专利名称：苯并异噻唑类5-LOX和mPGES-1抑制剂及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗和预防各种炎症的药物，特别涉及作为5-脂氧合酶(5-L0X)和前列腺素E合成酶(mPGES-1)双功能抑制剂的苯并异噻唑类化合物，及其制备方法，以及该化合物在制备治疗和预防各种炎症药物中的应用。
背景技术：
炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，当这种防御反应过度激活或失去控制时，炎症因子就会攻击损伤人体自身组织，引发疾病，严重时可能危及生命。炎症的产生是一个多分子参与调控的复杂过程，在药物研发的前期考虑所选择的药物靶标在疾病整体网络中的作用，研发多靶标药物有望减少毒副作用，对于炎症的治疗有
着重要意义。花生四烯酸(AA)代谢网络是产生炎症因子的网络，在AA代谢网络中，磷脂被磷脂酶A2(PLA2)水解释放出花生四烯酸，随后通过两条代谢路径:(一)通过环氧合酶(COX)的作用生成各种前列腺素(PGs)，该通路产生炎症的关键酶有C0X-2、前列腺素E合成酶(mPGES-1) ; (二)通过5-脂氧合酶(5-L0X)的作用生成白三烯(LTs)、脂质过氧化物，产生炎症的关键酶有5-L0X、白三烯A4水解酶(LTA4H)。研究表明，这两条通路间存在着相互影响，单一抑制一条通路将导致炎症因子通过另一条通路表达。设计同时作用于该网络中的两条通路中的多功能抑制剂可有以下优点:一、同时抑制两条代谢途径产生的炎症因子白三烯和前列腺素，增加抗炎效果，避免了因一条代谢途径的抑制导致另一条代谢途径的激活的情况。二、多功能抑制剂对单 一酶的抑制效果较单功能抑制剂小，所引起的副作用也较小(例如双功能抑制剂达布菲隆，抑制效果与已上市药物吲哚美辛相当，已被证明不具有肠胃毒性)。5-脂氧合酶(EC 1.13.11.34)是代谢花生四烯酸产生炎症介质白三烯类化合物的关键酶(Radmark, 0.；SamueIsson, B., Regulation of 5-lipoxygenase enzymeactivity.Biochem.Bioph.Res.C0.2005，338 (I)，102-110.)。5-L0X 的调节对炎症相关疾病的发生和发展有重要的作用，该酶被认为是抗炎药物设计的重要靶标之一。齐留通(zileuton)是目前惟一进入临床研究并作为处方药使用的5-L0X抑制剂(Lehnigk,B.;Rabe，K.F.;Dent，G.;Herst，R.S.；Carpentier, P.J.;Magnussen，H.，Effects ofa5-lipoxygenase inhibitor，ABT—761，on exercise-1nduced bronchoconstriction andurinaryLTE4in asthmatic patients.Eur.Respir.J.1998，11 (3)，617-623.)，用于治疗哮喘相关的疾病。前列腺素E合成酶(EC 5.3.99.3)是代谢花生四烯酸产生炎症介质前列腺素类化合物的关键酶(Friesen，R.W.;Mancini，J.A.，Microsomal prostaglandinE-2synthase-l(mPGES-1):A novel ant1-1nflammatory therapeutic target.J.Med.Chem.2008，51，(14)，4059-4067.)。mPGES-1在1999年被发现，它位于前列腺素类炎症介质产生通路的最末端，仅在炎症诱导下才上调表达量，mPGES-1被认为是可避免毒副作用的炎症药物靶标，目前还没有mPGES-1抑制剂进入临床试验。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯并异噻唑类化合物，作为同时抑制5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的双功能抑制剂。本发明的另一目的在于提供上述苯并异噻唑类化合物的制备方法。本发明的目的还在于提供上述苯并异噻唑类化合物在制备用于治疗和预防各种炎症药物中的应用。本发明建立了 5-脂氧合酶(5-L0X)的比较模建模型，用分子动力学模拟和已知抑制剂的分子对接优化该模型后，在Specs化合物库中进行5-L0X抑制剂的虚拟筛选，然后结合化合物与前列腺素E合成酶(mPGES-1)结构模型的分子对接结果，对化合物骨架进行结构优化，设计并合成了一类苯并异噻唑类化合物，并对该苯并异噻唑类化合物进行5-L0X和mPGES-1的体外和全血的酶活测试，证实其5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的双功能抑制剂活性。本发明所提供的苯并异噻唑类化合物具有如下结构通式:
权利要求
1.一种苯并异噻唑类化合物，结构通式如下
2.如权利要求I所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述烷基为Cl C6的直链或支链烷基；所述烷氧基为Cl C6的直链或支链烷氧基。
3.如权利要求2所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述烷基为Cl C3的直链或支链烷基；所述烷氧基为Cl C3的直链或支链烷氧基。
4.如权利要求I所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述苯并异噻唑类化合物是下列化合物之一 3-(3-甲基苯基)胺基-6-硝基-I, I-二氧化苯并异噻唑、3-苯胺基-6-硝基-I，I-二氧化苯并异噻唑、3- (4-甲氧基苯基)胺基-6-硝基-I，I-二氧化苯并异噻唑、3-(3，4_ 二甲氧基苯基)胺基-6-硝基-1，I-二氧化苯并异噻唑、3-(1-萘基)胺基-6-硝基-I, I-二氧化苯并异噻唑、3-(3-氯苯基)胺基-6-硝基-I, I-二氧化苯并异噻唑和3-(3-溴苯基)胺基-6-硝基-1，I- 二氧化苯并异噻唑。
5.权利要求I 4任一所述苯并异噻唑类化合物的制备方法，如下反应式所示
6.权利要求I 4任一所述苯并异噻唑类化合物作为5-L0X和mPGES-1抑制剂的用途。
7.权利要求I 4任一所述苯并异噻唑类化合物在制备治疗或预防炎症的药物中的应用。
8.—种药物组合物，含有权利要求I 4任一所述苯并异噻唑类化合物或其药用盐，并含有药物载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药用盐为所述苯并异噻唑类化合物与无机酸形成的盐，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药用盐为所述苯并异噻唑类化合物与有机酸形成的盐，所述有机酸包括柠檬酸、琥珀酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸、甲磺酸。
11.如权利要求8 10任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物载体包括无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、佐剂、包裹材料。
全文摘要
本发明公开了一种作为5-脂氧合酶(5-LOX)和前列腺素E合成酶(mPGES-1)的双功能抑制剂的苯并异噻唑类化合物，具有式IV所示结构，其中R1、R2、R3各自代表氢、烷基、烷氧基或卤素，或者R2与R1或R3成环，联合代表1，3-丁二烯亚基。这类化合物对5-LOX与mPGES-1的体外和全血的酶活测试，证实其5-脂氧合酶和前列腺素E合成酶的双功能抑制剂活性，可用于制备治疗和预防各种炎症的药物。
文档编号A61P29/00GK103254151SQ20121048444
公开日2013年8月21日 申请日期2012年11月23日 优先权日2012年2月20日
发明者来鲁华, 刘莹, 贺冲, 吴屹然, 何珊, 尚尔昌 申请人:北京大学