鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，包含式(IV)的化合物的药物组合物及其作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶的不可逆抑制剂用于预防或治疗治疗炎症、与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病(如类风湿关节炎)和癌症的用途。式(IV)
【专利说明】鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及一系列多取代五元杂环类化合物，其作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, Btk)的不可逆抑制剂可单独使用或与其它治疗药物联合使用以治疗炎症、与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病(如类风湿关节炎)和癌症等。本发明还涉及包含式(IV)所示化合物的药物组合物及制备方法，所述化合物在制药中的用途以及使用本发明化合物预防或治疗哺乳动物(特别是人)与过度Btk活性相关疾病的方法。
【背景技术】
[0002]蛋白激酶，人类酶中的最大家族，包括远远超过500种蛋白质。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。
[0003]Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞激活和存活的关键调节剂(Khan等，Immunityl9953:283 ；Ellmeier等，J.Exp.Med.2000192:1611) ο B细胞通过B细胞受体(BCR)的信号转导导致宽范围的生物结果，而这些结果取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的大小和持续时间必须受到精确的调节。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的(deregulated)B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。
[0004]关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模式提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk-缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱惑的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl,Clin.Exp.1mmunol.199394:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Pan 等，Chem.Med.Chem.20072:58-61)。
[0005]Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱惑的颗粒(Iwaki等，J.Biol.Chem.2005 280:40261)。这显示Btk可以有效用于治疗病理性肥大细胞反应，如变态反应和哮喘。此外，来自其中缺乏Btk活性的XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFa生成(Horwood等，J.Exp.Med.2003197:1603)。因此，TNFa介导的炎症可以由Btk的小分子抑制剂抑制。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith, ImmunolRev.2000178:49) ,并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn 等，J.Exp.Med.2005201:1837)。
[0006]2012年6月16日，Pharmacyclics生物制药公司公布了布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂Ibrutinib (PC1-32765)用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的2个最新Ib/II期临床实验结果(PCYC-1102和PCYC-1108)。实验结果表明:在61位复发/难治性及31位未接受过治疗的CLL患者中具有高度活性且耐受良好，并且试验期间没有患者因不良事件而停药。[0007]显然，Ibrutinib的优秀临床试验结果昭示着Btk激酶的高选择性小分子抑制剂将会成为全球新药研发领域的又一热点。
[0008]发明概述
[0009]本发明提供了一系列由通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所表示的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物，酯，酸和前药、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗与Btk过度活性相关的疾病和病症的方法。
[0010]本发明第一方面提供了式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
[0011]
【权利要求】
1.式(IV)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中R8和R9可以独立地选自H，未取代或取代的Cy烷基，CV4杂烷基，或R8与R9直接连接形成化学键；优选地，R8和R9都是H ;更优选地R8与R9直接连接形成化学键。
3.如前述任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物，活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中R7是1
4.如前述任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐，溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中Z是C(=0)、S(=0)2或S(=0)。
5.如前述任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中Y选自未取代或取代的Cu烷基，c2_9杂烷基，芳基，杂芳基，4到7元脂肪环或4到7元杂环烷基环；更优选地，Y选自Λ Λ Λ 5 ?Uv by V I HNy
6.如前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物，活性代谢物，多晶型物，酯，异构体或前药，其中X1是C，X2与X3都是N ;或者X1是N，X2与X3是C ;或者X1与X2是C，X3是N。
7.如前述任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中La是O、S或NH。
8.如前述任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中Ar是苯基。
9.如前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中Xtl是O、S或NH。
10.如前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中R2和R3都是H ;或者R2是H，R3是Ch烷基；或者R2是Cy烷基，R3是H ;或者R2和R3都是Cy烷基。
11.如前述任一项权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中R6是H、-Cb烷基、-(CH2)nC3^7环烷基、_(CH2)nC2_9杂环烷基、-(CH2) n-OH、- (CH2) n- (CHOH) η_Η、- (CH2) η_0_ (CH2) nCH3、- (CH2) n_S_ (CH2) nCH3、- (CH2)n-NH2、- (CH2) n-NH (C1^8 烷基)、-(CH2) n_N (C1^8 烷基)2、-C (0) CF3，-C (0) C1^8 烷基、-(CH2) n_ 苯基、-(CH2) n-杂芳基;优选地，其中η是0、1、2、3、4 ;更优选地，R6选自H、Me、
12.化合物，选自:
13.权利要求1-12中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，用作药物。
14.药用组合物，包含治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，以及任选地药物可接受的赋形剂。
15.一种治疗异种免疫性疾病、炎性疾病、哮喘、关节炎、类风湿关节炎、红斑狼疮、癌症例如B细胞增生症，优选地慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的方法，所述的方法包括对需要治疗的哺乳动物(特别是人)给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。
16.一种治疗哺乳动物(特别是人)中与过度Btk活性相关疾病的药物的方法，所述的方法包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药。
17.权利要求1-12中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药在制备用于治疗或者预防异种免疫性疾病、炎性疾病、哮喘、关节炎、类风湿关节炎、红斑狼疮、癌症例如B细胞增生症，优选地慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的中的用途。
18.权利要求1-12中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药在制备用于预防或治疗哺乳动物(特别是人)中与过度Btk活性相关疾病的药物中的用途。·
【文档编号】A61K31/415GK103848810SQ201210505930
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年11月30日 优先权日:2012年11月30日
【发明者】韩永信, 余荣, 王赞平, 梁志, 胡全, 祝力, 胡远东, 孙颖慧, 赵娜, 彭勇, 翟晓峰, 罗鸿, 校登明 申请人:北京赛林泰医药技术有限公司