一种T₂加权磁共振成像造影剂及其制备方法

专利名称：一种T₂加权磁共振成像造影剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种MnFe2O4超顺磁纳米溶胶作为T2加权MRI造影剂及其制备方法和应用，属于纳米材料医学应用领域。
背景技术：
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技术是20世纪80年代开始发展起来的一种新型医学影像诊断技术，这种成像技术尤其在恶性肿瘤的临床诊断中发挥巨大作用。与电子计算机体层摄影(CT)相比，MRI具有高组织分辨力、空间分辨力、无放射损伤等优点，还可测量血管和心脏的血流变化，可广泛应用于临床。然而，由于生物组织之间的对比度变化很微弱，目前MRI技术在早期疾病的诊断上还不能够提供很好的灵敏度和准确度。而且在临床上，为了提高对软组织显示一些微小的病变，使一部分疑难病得以定性，这就需要进一步提高磁共振成像的对比度。解决这一问题的方法之一就是使用磁共振造影剂。因为造影剂可以改变人体组织周围水分子的弛豫时间，从而可进一步提高MRI成像的对比度和清晰度。
目前的MRI造影剂分为两大类一类是7；加权MRI成像造影剂，它缩短了水分子中氢原子核的纵向弛豫时间；另一类是G加权MRI成像造影剂，它缩短了水分子中氢原子核的横向弛豫时间。1988年最初的MRI造影剂钆的配合物钆-二乙烯三胺五乙酸 (Gd-DTPA)被批准用于临床，已经被广泛使用。但是目前已经证实Gd对人体具有很强的毒性，而且制备Gd的配合物成本很高。因此制备一种生物兼容性良好，成本低，制备方法简单的造影剂具有很好的科学意义和广泛的应用前景。
近年来，随着纳米材料科学与技术的蓬勃发展，磁性纳米材料由于具有特殊的尺寸形貌依赖的磁学性质，使其在各个领域得到广泛应用，尤其是超顺磁纳米颗粒在生物医学领域展现了巨大的的应用潜力，例如磁共振成像(MRI)造影剂、靶向药物、磁热疗、磁增强的细胞转染等。超顺磁纳米颗粒作为MRI造影剂，可以实现磁共振显像增强效应，是影像诊断研究的关键。相比于体相的磁性颗粒，超顺磁纳米颗粒用于生物医学磁共振成像和诊断的主要优点在于①由于小尺寸效应引起的磁各向异性能(KV)小于室温热能(KT)，磁偶极矩呈现随机转动导致溶液中磁性颗粒之间的磁相互作用接近于零，因此可形成稳定的磁溶胶，有利于生物医学应用。 Φ在溶液中的超顺磁纳米颗粒有效的改变了周围的环境，其影响的范围远远大于纳米颗粒本身的尺寸，因此可产生大的T2弛豫和增强的磁共振成像。与Fe3O4和其他金属掺杂例如 CoFe2O4和NiFe2O4磁性纳米颗粒相比，MnFe2O4纳米颗粒具有较高的饱和磁化值和较多的未成对电子数，所以作为造影剂可能会有更好的效果。而且Lee等已经证实了相同大小的磁性纳米颗粒中MnFe2O4纳米颗粒在T2加权成像中具有很高的T2弛豫度，因此本发明中使用 MnFe2O4超顺磁纳米颗粒作为MRI造影剂。
高单分散磁性纳米颗粒(Fe304、MnFe2O4等)的制备过程一般是在高温有机相反应中进行的，而且往往会加入一些表面活性剂(油酸、油胺)，吸附在磁性纳米颗粒的表面，使得磁性纳米颗粒形状大小均一，并且能有效阻止其发生团聚以及被氧化。但是由于油酸和油胺的包裹使磁性纳米颗粒不溶于水，从而大大限制了其在生物医学领域的广泛应用。为了使磁性纳米颗粒在生物医学应用中具有较好生物兼容性和长期的稳定性同时保持其油相体系中的高的磁学性能，就要对其颗粒表面进行亲水性改性。而且针对同一大小的磁性材料，影响质子弛豫率除了磁性纳米颗粒的饱和磁化值以外，表面活性剂优化也起着很重要的作用。磁性纳米颗粒表面的聚合物可以驱散其表面的水分子，可以阻止水分子的扩散，或者通过形成氢键固定水分子，这些均会影响质子的弛豫率。目前已经有报道关于表面活性剂优化磁性纳米颗粒表面会影响MRI成像效果。例如Ulrich and Wellerei a/系统地研究了超顺磁纳米颗粒的表面改性对负对比度增强的影响。此外，Bao等人研究表明通过调节表面活性剂PEG的分子量以及微调核心磁性纳米颗粒，优化后每个粒子的&弛豫率可以增加200倍。然而，通过优化磁性纳米颗粒表面使得磁性溶胶不仅具有良好的生物兼容性，很好的稳定性，很高的饱和磁化值，很高的&弛豫率，同时它还应该具有很高的细胞摄取量和较低的生物毒性以用于细胞MRI和体内应用。据报道，细胞摄取磁性纳米颗粒使得MRI信号放大，这使得其逐渐普遍用于体外和体内成像。目前最普遍使用葡聚糖进行修饰的铁氧化物纳米颗粒，但是由于其不能有效的被细胞摄取而不能很好地进行细胞MRI。

发明内容
针对现有技术所存在的问题和需求，本发明的目的是提供一种生物兼容性良好，稳定性、分散性好，制备成本低，操作简便快捷，而且在保持有很高的加权成像效果的同时还具有很高的细胞摄取量，以利于细胞MRI成像和体内成像的T2加权MRI的造影剂。本发明的另一目的是提供上述造影剂的制备方法。为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下
一种磁共振成像造影剂，该造影剂具有一个超顺磁纳米粒子核，并在此磁纳米粒子核的表面用聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇进行表面优化形成磁性水溶胶；所述聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇结构为
权利要求
1.一种磁共振成像造影剂，其特征在于该造影剂具有一个超顺磁纳米粒子核，并在此磁纳米粒子核的表面用聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇单甲醚或聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇进行表面优化形成磁性水溶胶；所述聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇单甲醚或聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇结构为
2.根据权利要求I所述的磁共振成像造影剂，其特征在于=R1为CH3。
3.根据权利要求I所述的磁共振成像造影剂，其特征在于磁纳米粒子粒径标准偏差小于15%。
4.权利要求I所述磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)在惰性气体保护下，将乙酰丙酮铁、乙酰丙酮锰、油酸和苄醚混合均匀；(2)混合物先在80-200°C保持10-120分钟，然后升温至250_300°C回流继续反应；(3)反应结束冷却至室温，加入乙醇得到沉淀，沉淀经洗涤，分散在氯仿中制备成 MnFe2O4磁流体；(4)将聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇单甲醚或聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇聚合物加入到 MnFe2O4磁流体中室温反应；(5)除去氯仿即得到磁共振成像造影剂。
5.根据权利要求4所述磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于步骤(4)中， MnFe2O4磁性纳米颗粒与聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇单甲醚或聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇聚合物质量比为1:5 1:20。
6.根据权利要求4所述磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于步骤(4)在摇床中进行。
7.根据权利要求4所述磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于步骤(5)中，挥发氯仿后加入去离子水分散，离心取澄清液得到磁共振成像造影剂。
全文摘要
本发明公开了一种T2加权MRI造影剂及其制备方法。该造影剂为用聚乙烯亚胺接枝聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的多价阳离子表面活性剂进行优化的MnFe2O4超顺磁磁性纳米溶胶，本发明造影剂具有分散性好，良好的生物兼容性以及高造影性能，而且可以很好地被癌细胞吞噬，可用于细胞MRI和体内MRI，很适合于生物医学与临床应用。
文档编号A61K49/12GK102973956SQ20121058403
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月30日 优先权日2012年12月30日
发明者樊海明, 刘晓丽, 马沛 申请人:西北大学