聚乳酸水凝胶及其用途
【专利摘要】一种水凝胶材料，其包括3-80wt％的含乳酸聚合物的胶体粒子，0.1-40wt％的药物活性成分，0-80wt％的助剂以及余量的水。所述水凝胶材料应用于实施牙拔除术后的牙窝中促进骨愈合和新骨形成。所述骨愈合为实施牙拔除术后创口的愈合；所述新骨形成为种植牙过程中的新骨形成。所述水凝胶材料也可以应用于牙体疾病治疗过程中的窝洞制备后及牙髓疾病治疗过程中进行暂封。
【专利说明】聚乳酸水凝胶及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种水凝胶材料及其用途，尤其是涉及包含聚乳酸的水凝胶及其用途。
【背景技术】
[0002]牙拔除术是牙槽外科临床上最常见的手术，牙拔除术作为一种外科手术，不可避免地造成术区软组织和硬组织不同程度的损伤，产生出血、疼痛、肿胀等反应，同时也会引发不同程度的全身反应，可造成其他系统疾病的激化或加重，也极易出现牙槽感染、疼痛等并发症。手术后所产生的创伤叫做拔牙创。拔牙创的愈合过程需要很长时间，而且经常不是很顺利。目前临床上，在拔完牙后，采用棉球填堵拔牙窝止血并预防感染，在拔牙创表面，用消毒的纱布棉卷横架于两侧牙槽嵴，嘱患者咬紧一段时间后弃除。但是，由于个人体质差异，血凝块的成型快慢不同，很多拔牙后的患者在吐出棉花后，会造成伤口暴露，进而引发感染。但除了用棉球填堵外，目前临床上对拔牙创口没有其它更好的处理方法。因此，拔牙后，人们常常会产生牙龈发红、肿胀、压痛和自发性疼痛等不适症状，通常经过3日到10日，其症状才会逐渐减轻，最后在拔牙窝中血块机化成骨形成新骨并愈合。但是，若是实施拔牙术后，伤口暴露或是食饭时有残渣落入，则会产生很多严重的感染。因为拔牙窝内没有血凝块存在或是血凝块分解留下一个空牙窝，会引起以厌氧菌为主的混合细菌感染，例如干槽症等。另外，拔牙后牙槽骨的吸收对缺失区义齿修复以及种植体的固位、美观和功能都会产生影响。因此，为避免产生上述症状，人们希望拔牙创快速愈合，拔牙窝中的新骨迅速生成。拔牙后牙槽嵴的吸收造成颌骨结构及形状的变化直接影向了义齿修复的质量。国内外的专家学者一直在寻找有效的减少拔牙后牙槽嵴吸收的方法。
[0003]在牙髓病及根尖周病治疗中，牙体永久修复由于不能一次完成时，需要使用暂封材料封闭髓腔入口，尽可能阻止口腔唾液及微生物在约诊期间侵入根管。细菌感染是引起牙髓病及根尖周病的主要因素，暂封材料质量不佳时就会发生微渗漏，使髓腔和口内环境相通，导致消毒药物渗漏，并使唾液中的细菌进入髓腔影响治疗效果。因此，暂封材料是影响治疗效果的重要因素。暂封的目的是为了防止细菌进入根管内部引起继发感染，增强药效阻止药物渗出。目前，多使用牙胶、氧化锌制剂、磷酸锌制剂或糊剂作为暂封材料，但使用上述材料进行暂封时，不可避免的会造成牙体组织间的边缘微缝隙，因而由于唾液中的细菌渗入引发感染；而且暂封过程通常需要I个月的时间，病人要在此期间不断的复诊，检查的消炎的状况，既麻烦又费时。例如牙胶在操作过程中需要加热，操作时间和加热不易控制，烤热的牙胶若操作不慎易灼伤邻近的口腔黏膜，牙胶的耐磨性差、硬度低，不能承受咀嚼压力，缺乏粘结性，容 易脱落；磷酸锌水门汀是粉液双组份型，强度较高，使用时不方便需要调和，且不易去除，常需磨除，延长了操作时间，磨除过程增加了污染机会，也易造成对牙的二次损伤。
[0004]可见，上述过程不但痛苦，而且时间长，还容易造成细菌感染。因此，希望获得一种可以替代棉球进行止血、消炎而且在拔牙和治疗牙髓牙体疾病的过程中使用方便高效的牙科组合物。
[0005]CN1582139A公开了一种作为细雾递送的水凝胶组合物，其包含热响应粘度改性剂，用于治疗牙科病症。例如:龋齿、牙结石、口干症、牙龈炎、细菌感染等。其使用的热响应粘度改性剂为聚氧化烯聚合物，但其未涉及将其应用于拔牙创的处理过程中。
[0006]CN101647756A记载了一种包含ZnO和ZrO2混合纳米粒子的以酰胺或酯为单体的聚合物水凝胶，尤其具有溶胀性，因此可以避免传统的暂封材料与根管壁间出现缝隙或者出现冠方渗漏现象。但该聚合物凝胶制备复杂，成本较高，不适合广泛应用。
[0007]因此，现有技术中均未涉及简单易得，且成本较低，在拔牙和治疗牙髓和牙体疾病的过程中替代棉球进行止血消毒作用的替代品。
【发明内容】
[0008]本发明要解决的技术问题有两个，一是寻找一种合适的在牙拔除术后可以替代棉花填堵拔牙窝止血的材料和方法，以更好的处理拔牙创，避免细菌感染，同时促进骨愈合、创口愈合以及诱导新骨的形成，缩短拔牙创骨愈合的周期。
[0009]二是在牙体牙髓疾病治疗过程中寻找一种可以替代传统牙胶、磷酸锌水门汀等暂封材料，且可以完全填堵塞 窝洞避免微渗的凝胶材料。使用该材料进行暂封，不但可以避免细菌感染，一次性完成消毒、消肿、消炎的功能，缩短补牙周期，减少复诊次数，同时该材料便宜易得，适合大规模广泛使用。
[0010]本发明的技术方案如下:
[0011]—种水凝胶材料,其包括3-80wt%的含乳酸聚合物的胶体粒子,0.l_40wt%的药物活性成分，0_80被％的助剂以及余量的水。其中，含乳酸聚合物胶体粒子优选5_70wt%，更优选更优选15-50wt%;活性成分优选0.5-20wt%,更优选1-1Owt其它成分优选0-60wt %,更优选0-30wt %,更优选O-1Owt %。所述含乳酸的聚合物选自聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、乳酸-丙烯酰胺共聚物、乳酸-乙二醇共聚物、乳酸-环氧乙烷共聚物。
[0012]其中药物活性成分选自:促凝血因子、生物因子、生长因子、抗感染西药、镇痛药、激素、中药、他汀类药物、氮双膦酸盐类药物或麻醉剂中的一种或多种。
[0013]其中促进凝血药物选用凝血酶、己氨酸、纤维蛋白粘合剂、立止血(蝮蛇唾液提取的一种类凝血酶)、氨甲环酸、止血敏或5-鱼肝油酸钠中的一种或多种；生物因子选自:重组人骨形成蛋白-2、骨形成蛋白及其类似物、骨髓基质细胞、成骨细胞或bioss胶原中的一种或多种、高肌肽、纤维蛋白封闭剂；生长因子选自:碱性成纤维细胞生长因子、整合素α-1、人转化生长因子、重组人表皮生长因子或胰岛素样生长因子中的一种或多种；抗感染西药选自:磺酰胺类抗生素、喹诺酮类抗生素、林可酰胺类抗生素、内酰胺类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、替确唑、甲硝哒唑、甲醛甲酚、双氯芬酸钾、腐植酸钠、聚维酮碘、碘酚、胶质银、低浓度过氧化氢、乙二胺四乙酸中的一种或多种；中药选自:大黄素、蜂胶、大蒜素、樟脑酚、芦荟膏、大蓟碳末、黄连素、碱式硫酸铁(孟氏溶液)、沙蒿散、茜草粉、三七粉、丹白粉、赛霉安粉、大蓟止血粉、小檗碱或麻黄碱中的一种或多种；消炎镇痛药选自:阿司匹林、布洛芬；激素选自:地塞米松、七叶皂苷钠、泼尼松、透明质酸酶；他汀类药物选自辛伐他汀、普伐他汀；氮双膦酸盐类药物选自唑来膦酸；麻醉剂选自:利多卡因、碧兰麻。
[0014]其中助剂选自:甘露醇、乳糖、甘油、甘油磷酸盐、乙酸甘油酯、海藻酸盐、羟基磷灰石、硫酸钙、泡沫碳化硅、珊瑚复合人工骨、生物活性玻璃、脱矿骨基质、磷酸钙陶瓷、磷酸钙骨水泥、氧化锆或氢氧化钙中的一种或多种。
[0015]将所述凝胶材料应用于实施拔牙术后的牙窝中促进骨愈合和新骨形成。所述骨愈合为拔牙创口的愈合；所述新骨形成为种植牙过程中的新骨形成。所述凝胶材料也可以应用于治疗各种牙体和牙髓疾病，在打开髓腔后的牙窝洞中进行暂封。
[0016]本发明的技术方案可以达到如下的技术效果:
[0017]1.将本发明的水凝胶材料施用于牙拔除术后的牙槽窝中，不但可以加速止血、促进凝血、诱导新骨形成，还可以防腐、生肌并广谱杀菌，使药物均匀分布在牙窝内，预防感染和并发症的发生。 [0018]2.运用本发明的水凝胶材料可以很好的填充拔牙后的牙槽窝，使创伤减低并可以抑制牙槽骨的过多吸收，使骨缺损恢复快，可以及早的实施口腔种植术，缩短了种植牙的整个周期，如实施即刻种植术，所述材料还可促进种植体的骨整合。
[0019]3.将本发明的水凝胶材料应用于牙体牙髓疾病治疗过程中的牙窝洞中，不但可以止血；而且由于其可以与压根管无缝结合，因此可以一次性完成消毒和消炎，减少暂封的时间和复诊的次数。
[0020]4.本发明的水凝胶材料可以随时间降解，注射后无需后续处理；由于其特殊的温敏性质，也可根据具体情况随时全部从牙窝内清除，因此使用方便。
[0021]将聚乳酸水凝胶应用于牙拔除术和牙体牙髓疾病治疗过程中，主要是基于以下原因:
[0022]本发明使用的水凝胶材料是一种温敏水凝胶，其自身具有抑菌作用也可以随时间降解。该水凝胶材料的特殊之处在于，其对温度很敏感具有一个相转变温度(28-33°C之间)，当凝胶材料在温度低于相转变温度时，该水凝胶材料是溶胶状态，为自由流动的液体，温度升高至相转变温度以上时，凝胶材料的水溶液发生相变，形成非化学交联的固态凝胶。并且上述形成凝胶的过程是可逆的，在温度降低时又可发生固态-液态的转变。
[0023]由于该水凝胶具有特殊的固-液态转变性质，可以将其在液态时注入拔牙窝内，其在口腔环境中迅速转变为固态填堵住拔牙创，不仅能使创伤减低，促进拔牙创的愈合和新骨的生产，而且避免了创口暴露引起的细菌感染。此外，其还可以抑制牙槽骨的过多吸收，形成质量良好的种植床骨形态，可以及早的实施口腔种植术，缩短种植牙的周期。也可以将其在液态时注入拔牙备洞中，将牙洞充满，其在口腔环境中迅速转变为固态填堵住牙洞，因此导致暂封材料与压根管的无缝结合，避免了唾液中的细菌渗漏引起的细菌感染。由于，其可以一次性完成止血、消毒和消炎作用，因此患者不必复诊，只需在一次暂封完成后进行下一步充填，因此缩短补牙的周期，节约了患者的时间和费用。
[0024]在临床上，其使用很方便，在液态时注入患者拔牙后的牙窝或补牙备洞中，如患者感到不适或其它原因需要清除时，可以用冷水漱口将其清除。
【具体实施方式】
[0025]本发明的聚乳酸温敏水凝胶材料可以采用不同的方法制备，也可以采用不同的检查方法检测其效果，上述不同的方法均不会影响其用途。
[0026]试验方法:选用6-8周龄体重180_220g，雌雄不限的30只大鼠(牙周状况良好)，随机分为实验组和对照组，用3%戊巴比妥钠(40mg/kg)，腹腔注射麻醉。待动物丧失活动能力后，口腔内1%碘酒消毒。两组各取15只大鼠拔除左上前牙，另15只拔除左下前牙。实验组拔牙后立即将本发明的水凝胶材料注入牙窝，直到充满止血封闭创口为止。对照组动物拔牙后，常规纱布压迫止血20~30分钟，待确定拔牙创口有血凝块而无活动出血后手术结束。每组在拔牙后的不同时间段内，分别于动物的口腔拔牙窝内取样检查(以下实施例无特殊说明的情况下均采用该试验方法)。
[0027]实施例1.含甲硝唑的聚乳酸-乙酸甘油酯温敏水凝胶
[0028]含甲硝唑的聚乳酸-乙酸甘油酯水凝胶的制备:取一定量的聚乳酸和乙酸甘油酯温敏水凝胶加入圆底烧瓶中搅拌，待完全溶解后，除泡，倒入一定的模具中，在_25°C下冰冻9-13h，再将其置于室温下解冻3~4h。经过前述的2~3次循环后耳出泡入蒸馏水中，在蒸馏水中浸泡3天后取出吸取表面浮水，电子分析天平精密称量，加入质量为凝胶的0.5wt%的甲硝唑，真空中吸附，4°C备用，其中聚乳酸占凝胶总重量的30wt%，乙酸甘油酯10wt%。
[0029]最小抑菌浓度(MIC)的测定:
[0030]将聚乳酸占30wt%,乙酸甘油酯占1(^1:%的水凝胶；0.5wt%的甲硝唑溶液,和实施例I的含甲硝唑的聚乳酸水凝胶分别进行MIC测定。MIC值为肉眼未见有细菌生长的抑菌剂的最低浓度。结果见下表。
[0031]
【权利要求】
1.一种水凝胶材料，其包括3-80wt%的含乳酸聚合物的胶体粒子,0.l_40wt%的药物活性成分，0-80wt%的助剂以及余量的水，所述含乳酸聚合物选自聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、乳酸-丙烯酰胺共聚物、乳酸-乙二醇共聚物、乳酸-环氧乙烷共聚物。
2.权利要求1的水凝胶材料，其中药物活性成分选自:促凝血因子、生物因子、生长因子、抗感染西药、镇痛药、激素、中药、他汀类药物、氮双膦酸盐类药物或麻醉剂中的一种或多种。
3.权利要求2的水凝胶材料，其中促进凝血药物选用凝血酶、己氨酸、纤维蛋白粘合剂、立止血(蝮蛇唾液提取的一种类凝血酶)、氨甲环酸、止血敏或5-鱼肝油酸钠中的一种或多种；生物因子选自:重组人骨形成蛋白_2、骨形成蛋白及其类似物、骨髓基质细胞、成骨细胞或bioss胶原中的一种或多种、高肌肽、纤维蛋白封闭剂；生长因子选自:碱性成纤维细胞生长因子、整合素α -1、人转化生长因子、重组人表皮生长因子或胰岛素样生长因子中的一种或多种；抗感染西药选自:磺酰胺类抗生素、喹诺酮类抗生素、林可酰胺类抗生素、内酰胺类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、替确唑、甲硝哒唑、甲醛甲酚、双氯芬酸钾、腐植酸钠、聚维酮碘、碘酚、胶质银、低浓度过氧化氢、乙二胺四乙酸中的一种或多种；中药选自:大黄素、蜂胶、大蒜素、樟脑酚、芦荟膏、大蓟碳末、黄连素、碱式硫酸铁(孟氏溶液)、沙蒿散、茜草粉、三七粉、丹白粉、赛霉安粉、大蓟止血粉、小檗碱或麻黄碱中的一种或多种；消炎镇痛药选自:阿司匹林、布洛芬；激素选自:地塞米松、七叶皂苷钠、泼尼松、透明质酸酶；他汀类药物选自辛伐他汀、普伐他汀；氮双膦酸盐类药物选自唑来膦酸；麻醉剂选自:利多卡因、碧兰麻。
4.权利要求1的水凝胶材料，其中助剂选自:甘露醇、乳糖、甘油、甘油磷酸盐、乙酸甘油酯、海藻酸盐、羟基磷灰石、硫酸钙、泡沫碳化硅、珊瑚复合人工骨、生物活性玻璃、脱矿骨基质、磷酸钙陶瓷、磷酸钙骨水泥、氧化锆或氢氧化钙中的一种或多种。
5.权利要求1的水凝胶材料，其中含乳酸聚合物的胶体粒子为20-80wt%，优选30-70wt%，更优选40-60wt% ;活性成分为0.5_20wt %，更优选1-1Owt % ;其它成分为0-60wt%,优选0-30wt%,更优选O-1Owt % ；以及余量的水。
6.权利要求1-5中任一项的水凝胶材料应用于牙拔除过程中作为拔牙窝填堵材料，其特征在于将所述水凝胶材料应用于实施牙拔除术后的牙窝中促进骨愈合和新骨形成。
7.权利要求6的应用，其中所述骨愈合为实施牙拔除术后创口的愈合。
8.权利要求6的应用，其中所述新骨形成为种植牙过程中的新骨形成。
9.权利要求1-5中任一项的水凝胶材料应用于牙体疾病治疗过程中的窝洞制备后或牙髓疾病治疗过程中作为暂封材料。
【文档编号】A61K6/087GK103830111SQ201210506279
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2012年11月26日
【发明者】韩冰, 杨莉, 李佳, 方明, 张海锋, 王颖 申请人:韩冰