具有肽连接子的新型美登木素生物碱衍生物及其偶联物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有肽连接子的新型细胞结合剂-细胞毒性剂偶联物并且更具体地涉及式(I)的偶联物。本发明还提供了式(II)的新型细胞毒性剂、式(III)表示的连接子化合物和式(IV)表示的药物-连接子化合物。本发明进一步提供了使用本发明的化合物或偶联物抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物增生性病症有用的组合物和方法。
【专利说明】具有肽连接子的新型美登木素生物碱衍生物及其偶联物
[0001]相关申请的参考
[0002]本申请根据美国法典第35编第119(e)条要求2011年6月21日提交的美国临时申请第61/499，548号的申请日的利益，其全部内容(包括所有附图)通过引用并入本文。
[0003]发明背景
[0004]抗体-药物偶联物(ADC)将成为一类强大的对一系列癌症有效的抗肿瘤剂。ADC一般由3种不同成分构成:细胞结合剂、连接子和细胞毒性剂。ADC的连接子组分是研发具有最佳治疗窗口，即在低的无毒剂量下的高活性的靶向抗癌剂中的重要成分。
[0005]因此，需要具有一类新的连接子组分的ADC。
[0006]发明概述
[0007]本发明涉及用下列结构式表示的细胞结合剂-细胞毒性剂偶联物:
[0008]
【权利要求】
1.一种用下列结构式表示的细胞结合剂-细胞毒性剂偶联物:
2.根据权利要求1所述的偶联物，其中L1表示为:
-Jx-RA1-Vl-W「RB1-V/ , -Rc1-Jd-, 其中: Rai > Rbi和Ra各自为不存在、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基经任选取代； Jx 和 W1 各自独立地为不存在、-O-、-O-C (=0) -、-C (=0) -O-、-S-、-SO-、-S02-、-CR11R12-S-、-CR11R12-O-, -CR11R12NRe-^-O- (C=O) 0_、-O- (C=O) N (Re) -、-N (Re) -、-N (Re) -C (=0) -、-C (=0) -N(Re) -、-N (Re) -C (=0) O-、-N (C (=0) Re) C (=0) -、-N (C (=0) Re) -、-SS-、-C (=0)-、
3.根据权利要求2所述的偶联物，其中L2用下列结构式表示:
-Jcb 一 Ra2 一 V2 — W2 — Rb2V2 ' -Rc2-Ja-; 其中: Ra2、Rb2和Re2各自独立地为不存在、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基烷基； V2 和 V2'各自独立地为 _ (O-CH2-CH2) p2-、- (CH2-CH2-O) p2-、- (NRm-CH2-CH2)p2’ -或-(CH2-CH2-NRm) p2’ -;
W2 为不存在、-O-、-O-C (=0) -、-C (=0) -0-、-S-、-S0-、-S02-、-CRnR12-S-、-CRnR12-0-、-CRnR12-NRe-、-0- (C=O) 0-、-0- (C=O) N (Re) -、-N (Re) -、-N (Re) -C (=0) -、-C (=0) -N (Re) -、-N (Re) -C(=0) 0-、-N (C (=0) Re) C (=0) -、-N (C (=0) Re)-,- (O-CH2-CH2) n，-、-SS-、-C (=0) _、氨基酸、具有2-8个氨基酸的肽、
4.根据权利要求3所述的偶联物，其中W2为不存在、
5.根据权利要求4所述的偶联物，其中p2和p2’均为O。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的偶联物，其中Ra2为烷基。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的偶联物，其中Rb2和Re2中的一个不存在，而另一个为烷基。
8.根据权利要求3-5中任一项所述的偶联物，其中Rb2和Re2均不存在。
9.根据权利要求3-7中任一项所述的偶联物，其中CB包含与Jcb共价连接的-NH-基团。
10.根据权利要求9所述的偶联物，其中L2用下列结构式表示:
11.根据权利要求10所述的偶联物，其中Rx、Ry、Rx’和Ry’全部为H。
12.根据权利要求11所述的偶联物，其中p2为2-24的整数；并且I和k各自独立地为1-6的整数。
13.根据权利要求3-7中任一项所述的偶联物，其中CB包含与Jcb共价连接的-S-基团。
14.根据权利要求13所述的偶联物，其中Jra为
15.根据权利要求14所述的偶联物，其中V2和V均为-(O-CH2-CH2)p2-或-(CH2-CH2-O)p2_。
16.根据权利要求15所述的偶联物，其中ρ2对于V2和％’中的一个而言为O而另一个为2-24的整数。
17.根据权利要求13所述的偶联物，其中L2表示为:
18.根据权利要求17所述的偶联物，其中R16为H。
19.根据权利要求17或18所述的偶联物，其中Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”和Ry”全部为H。
20.根据权利要求19所述的偶联物，其中p2每次出现独立地为2-24的整数。
21.根据权利要求20所述的偶联物，其中1、k和h各自独立地为1-6的整数。
22.根据权利要求3所述的偶联物，其中:
23.根据权利要求22所述的偶联物，其中L2表示为:
24.根据权利要求22或23所述的偶联物，其中A为Val-Cit或Gly-Gly-Gly。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的偶联物，其中L1为-CH2-S-Rb1-C(=0)-，其中Rb1为Ch0烷基。
26.根据权利要求25所述的偶联物，其中Rbi为-CH2-CH2-。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的偶联物，其中X为苯基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的偶联物，其中A为蛋白酶可裂解的肽。
29.根据权利要求28所述的偶联物，其中A为肿瘤组织中表达的蛋白酶可裂解的肽。
30.根据权利要求28所述的偶联物，其中A为溶酶体蛋白酶可裂解的肽。
31.根据权利要求1-27中任一项所述的偶联物，其中A为具有与-Z-X-L1-D共价连接的、选自由 Ala、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、硒代-Cys、Gin、Glu、Gly、lie、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser> Thr> Trp> Tyr和Val组成的组的、各自独立地呈L或D型异构体的氨基酸的肽。
32.根据权利要求1-27中任一项所述的偶联物，其中A选自由Val-Cit、Val-Lys,Phe-Lys、Lys_Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、LI e_Cit、Trp、Cit、Phe_Ala、Phe-N9-甲苯横酸基 _Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys> D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys> Leu-Ala-Leu、I le-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:1)、β -Ala-Leu-Ala-Leu (SEQID NO:2)和 Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO:3)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys, Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys, D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys,D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg> Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala 和 D-Ala-D-Ala 组成的组。
33.根据权利要求32所述的偶联物，其中A为Val-Cit、Val-Lys,Val-D-Cit或Val-D-Lys。
34.根据权利要求1-27中任一项所述的偶联物，其中A为Cys或包含与L2共价连接的Cys的肽,其中Cys通过Cys侧链的-SH基团与L2连接。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的偶联物，其中X为经任选取代的苯基。
36.根据权利要求35所述的偶联物，其中X为
37.根据权利要求35所述的偶联物，其中X为
38.根据权利要求35所述的偶联物，其中X为y—Ri3其中R17、R18、R19和R2q
各自独立地为H、烷基、卤素、-0H、-O-烷基、-C (=0) OR30> -C (=0) R30> -NO2或-CN，其中R3tl为H或烷基。
39.根据权利要求36-38中任一项所述的偶联物，其中R17、R18>R19和R2tl全部为H。
40.根据权利要求1-34所述的偶联物，其中X为选自由吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和四嗪组成的组的6元杂芳基。
41.根据权利要求1-34所述的偶联物，其中X为选自由吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和四嗪组成的组的6元杂芳基，其中所述杂芳基在杂芳基的碳原子处与-NH基团和-L1基团连接。
42.根据权利要求1-34所述的偶联物，其中X选自由以下组成的组:
43.根据权利要求1-42中任一项所述的偶联物，其中L1表示为:
-(CR9R10) H-W1-Rb1-Jd-,其中: R9和Rltl各自独立地为H或Cy烷基； m为1-10的整数；
W1 为不存在、-NH-C (=0) -、-C (=0) -NH-、-C (=0) -O-或-0-C (=0)-，条件是当 Z 为-NH-且m为I时，则W1不为-O-C (=0)-; Rbi为不存在或C1,烷基；并且 Jd 为不存在、-C (=0) -、
44.根据权利要求43所述的偶联物，其中Jd为不存在、-C(=0)-、
45.根据权利要求43或44所述的偶联物，其中R9和Rltl均为H;并且m为1、2或3。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的偶联物，其中W1为不存在或-NH-C(=0)-并且Rbi为不存在或-(CH2)m，-，其中m’为1、2或3。
47.根据权利要求1-42中任一项所述的偶联物，其中L1为-CH2-S-Rb1-C(=0)-，其中Rbi为C1^0烷基。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的偶联物，其中D为美登木素生物碱。
49.根据权利要求48所述的偶联物，其中D用下列结构式表示:
50.根据权利要求49所述的偶联物，其中D用下列结构式中的任一个表示:
51.根据权利要求1-34中任一项所述的偶联物，其中-Z-X-L1-D用下列结构式中的一个表示:
52.根据权利要求51所述的偶联物，其中Ra和Rb均为甲基；并且R。为H。
53.根据权利要求52所述的偶联物，其中R1和R2均为H并且η为I。
54.根据权利要求4552所述的偶联物，其中R1和R2均为甲基并且η为2。
55.根据权利要求51-54中任一项所述的偶联物，其中m2和m2’各自独立地为1_3的整数。
56.一种用下列结构式表示的化合物: V-X-L1-D (II)， 或其盐，其中: V为-NH2 或-C (=0) -OH ； D为细胞毒性剂； L1为不存在或间隔基； X为经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基，条件是当V为-NH2时，L1不包含下列与X直接连接的部分中的一个:
57.根据权利要求56所述的化合物,其中L1表不为:
-Jx-Ra1-V1-W1-Rb1-V/ , -Rc1-Jd-, 其中: Rai>Rbi和Ra各自为不存在、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基经任选取代； Jx 和 W1 各自独立地为不存在、-O-、-O-C (=0) -、-C (=0) -O-、-S-、-SO-、-S02-、-CR11R12-S-、-CR11R12-O-, -CR11R12NRe-^-O- (C=O) O-、-O- (C=O) N (Re) -、-N (Re) -、-N (Re) -C (=0) -、-C (=0) -N(Re) -、-N (Re) -C (=0) O-、-N (C (=0) Re) C (=0) -、-N (C (=0) Re) -、-SS-、-C (=0)-、
58.根据权利要求56或57所述的化合物，其中X为经任选取代的苯基。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中X为
60.根据权利要求58所述的化合物，其中X为
61.根据权利要求60所述的化合物，其中X为
62.根据权利要求59-61中任一项所述的化合物，其中R17、R18>R19和R2tl全部为H。
63.根据权利要求56-62中任一项所述的化合物，其中X为选自由吡啶、哒嗪、嘧啶、批嗪、三嗪和四嗪组成的组的6元杂芳基。
64.根据权利要求56-62中任一项所述的化合物，其中X为选自由吡啶、哒嗪、嘧啶、批嗪、三嗪和四嗪组成的组的6元杂芳基，其中所述杂芳基在杂芳基的碳原子处与-NH基团和-L1基团连接。
65.根据权利要求56-62中任一项所述的化合物，其中X选自由以下组成的组:
66.根据权利要求56-65中任一项所述的化合物,其中L1表不为:
-(CR9R10) H-W1-Rb1-Jd-,其中: R9和Rl0各自独立地为H或Cy烷基； m为1-10的整数；
W1 为不存在、-NH-C (=0) -、-C (=0) -NH-、-C (=0) -O-或-0-C (=0)-，条件是当 Z 为-NH2 且m为1时，则W1不为-O-C (=0)-; Rb1为不存在或C1-10烷基；并且 Jd 为不存在、-C (=0) -、
67.根据权利要求66所述的化合物，其中Jd为不存在、-C(=0)-、
68.根据权利要求66或67所述的化合物，其中R9和Rl0均为H;并且m为1、2或3。
69.根据权利要求57-65中任一项所述的化合物，其中W1为不存在或-NH-C(=0)-并且Rb1为不存在或-(CH2)m，-，其中m’为1、2或3。
70.根据权利要求56-65中任一项所述的化合物，其中L1为-CH2-S-Rb1-C(=0)-，其中Rb1为Ch0烷基。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中Rb1为-CH2-CH2-。
72.根据权利要求66-69中任一项所述的化合物，其中D为美登木素生物碱。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中D用下列结构式表示:
74.根据权利要求73所述的化合物，其中D用下列结构式表示:
75.根据权利要求56所述的化合物，其中所述化合物用下列结构式中的一个表示:
76.根据权利要求75所述的化合物，其中Ra和Rb均为甲基；并且R。为H。
77.根据权利要求75或7 6所述的化合物，其中R1和R2均为H并且η为I。
78.根据权利要求75或76所述的化合物，其中R1和R2均为甲基并且η为2。
79.根据权利要求75-78中任一项所述的化合物，其中m2和m2’各自独立地为1_3的整数。
80.一种用下列结构式表示的化合物: L2' -A-Z-X-L1' (III)， 或其盐，其中: W为不存在或包含可与细胞结合剂(CB)形成共价键的活性部分的间隔基； A为氨基酸或包含2-20个氨基酸的肽； Z 为-NH-或-C (=0)-； L/为包含可与细胞毒性剂形成共价键的活性部分的间隔基；并且 X为经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基； 条件是当Z为-ΝΗ-，L/不包含下列与X直接连接的部分中的一个:
81.根据权利要求80所述的化合物，其中L/表示为:
82.根据权利要求81所述的化合物，-COE为选自N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、硝基苯基(例如，2-硝基苯基或4-硝基苯基)酯、二硝基苯基(例如，2，4-二硝基苯基)酯、磺基-四氟苯基(例如，4-磺基-2，3，5，6-四氟苯基)酯和五氟苯基酯的活性酯。
83.根据权利要求81或82所述的化合物，其中L2’用下列结构式表示: Jc/ —rA2—v2 — w2 — rB2 —V -RczJa-； 其中: Ra2> Rb2和Re2各自独立地为不存在、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基烷基； V2 和 V2，各自独立地为 _ (O-CH2-CH2) p2-、- (CH2-CH2-O) p2-、- (NRm-CH2-CH2)p2’ -或-(CH2-CH2-NRm) p2’ -; W2 为不存在、-O-、-O-C(=0)-、-C(=0)-O-、-S-、-S0~> -SO2-> -CRnR12-S-、-CR1!R12-O-, -CR11R12-NRe' -O-(C=O) O-、-O-(C=O) N (Re)-、-N(Re)-, -N (Re)-C (=0)-、-C(=0) -N (Re) -、-N (Re) -C (=0) O-、-N (C (=0) Re) C (=0) -、-N (C (=0) Re)-, - (O-CH2-CH2)n，-、-SS-、-C(=0)-、氨基酸、具有2-8个氨基酸的肽
84.根据权利要求83所述的化合物，其中W2为不存在、
85.根据权利要求84所述的化合物，其中p2对于V2和V2’而言均为O。
86.根据权利要求83-85中任一项所述的化合物，其中Ra2为烷基。
87.根据权利要求83-86中任一项所述的化合物，其中Rb2和Re2中的一个不存在，而另一个为烷基。
88.根据权利要求83-85中任一项所述的化合物，其中Rb2和Re2均不存在。
89.根据权利要求83中任一项所述的化合物，其中L2’用下列结构式表示:
90.根据权利要求89所述的化合物，其中Rx、Ry、Rx’和Ry’全部为H。
91.根据权利要求90所述的化合物，其中p2为2-24的整数；1和k各自独立地为1_6的整数。
92.根据权利要求83所述的化合物，其中Ja/为X’-CH2-C(=0)-或
93.根据权利要求92所述的化合物，其中V2和V均为-(O-CH2-CH2)p2-或-(CH2-CH2-O)p2_。
94.根据权利要求93所述的化合物，其中对于V2和乂2’中的一个的一个ρ2为O而另一个为2-24的整数。
95.根据权利要求83所述的化合物，其中L2’表示为:
96.根据权利要求95所述的化合物，其中R16为H。
97.据权利要求95或96所述的化合物，其中Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”和Ry”全部为Η。
98.根据权利要求97所述的化合物，其中ρ2每次出现独立地为2-24的整数。
99.根据权利要求98所述的化合物，其中1、k和h各自独立地为1_6的整数。
100.根据权利要求83所述的化合物，其中:
0.Jcb.为
101.根据权利要求100的化合物，其中l2’表示为:
102.根据权利要求100或101所述的化合物，其中A为Val-Cit或Gly-Gly-Gly。
103.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，其中X为苯基。
104.根据权利要求80-103中任一项所述的化合物，其中A为蛋白酶可裂解的肽。
105.根据权利要求104所述的化合物，其中A为肿瘤组织中表达的蛋白酶可裂解的肽。
106.根据权利要求104所述的化合物，其中A为溶酶体蛋白酶可裂解的肽。
107.根据权利要求80-103中任一项所述的化合物，其中A为具有与-NH-X-L1-D共价连接的、选自由 Ala、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、硒代-Cys、Gin、Glu、Gly、lie、Leu、Lys、Met、Phe> Pro> Ser> Thr> Trp> Tyr和Val组成的组的、各自独立地呈L或D型异构体的氨基酸的肽。
108.根据权利要求80-103中任一项所述的化合物，其中A选自由Val-Cit、Val-Lys,Phe-Lys、Lys_Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、LIe_Cit、Trp、Cit、Phe_Ala、Phe-N9-甲苯横酸基 _Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys> D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys> Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:1)、β -Ala-Leu-Ala-Leu (SEQID NO:2)和 Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO:3)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg, D-Val-Cit、D-Val-Lys, D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys,D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg> Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala 和 D-Ala-D-Ala 组成的组。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中A为Val-Cit、Val-Lys,Val-D-Cit或Val-D-Lys。
110.根据权利要求80-103中任一项所述的化合物，其中A为Cys或包含与L2共价连接的Cys的肽,其中所述Cys通过Cys侧链的-SH基团与L2连接。
111.根据权利要求80-110中任一项所述的化合物，其中X为经任选取代的苯基。
112.根据权利要求111所述的化合物，其中X为
113.根据权利要求111所述的化合物，其中X为
114.根据权利要求111所述的化合物，其中X为
115.根据权利要求112-114中任一项所述的化合物，其中R17、R18、R19和R2tl全部为H。
116.根据权利要求80-110中任一项所述的化合物，其中X为选自由吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和四嗪组成的组的6元杂芳基。
117.根据权利要求80-110中任一项所述的化合物，其中X为选自由吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和四嗪组成的组的6元杂芳基，其中所述杂芳基在杂芳基的碳原子处与-NH基团和-L1基团连接。
118.根据权利要求80-110中任一项所述的化合物，其中X选自由以下组成的组:^ ，
119.根据权利要求80-110中任一项所述的化合物，其中L/表示为:
120.根据权利要求119所述的化合物，其中V为-C(=0)OH,-COE或
121.根据权利要求119或120所述的化合物，其中R9和Rltl均为H;并且m为1、2或3。
122.根据权利要求119-121中任一项所述的化合物，其中W1为不存在或-NH-C(=0)_并且Rbi为不存在或-(CH2)m,_，其中m’为1、2或3。
123.根据权利要求80-99中任一项所述的化合物，其中-Z-X-L/用下列结构式中的一个表示:
124.根据权利要求123所述的化合物，其中R。为H。
125.根据权利要求123或124所述的化合物，其中m2和m2’各自独立地为1_3的整数。
126.—种用下列结构式表示的化合物: L 2，-A-Z-X-LfD (IV)， 或其盐，其中: L2’为不存在或包含可与细胞结合剂(CB)形成共价键的活性部分的间隔基； A为氨基酸或包含2-20个氨基酸的肽； Z 为-NH-或-C (=0)-； D为细胞毒性剂； L1为不存在或间隔基；并且 X为经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基； 条件是当Z为-NH-，L1不包含下列与X直接连接的部分中的一个:
127.根据权利要求126所述的化合物，其中L1表示为:
-Jx-Ra1-V1-W1-Rb1-V1' , -Rc1-Jd-, 其中: Rai>Rbi和Ra各自为不存在、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基经任选取代； Jx 和 W1 各自独立地为不存在、-O-、-O-C (=0) -、-C (=0) -O-、-S-、-SO-、-S02-、-CR11R12-S-、-CR11R12-O-, -CR11R12NRe-、-O- (C=O) 0_、-O- (C=O) N (Re) -、-N (Re) -、-N (Re) -C (=0) -、-C (=0) -N(Re) -、-N (Re) -C (=0) O-、-N (C (=0) Re) C (=0) -、-N (C (=0) Re) -、-SS-、-C (=0)-、
128.根据权利要求126或127所述的化合物，其中L2’用下列结构式表示:
Jcb- -Ra2-V2-W2-Rb2-V2 / -Rc2-Ja-;， 其中: Ra2> Rb2和Re2各自独立地为不存在、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基烷基； V2 和 V2，各自独立地为 _ (O-CH2-CH2) p2-、- (CH2-CH2-O) p2-、- (NRm-CH2-CH2)p2’ -或-(CH2-CH2-NRm) p2’ -; W2 为不存在、-O-、-O-C(=0)-、-C(=0)-O-、-S-、-S0~> -SO2-> -CRnR12-S-、-CR1!R12-O-, -CR11R12-NRe' -O-(C=O) O-、-O-(C=O) N (Re)-、-N(Re)-, -N (Re)-C (=0)-、-C(=0) -N (Re) -、-N (Re) -C (=0) O-、-N (C (=0) Re) C (=0) -、-N (C (=0) Re)-, - (O-CH2-CH2)n，-、-ss-、-c(=0)-、氨基酸、具有2-8个氨基酸的肽
129.根据权利要求128所述的化合物，其中W2为不存在、
130.根据权利要求129所述的化合物，其中p2对于V2和V2’而言均为O。
131.根据权利要求128-130中任一项所述的化合物，其中Ra2为烷基。
132.根据权利要求128-131中任一项所述的化合物，其中Rb2和Re2中的一个不存在，而另一个为烷基。
133.根据权利要求128-130中任一项所述的化合物，其中Rb2和Re2均不存在。
134.根据权利要求128所述的化合物，其中L2’用下列结构式表示:
135.根据权利要求134所述的化合物，其中Rx、Ry、Rx’和Ry’全部为H。
136.根据权利要求135所述的化合物，其中p2为2-24的整数；1和k各自独立地为1-6的整数。
137.根据权利要求128所述的化合物，其中V为
138.根据权利要求137所述的化合物，其中V2和V均为-(O-CH2-CH2)p2_ 或-(CH2-CH2-O) p2_。
139.根据权利要求138所述的化合物，其中p2对于V2和V2’中的一个为O而另一个为2-24的整数。
140.根据权利要求128所述的化合物，其中L2’表示为:
141.根据权利要求140所述的化合物，其中R16为H。
142.根据权利要求140或141所述的化合物，其中Rx、Ry、Rx’、Ry’、Rx”和Ry”全部为H。
143.根据权利要求142所述的化合物，其中p2每次出现独立地为2-24的整数。
144.根据权利要求143所述的化合物，其中1、k和h各自独立地为1_6的整数。
145.根据权利要求128所述的化合物，其中:
Jcb.为
146.根据权利要求145的化合物，其中L2’表不为:
147.根据权利要求145或146所述的化合物，其中A为Val-Cit或Gly-Gly-Gly。
148.根据权利要求145-147中任一项所述的化合物，其中X为苯基。
149.根据权利要求126-148中任一项所述的化合物，其中A为蛋白酶可裂解的肽。
150.根据权利要求149所述的化合物，其中A为肿瘤组织中表达的蛋白酶可裂解的肽。
151.根据权利要求149所述的化合物，其中A为溶酶体蛋白酶可裂解的肽。
152.根据权利要求126-148中任一项所述的化合物，其中A为具有与-NH-X-L1-D共价连接的、选自由 Ala、Arg、Asn、Asp、Cit、Cys、硒代-Cys、Gin、Glu、Gly、lie、Leu、Lys、Met、Phe> Pro> Ser> Thr> Trp> Tyr和Val组成的组的、各自独立地呈L或D型异构体的氨基酸的肽。
153.根据权利要求126-148中任一项所述的化合物，其中A选自由Val-Cit、Val_Lys、Phe-Lys、Lys_Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、LIe_Cit、Trp、Cit、Phe_Ala、Phe-N9-甲苯横酸基 _Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys> D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys> Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO:1)、β -Ala-Leu-Ala-Leu (SEQID NO:2)和 Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO:3)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg, D-Val-Cit、D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys,D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg> Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala 和 D-Ala-D-Ala 组成的组。
154.根据权利要求153所述的化合物，其中A为Val-Cit、Val-Lys,Val-D-Cit或Val-D-Lys。
155.根据权利要求126-148中任一项所述的化合物，其中A为Cys或包含与L2共价连接的Cys的肽,其中所述Cys通过Cys侧链的-SH基团与L2连接。
156.根据权利要求126-155中任一项所述的化合物，其中X为经任选取代的苯基。
157.根据权利要求156所述的化合物，其中X为
158..根据权利要求156所述的化合物，其中X为
159.根据权利要求156所述的化合物，其中X为
160.根据权利要求157-159中任一项所述的化合物，其中R17、R18、R19和R2tl全部为H。
161.根据权利要求126-155中任一项所述的化合物，其中X为选自由吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和四嗪组成的组的6元杂芳基。
162.根据权利要求126-155中任一项所述的化合物，其中X为选自由吡唆、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪和四嗪组成的组的6元杂芳基，其中所述杂芳基在杂芳基的碳原子处与-NH基团和-L1基团连接。
163.根据权利要求126-155中任一项所述的化合物，其中X选自由以下组成的组:
164.根据权利要求126-163中任一项所述的化合物,其中L1表不为:
-(CR9R10)ii1-W1-Rb1-Jd-, 其中: R9和Rltl各自独立地为H或Cy烷基； m为1-10的整数；
W1 为不存在、-NH-C (=0) -、-C (=0) -NH-, -C (=0) -O-或-0-C (=0)-，条件是当 m 为 I 时，则1 不为-O-C (=0)-; Rbi为不存在或C1,烷基；并且、 、 Jd 为不存在、-C (=0)-、
165.根据权利要求164所述的化合物，其中Jd为不存在、-C(=0)-或
166.根据权利要求164或165所述的化合物，其中R9和Rltl均为H;并且m为1、2或3。
167.根据权利要求164-166中任一项所述的化合物，其中W1为不存在或-NH-C(=0)_并且Rbi为不存在或-(CH2)m,-,其中m’为1、2或3。
168.根据权利要求126-167中任一项所述的化合物，其中D为美登木素生物碱。
169.根据权利要求168所述的化合物，其中D用下列结构式表示:
170.根据权利要求169所述的化合物，其中D用下列结构式中的任一个表示:
171.根据权利要求126-155中任一项所述的化合物，其中-Z-X-L1-D用下列结构式中的一个表不:
172.根据权利要求171所述的化合物，其中Ra和Rb均为甲基；并且R。为H。
173.根据权利要求172所述的化合物，其中R1和R2均为H并且η为I。
174.根据权利要求172所述的化合物，其中R1和R2均为甲基并且η为2。
175.根据权利要求171-174中任一项所述的化合物，其中m2和m2’各自独立地为1_3的整数。
176.—种包含根据权利要求1-55中任一项所述的偶联物和药学上可接受的载体的药物组合物。
177.—种抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物增生性病症、自身免疫性病症、破坏性骨病、传染病、病毒性疾病、纤维化疾病、神经退行性疾病、胰腺炎或肾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-55中任一项所述的偶联物和任选地化学治疗剂。
178.根据权利要求177所述的方法，其中依次或连续地向所述哺乳动物施用所述第二化学治疗剂。
179.根据权利要求177所述的方法，其中所述方法用于治疗选自癌症、类风湿性关节炎、多发性硬化、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥、狼疮、肌炎、感染和免疫缺陷的病状。
180.根据权利要求177所述的方法，其中所述方法用于治疗癌症。
181.根据权利要求177所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、结直肠癌、胃癌、鳞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、梅克尔细胞癌 、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤和淋巴器官的癌症。
【文档编号】A61K47/48GK103648532SQ201280030265
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年6月21日 优先权日:2011年6月21日
【发明者】W·C·威迪逊 申请人:伊缪诺金公司