聚合物缀合的前列腺素类似物的制作方法
【专利摘要】本发明总体而言涉及聚合物-药物缀合物。特别而言，本发明涉及：聚合物-药物缀合物，其中所述缀合的药物选自前列腺素和取代前列腺素；将此类前列腺素药物递送至受试者的方法；包含所述聚合物-药物缀合物的持续药物递送系统；制备所述聚合物-药物缀合物的方法；以及包含所述聚合物-药物缀合物的植入物。所述聚合物-药物缀合物可用于递送用于治疗青光眼的前列腺素和取代前列腺素。
【专利说明】聚合物缀合的前列腺素类似物
【技术领域】
[0001]本发明总体而言涉及聚合物-药物缀合物(conjugate)。特别而言，本发明涉及:聚合物-药物缀合物，其中所述缀合的药物选自前列腺素和取代前列腺素；将此类药物递送至受试者的方法；包含所述聚合物-药物缀合物的持续药物递送系统；制备所述聚合物-药物缀合物的方法；以及包含所述聚合物-药物缀合物的植入物。
【背景技术】
[0002]定向且受控的药物递送目前是人们非常感兴趣的领域。对于许多不同病症的治疗而言，将药物以位点特异性的方式递送至受试者是高度期望的特征。将包含药物的装置植入受试者(人或动物)体内可以合乎期望地改善药物的效力和安全性。受试者体内特定的位点可能需要精细(sophisticated)的递送装置，以克服有效药物递送的障碍。例如，有些位点对于装置的给予其容量是有限的(例如眼部)，并需要具有高剂量负载的装置，以确保将装置体积保持在最小限度。尽管体积受到限制，然而期望能够长时间将药物以受控方式连续递送至所述位点。此外，在理想情况下，此类装置应具有在置入植入物后确保受试者不感觉到任何不适的材料性质。
[0003]将药物递送至受试者的一种模式包括使用聚合物来将所述药物运送至/保留在特定位置。
[0004]此类聚合物/药物递送系统的实例使用聚合物和药物的掺和物(admixture)，其中，所述药物混合于聚合物基质内部。然而，此类单纯的掺和物通常导致对于药物释放的控制拙劣，在给药之后立即出现公知的“突释效应”(burst effect)，并且掺和物的物理性质随着药物`的释放发生显著改变(Sjoquist, B.；Basu, S.；Byding, P.；Bergh, K.；Stjernschantz, J.Drug Metab.Dispos.1998，26，745.)。另外，此类掺和物具有有限的剂量负载能力，导致产生无法向受试者体内的某些位点进行方便给药的大装置。
[0005]聚合物/药物递送系统的进一步的实例基于药物与其它单体(或所述药物本身)的聚合，从而作为聚合物主链的一部分引入所述药物。此类系统由Uhlrich在US6，613，807、W02008/128193.W094/04593和US7, 122，615中描述。然而，由于药物释放经由非活性中间体进行，因此此类“聚合化”的药物也通常导致所述药物释放效率低下。此类中间体可使得注册审批复杂化，可能需要对所述中间体的安全性作出证明。此外，所产生的聚合物材料通常具有相当受限的物理性质。
[0006]聚合物/药物递送系统的又一实例利用与聚合物共价结合的药物，从而形成所谓的聚合物-药物缀合物。此类聚合物-药物缀合物的实例已经在Nature Reviews:DrugDiscovery2003:2,347-360中进行综述。此类聚合物-药物缀合物通常由药物共价连结至预先形成的聚合物主链而形成。然而，此类共价结合体系的合成可能产生问题。特别而言，空间约束(constraint)和热力学约束能影响可共价连结的药物的量，并且还影响药物沿聚合物主链的分布，转而会降低对药物释放的控制。此外，对于对所产生的聚合物-药物缀合物材料的物理性质进行改进，使其能在给药后有助于产生舒适感这一点而言，改进范围是有限的。
[0007]取代前列腺素被用于治疗青光眼(glaucoma)。目前将其配制为滴眼剂，若将所述滴眼剂认真地给予患病的眼部，将会降低眼内压，转而减缓疾病的发展。不幸的是，由于青光眼是无症状性疾病(asymptomatic disease),因此许多患者并未认真使用滴眼液,耽误了治疗。由 Friedman 等的近期研究(Friedman D.S.，Quigley H.A.，Gelb L.，Tan J.，Margolis J.,Shah S.N.,Kim E.E.,Zimmerman T.,Hahn S.R.10VS2007:48，5052-5057)显示，对青光眼治疗方案的遵循情况并不乐观，在12个月时仅有59%的患者拥有眼部降压剂，并且仅有10%的患者连续使用此类药物。因此，青光眼治疗中的患者依从性存在问题。
[0008]因此，存在开发新型聚合物/药物递送系统的机会，所述递送系统克服或改善与现有系统和/或其制造方法相关的一个或多个劣势或缺点，或至少为此类系统及其制造方法提供有用的替代物。
【发明内容】
[0009]一方面，本发明提供一种聚合物-药物缀合物，该聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及前列腺素或取代前列腺素，所述前列腺素或取代前列腺素通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。
[0010]根据本发明的一方面，前列腺素或取代前列腺素在选自所述前列腺素或取代前列腺素的I位、9位、11位和15位的位置处进行连接。在本发明实施方式中，前列腺素或取代前列腺素在选自所述前列腺素或取代前列腺素的I位、9位、11位和15位的位置处经由酯连接基团进行连接。
[0011]在一些实施方式中，所述聚合物-药物缀合物包含式(XX)的前列腺素药物:
[0012]
【权利要求】
1.一种聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及前列腺素药物，所述前列腺素药物通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。
2.如权利要求1所述的聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及PGE、PGD和PGF类的前列腺素或取代前列腺素,所述前列腺素或取代前列腺素通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。
3.如权利要求1或2所述的聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含聚合物主链以及PGF2 α类的前列腺素或取代前列腺素，所述前列腺素或取代前列腺素通过酯、酸酐或碳酸酯连接基团缀合至所述聚合物主链。
4.如权利要求1-3中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述酯连接基团在选自I位、9位、11位和15位的位置处连接所述前列腺素药物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物-药物缀合物包括多种式(XX)的前列腺素药物:
6.如权利要求5所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物-药物缀合物包括多种式(XXi)的前列腺素药物:
7.如前述权利要求中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物-药物缀合物包含通式(I)的部分作为其聚合物主链的一部分:
8.如权利要求7所述的聚合物-药物缀合物，其中:(a)所述基团D为式(XX)的前列腺素药物，其中R1为酯或酸酐连接基团的酸残基，并且Z具有选自于由下列式所组成的组中的式:
9.如权利要求5-8中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述前列腺素药物(D)具有下式:
10.如权利要求5-8中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述前列腺素药物(D)选自于由下列式所组成的组:
11.如前述权利要求中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物主链为聚氨酯、聚酯、聚醚、或上述聚合物的组合、或上述聚合物的共聚物。
12.如权利要求7所述的聚合物-药物缀合物，其中，R为1-12个碳原子的直链或支链饱和脂肪族基团，所述脂肪族基团任选地以1-4个选自于由羟基、氨基和羧酸基团所组成的组中的取代基进行取代。
13.如前述权利要求中任一项所述的聚合物-药物缀合物，所述聚合物-药物缀合物包含通式(Ic)的部分作为其聚合物主链的一部分:
14.如权利要求13所述的聚合物-药物缀合物，其中，R1选自羟基、异丙基氧基和乙基氨基。
15.如权利要求7所述的聚合物-药物缀合物，其中，D选自于由下列式所组成的组:
16.如权利要求13所述的聚合物-药物缀合物，其中，Z具有选自于由下列式所组成的组中的式: (R) -O- (D)； (R) - OC(O)-Ar-O- (D)； (R) - NHC(O) -Ar-O- (D)； (R) _ C (O) O - C1-C12 亚烷基-O- (D); (R) - OC (O) _ C1-C12 亚烷基-O- (D)。
17.如权利要求7-16中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，R为3-10个碳原子的烃，所述烃任选地以1-4个选自于由羟基基团、氨基基团和羧酸基团所组成的组中的取代基进行取代。
18.如权利要求17所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物-药物缀合物具有下列结构中的一种:
19.如权利要求7-18中任一项所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述前列腺素药物为下式的单体的聚合物:
20.如权利要求19所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述聚合物为由多异氰酸酯和任选的一种或多种单体形成的聚氨酯聚合物，所述一种或多种单体包含多个含有活性氢的基团，所述含有活性氢的基团选自于由羟基、胺和羧酸所组成的组。
21.如权利要求20所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述含有活性氢的单体选自于由下列物质所组成的组--聚(乙二醇)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚(1，5- 二氧杂环庚-2-酮)(rooo)、聚(乙酸甘油酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸甘油酯)、氨基酸高聚物和氨基酸低聚物、C2-C4 二醇、氨基酸、乙醇酸和羟基酸。
22.如权利要求20或21所述的聚合物-药物缀合物，其中，所述多异氰酸酯包括赖氨酸二异氰酸酯的烷基酯。
23.—种具有下式的单体-药物缀合物:
24.如权利要求23所述的单体-药物缀合物，所述单体-药物缀合物如下式所示:
25.如权利要求23所述的单体-药物缀合物，所述单体-药物缀合物如下式所示:
26.制备权利要求1-22中任一项所述的聚合物-药物缀合物的方法，所述方法包含使式(Va)的药物-单体与选自下列物质所组成的组中的单体进行聚合:多元酸酰卤、多元羧酸、多元羧酸酯、多元羧酸酸酐、多异氰酸酯、多元胺、环状酯和环状碳酸酯；
27.一种用于对受试者体内的青光眼进行治疗的植入物，所述植入物包含前述权利要求中任一项所述的聚合物-药物缀合物。
28.如权利要求27所述的植入物，所述植入物处于用于置入所述受试者眼中的固体制品的形式。
29.—种对在单眼或双眼中患有青光眼的受试者体内的青光眼进行治疗的方法，所述方法包含向患有青光眼的眼中给予权利要求1-22中任一项所述的聚合物-药物缀合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中，所述聚合物-药物缀合物处于固体聚合物制品的形式，并且所述方法包含将所述制品植入所述受试者的患病眼中；所述聚合物制品例如颗粒、棒或丸。
31.如权利要求29或30所述的方法，其中，所述方法包含将所述聚合物制品存放至注射器针头的腔中，并将所述聚合物制品注射入所述眼中。
32.权利要求 1-22中任一项所述的聚合物-药物缀合物在制造药物中的用途，所述药物用于对受试者的至少一只眼中的青光眼进行治疗。
【文档编号】A61P27/06GK103813809SQ201280028914
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年4月12日 优先权日:2011年4月12日
【发明者】迈克尔·沙恩·奥谢, 弗洛里安·汉斯·马克西米利安·格拉契, 拉塞尔·约翰·泰特, 安德鲁·克雷格·多诺霍, 吴敏仪, 阿沙·玛丽娜·德索萨 申请人:波利艾克蒂瓦有限公司