锅内，再将步骤I)制得的溶液加入真空乳化锅内进行搅拌乳化，再经均质后冷却至42°C以下即得成品。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤2)将十六十八混合醇、液状石蜡和单硬脂酸甘油酯投入油相溶解锅，加热至100±2°C时保温30分钟，保温结束后将对羟基苯甲酸乙酯投入油相溶解锅至完全溶解冷却至80±2°C备用；配制油相过程中油相锅搅拌的转速为80±5转/分钟。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤3)将丙二醇和纯化水投入水相溶解锅内，加热至100°c时，保温30分钟；将吐温-80和十二烷基硫酸钠投入水相溶解锅内，至完全溶解后，冷却至80±2°C备用；配制水相过程中水相锅搅拌的转速为80±5转/分钟。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤4)将水相、油相经负压通过200目筛先后吸入真空乳化锅内，将步骤I)制得的溶液加入真空乳化锅中；保持80±2°C，乳化20分钟，开启均质器3 5分钟，开启冷却水，搅拌冷却，冷却至42°C以下即得成品。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤4)在混合、乳化、冷却过程中真空乳化锅搅拌的转速为65±5转/分钟，保持负压彡-O. 07Mpa。
全文摘要
本发明涉及一种含有酞丁安化合物的药物组合物及其制备方法。它是由酞丁安2.5％-3.5％；维A酸0.05％-0.1％；十六十八混合醇8.0％-10.0％；液体石蜡4.0％-6.0％；单硬脂酸甘油酯6.5％-7.5％；吐温-800.5％-1.5％；对羟基苯甲酸乙酯0.15％-0.25％；丙二醇10.2％-12.2％；十二烷基硫酸钠0.5％-1.5％；纯化水56.5％-58.6％；二甲基亚砜4.0％-6.0％；纯化水56.94％；二甲基亚砜4.0％-6.0％的配方组成。本发明的药物组合物主要用于治疗扁平疣，并能消除治疗后留下的疤痕。本发明药物组合物制备工艺简单，稳定性好，疗效显著，使用方便。
文档编号A61K31/10GK102973555SQ20121047726
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月22日 优先权日2012年11月22日
发明者程先锋 申请人:安徽新陇海药业有限公司