专利名称：泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途的制作方法
泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途此案是申请日为2007年8月I日、中国申请号为200780036781.8 (国际申请号为PCT/US2007/017182)、发明名称为“泊洛沙姆用于预防和/或治疗心力衰竭的用途”的分案申请。交叉参照相关申请此申请要求于2006年8月I日提交的美国序列号60/834，728的优先权，本文包括上述申请的全部内容。
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心力衰竭(HF)是心脏不能维持充足的血液循环所导致的综合征或临床状况。可为慢性或急性，并具有多种病因，包括缺血性梗塞或心肌梗塞。根据美国心脏协会(American Heart Association),估算2005年美国心力衰竭的总直接和间接花费为$279亿元。一段时间，心力衰竭市场缺乏新药，因为心力衰竭市场药物开发是晚期失败率最高的之一。然而，由于人口老龄化和心血管病患者生存增加，导致心力衰竭的流行和 发病率增加。这导致对新治疗的需求增加。美国心力衰竭市场预期从2004年的$13.3亿元增长到2011年的$43.3亿元。市售产品包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂例如依那普利(Vasotec)和雷米普利(Altace)、P -肾上腺素能阻断剂(ARBs)例如Troprol和Coreg、一氧化氮增强治疗(BiDil)、血管紧张素II受体阻断剂例如代文(Diovan)和坎地沙坦(Atacand)、盐皮质激素受体拮抗剂例如Inspra,和重组人B型利钠尿肽(Natrecor)。还有一般正性肌力药(inotropes)、血管扩张剂和利尿药。新出现的治疗包括他汀类药(statins)、伴随钙增敏剂和PDE性质的正性肌力药、重组红细胞生成蛋白、a-人利钠尿肽、加压素拮抗剂、晚期糖基化终末产物(AGE)交联裂解剂，和黄嘌呤氧化酶抑制剂和其它。在美国，约有5百万的心力衰竭患者，并且每年多于285，000人死于这种疾病(美国心脏协会，Heart Diease and Stroke Statistics, 2006 更新，Dallas, TX)。患者的数量正在上升，预期在2011年达到1150万(Frost&SulIivan, U.S.Heart FailureTherapeutics Markets, F666-52, 2006; http://www.frost, com)。约 160 万的患者患有纽约心脏学会分级III级或IV级的心力衰竭，包括具有中度至重度症状的人群。这些症状一般经过3至10年从III级进展到IV级，其中患者可能使用最佳的药物治疗，例如P -阻断剂、I型血管紧张素II受体阻断剂、血管紧张素I转化酶抑制剂、钙通道阻断剂和血管扩张齐U。当其它的症状发生时，患者可能需要医疗装置例如植入式起搏器或除颤器，并且可能需要左心室辅助装置(LVADs)。除可能使用的LVADs外，这些治疗延长生命，但不能阻止或逆转心功能的衰退。在这种疾病的中期和晚期，患者经常由于呼吸急促伴随危险的左心室射血分数低(患有慢性心力衰竭或急性心力衰竭患者的急性代偿失调)而住院。这些患者需要IV类正性肌力药，以增加心肌的收缩力，IV类利尿药以降低液体负担，和IV类血管扩张剂以减少外周血管阻力(ACC2005)。然而，患者出院时伴有心力衰竭体征和症状，且在出院后2个月内，再入院率为约30%，并且死亡率为10%。见例如Gheorghiade, M.等人，EarlyManagement of Acute Heart Failure Symptoms, Cardiovascular Emergencies，2006，Qmni，Atlanta，2006年3月11日。因此，急需治疗急性心力衰竭的更好的治疗方法。心力衰竭表现为心肌功能障碍，例如心肌的异常收缩，例如舒张或收缩功能障碍。虽然几种治疗方法可用于治疗异常收缩，但是当前没有治疗方法用于治疗心肌舒张功能障碍，在约230万患者中可见这种功能障碍。尽管心力衰竭有各种病因，但在大多数患者中其症状是高度相关的，并且收缩和舒张功能障碍共存。见，例如，Dyer, G.S.M.等人，HeartFailure,Pathophysiology of Heart Disease(L.S.Lilly编)，Lippincott ffilliams&ffilkins, Baltimore, MD, 2003, p.234。心脏舒张功能障碍是由代偿的心室心脏松弛(充盈)导致，出现异常的心脏收缩和射血分数。见，例如，Zile,M.R.等人，Circulation, 2002，105:1387-1393。舒张性心力衰竭(DHF)最常伴随冠状动脉疾病、高血压、衰老和浸润性心肌病。当前对于慢性心脏舒张功能障碍的治疗没有一致的指导方针，而对于收缩-相关心力衰竭有ACC/AHA治疗作为指导方针。心脏功能障碍可伴随心肌细胞膜中的肌养蛋白的丧失或缺少(Takahashi, M.等人，Eur.J.Pharmacol.，2005，522:84-93; Yasuda, S.等人，Supra;Kaprielian, R.R.等 A , Circulation, 2000, 101:2586-2594; Toyo-Oka, T.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 2004, 101:7381-7385)。肌养蛋白是参与肌细胞中细胞组 织并促进肌原纤维和肌膜(肌细胞膜)稳定性的结构蛋白。见,例如,Kaprielian, R.R.等人，Circulation, 2000, 101:2586-2594。遗传性的肌养蛋白缺乏或异常肌养蛋白水平分别是Duchenne型肌营养不良(DMD)和Becker型肌营养不良(BMD)的病因。在DMD和BMD中的心脏病表现为扩张型心肌病(DCM)、心律失常或两者均有。在到6岁的青年患者中发病率为26%,并且导致这些患者一般在20岁早期死亡。约20%的DMD患者和50%的BMD患者死于心力衰竭。患有DMD或BMD的女性也存在心肌病的风险。对于患者，发病年龄不清，但认为是在成年发病。心脏损害范围从无症状至重度心力衰竭。见，例如，American Academy of Pediatrics, ClinicalReport, Pediatrics, 2005, 116:1569-1573。在肌细胞膜中的肌养蛋白也可被环境因素影响，例如病理性应激，包括儿茶酚胺给药、冠状动脉结扎导致的急性心肌缺血和心肌梗塞(MI)后的慢性心力衰竭。已明确在MI后在心力衰竭中有细胞内钙(Ca+2)的增加，伴随钙处理的变化，例如肌浆网(SR)细胞内钙去除受损，兰诺定(ryanodine)受体外漏、钠/钙交换体活性的降低，和受磷蛋白活性的增加伴随心脏松弛和收缩功能的损伤。见，例如，Morgan, J.P.等人，Circulation, 1990, 81:1II21-1II32; Iwanaga, Y.等人，J.Clin Invest., 2004, 113:727-736; Zhang, X.-Q.等人，J.App1.Physiol., 2002, 93:1925-1931 ;ffehrens, X.H.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 2006, 103:511-518;Angeja, B.G.等人，Circulation, 2003，107:659-663。这些机理可作用于增加钙，最初导致钙蛋白酶(calpains)(钙激活蛋白酶)和重塑通路的激活。钙蛋白酶的激活可导致膜的肌养蛋白的最初丧失，导致膜不稳定并易受收缩性应激影响。心力衰竭患者和动物心力衰竭模型的心肌细胞膜的肌养蛋白和肌养蛋白-相关蛋白的丧失已有充分记载。见，例如，Kawada, T.等人，Pharmacol.Therap.，2005，107:31-43;Kaprielian,R.R.等人，Circulation，2000，101:2586-2594)。这些蛋白形成复合物，提供了对肌膜过度膨胀的机械阻力。这些蛋白的丧失与摄取膜不渗透的染料伊文思蓝(Evans Blue)的心肌细胞数量的增加相关。见，例如，Takahashi, M.等人,Eur.J.Pharmacol., 2005, 522:84-93。此外，心肌炎模型中表明钙蛋白酶的增加，其中肌养蛋白的丧失与功能缺陷相关(Lee, G._H.等人，Circ.Res.，2000，87:489-495)。已表明在肌膜中的撕裂(tears)是钙进入细胞的导管，并增加细胞内钙。已提出导致细胞内钙持续增加的应激直接或间接的导致晚期心力衰竭，这之间存在恶性循环。见，例如,Kawada, T.等人,Pharmacol.Therap., 2005, 107:31-43。在此循环中，持续增加的隹丐激活钙蛋白酶分裂肌养蛋白。这导致更多的膜不稳定性，更多的撕裂和更多的钙。由于要求增加的作用导致剩余的心肌细胞是应激的，因此它们也进入此循环。ACE抑制剂和ARBs是已表现出改善心脏血流动力学和患有心力衰竭的患者存活的药物。在心力衰竭的大鼠MI模型中，MI后，推测通过降低总钙蛋白酶含量，这些药物都表现出阻止心肌细胞的膜碎片的肌养蛋白水平的降低。当梗塞后，用这些药物慢性治疗大鼠 2-8 周时表现出这种作用。见 Takahashi, M.等人，Cardiovasc.Res.2005，65:356-365。细胞内钙的持续增加导致信号通路的激活也是确定的，随后导致心脏的不适重塑，导致功能性问题。见，例如，Molkentin，J.D.等人，Cell, 1998，93:215-228; Wilkins, B J.等人，Circulation Research, 2004，94:110-8)。总之，肌养蛋白的 丧失和膜的不稳定性导致心力衰竭中的心肌功能障碍。发明概述本发明一方面涉及治疗或预防受试者心力衰竭的方法，其中所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆(Poloxamer)。如本文所用，术语“治疗有效量”指可导致受试者病情或临床作用改善的泊洛沙姆的量。如本文所用，术语“受试者”指哺乳动物，并且包括例如人、大鼠或马。在一些实施方案中，心力衰竭是缺血性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是由任何除肌养蛋白的遗传性丧失之外的应激物引起的。在一些实施方案中，心力衰竭是慢性或急性心力衰竭。在一些实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188 (下文表示为“P-188” )或泊洛沙姆407(下文表示为叩-407”)。在一些实施方案中，泊洛沙姆恢复心力衰竭(例如，慢性心力衰竭)所影响的组织中的细胞膜的肌养蛋白水平。组织和膜的实例分别包括心肌和肌膜。在一些实施方案中，向有此需要的受试者给药泊洛沙姆I至26周，或所需要的时期,这由患有心力衰竭的受试者的病情决定。在一些实施方案中，泊洛沙姆每I至15周给药I次。例如，泊洛沙姆可每1、2或12周给药I次。在一些实施方案中，每剂量(或给药)泊洛沙姆约0.15至约480mg/kg (例如，约I至15mg/kg)，基于受试者体重。每剂量具体的实例包括约l、4.6、10、100、400mg/kg，和460mg/kg。本发明的另一个方面涉及改善心力衰竭受试者的心肌细胞膜功能的方法，其中该方法包括向受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆。术语“改善膜的功能”包括改善膜结构，并因此预防膜撕裂或渗漏。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和P-407。本发明的另一方面涉及用于恢复心力衰竭受试者的心肌细胞膜的完整性的方法，其中该方法包括向受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和 P-407。此外，本发明的另一方面涉及用于治疗患者伴随肌养蛋白缺乏的骨骼肌疾病的方法，其中该方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和 P-407。此外，本发明的另一方面涉及用于在心力衰竭患者中降低细胞内钙水平并且保持正常的细胞内钙水平的方法，其中该方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和P-407。此外，本发明的另一方面涉及在向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆的几小时内，左心室的快速和缓慢重塑。适合的泊洛沙姆的实例包括P-188和P-407。本发明还提供了在心力衰竭患者中用于降低左心室终末舒张压(LVEDP)和增加左心室射血分数(LVEF)的方法，该方法包括向患者给药泊洛沙姆。适合的泊洛沙姆的实例包括 P-188 和 P-407。本发明的范围也包括用于修复除心脏外的肌肉组织的泊洛沙姆(例如，P-188或P-407)的用途。肌肉 组织可为，例如，骨骼肌。本发明还提供了通过使用不超过4.6mg/kg的治疗量的泊洛沙姆，降低LVEDP，这与增加LVEF的作用是独立的。除上述给药泊洛沙姆例如P-188或P-407外，本发明的方法还可包括与其它物质的组合，例如ACE抑制剂、ARB、^ -肾上腺素能阻断剂、一氧化氮增强治疗、盐皮质激素受体拮抗剂、重组人B-型利钠尿肽、钙通道阻断剂、血管扩张药、利尿药和正性肌力药。本发明还提供了在受试者中密封剂(sealant)的细胞膜密封活性的测量方法，所述方法包括给予受试者密封剂，测量并比较在给予受试者密封剂之前血清中渗漏蛋白(leakage protein)的水平和给予受试者密封剂之后相同渗漏蛋白的水平。在一些实施方案中，在给予受试者密封剂之前渗漏蛋白的水平比给予受试者相同的密封剂之后高(例如，中度升高例如200%，或显著升高例如10倍)。在一些实施方案中，密封剂是泊洛沙姆(例如，P-188或P-407)。在一些实施方案中，受试者患有心力裳竭。在一些实施方案中，渗漏蛋白来自受试者心脏的心肌细胞(例如，N末端B型利钠尿妝原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide)、心肌肌I丐蛋白 T(cardiactroponin T)、肌I丐蛋白 I (troponin I)或肌酸激酶的 MB 亚型(MB isoform of creatinekinase))。下文为本发明的详述，仅用作说明目的，并且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。所有出版物在此全部引用作为参考。附图简述
图1表明P-188对心肌细胞顺应性和细胞内钙的作用。图2表明P-188对左心室终末舒张压的作用。图3表明P-188对左心室射血分数的作用。图4表明P-188对左心室终末舒张直径的作用。发明详述本发明提供了通过使用治疗有效量的泊洛沙姆(例如，P-188)治疗或预防受试者心力衰竭的方法。这基于发现泊洛沙姆(例如，P-188)改善由MI引起的心力衰竭(由于它们与膜损伤区域的相互作用而产生，其中引起疏水区被暴露)中的心脏血流动力学，恢复细胞膜的完整性。泊洛沙姆是非离子型嵌段共聚物，由聚氧丙烯的中心疏水链和侧面的聚氧乙烯的两个亲水链组成。因为可定制共聚物嵌段的长度，所以存在许多性质稍不同的不同型号的泊洛沙姆。这些聚合物通常称为泊洛沙姆，后跟数字，以表明所讨论的聚合物(例如泊洛沙姆407或泊洛沙姆188)。泊洛沙姆188(P_188)是泊洛沙姆家族中的一种。它是非离子型三嵌段共聚合物，化学式为聚(氧乙烯)8Q-聚(氧丙烯)3。_聚(氧乙烯)8Q，分子量约8，400道尔顿。这种化合物有几个商品名，例如Pluronic F68、RheothRx和FL0C0R。它的一些生物学用途包括作为几种市售轻泻药中的软便剂、作为化妆品中的成分，和作为药物乳化剂。见，例如，Ho，H.-0.等人，J.Controlled Release, 2000，68:433-440。已表明 P-188 插入脂质单层(Maskarinec, S.A.,等人，Biophys.J., 2002, 82:1453-1459)，并修复电损伤的细胞膜(Lee, R.C.,等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 1992，89:4524-4528)。也用于控释药物的递送， 用于使肿瘤对化疗敏化(Kabanov, A.V.等人，Adv.Drug DeliveryRev.，2002，54:759-779)，并作为基因治疗的载体。P-188已处于镰状红细胞疾病的血管阻塞危象的 III 期临床实验(Adams-Graves, P.等人，Blood, 1997，90:2041-2046;Emanuele,R.M.，Exp.0pin.1nvest.Drugs, 1998，7:1193-1200)，并且在患有急性MI (CORE)患者中评价溶栓活性(Schaer, G.L.,等人,Circulation, 1996, 94:298-307; Chareonthaitawe, P.,等人，Heart，2000，84:142-148)。在这些实验中，P-188的有效性是不明确的。当急性给予P-188高达72小时时，P-188是安全的，并且在反复暴露于儿童和成年人中是良好耐受的(高达 6 次暴露)。见，例如，Gibbs, W.J.等人，Ann.Pharmacother.，2004，38:320-324。在用RheothRx (较低纯度的P-188)的研究中，最显著的不良反应为肾功能障碍，然而，在使用更纯形式的FL0C0R中没有发现(Emanuele, R.M.，supra)。P-188在啮齿类的血浆中的半衰期是7.5小时，并且在人受试者中是18小时，在生物膜上的半衰期尚未确定。药物代谢动力学研究已表明低于5%的纯化的P-188代谢为更高分子量和较低清除率的单一代谢物。肾清除是消除的主要途径。P-188是非致突变的，并且不引起染色体异常。泊洛沙姆407 (P-407)是泊洛沙姆更常用类型共聚物的亲水性非离子型表面活性齐U。P-407三嵌段共聚物，含两个亲水性的嵌段(聚乙二醇)，它们被疏水性嵌段(聚丙二醇)分开。两个PEG嵌段的每个的大致长度为约101个重复单元，而丙二醇嵌段的长度大约为56个重复单元。这种特殊的化合物也称为商品名Lutrol F-127(BASF公司)。不同级别的泊洛沙姆(包括P-188和P-407)可容易地从商业来源获得,例如，BASF。此外，熟练的聚合物化学家也可合成所需性质和分子量的泊洛沙姆，并且通过本领域已知的方法进行纯化。见，例如，美国专利号RE36，665，RE37，285，RE38，558，6，747,064, 6, 761, 824,和 6，977，045。也见 Reeve, L.E.，Poloxamers;Their Chemistry andApplications, in Handbook of Biodegradable polymers, Domb, A.J.等人(编)，HardwoodAcademic Publishers, 1997。所有出版物在此全部引用作为参考。可通过任何合适途径向有此需要的受试者给药泊洛沙姆，例如，口服或输注(静脉内)。本领域已知的实验可用于确定泊洛沙姆在治疗心力衰竭中的有效性，例如，通过测量 LVEDP 或 LVEF。提供下列实施例以说明本发明并不用于以任何方式限制本发明。实施例1:小鼠体外和体内的膜完整性和血流动力学研究研究完整、单个、成人的心肌细胞的主动和被动力量(force)发育和膜中细胞内I丐的功能实验方法在本领域是已知的。见，例如，Yasuda, S.等人，supra。此研究用于确定在单个的分离的mdx心肌细胞中细胞顺应性的主要缺陷，这由对拉伸介导(stretch-mediated)的膜不稳定性和I丐依赖的过度收缩的易感性增加证明。如图1所示，左图A，在舒张期的肌节长度(SL)的生理范围内(1.80-2.20mm)，P-188完全恢复mdx心肌细胞顺应性和细胞内钙至对照水平。如图1所示，左图B，硝苯地平(Nifedipine)，L-型钙通道阻断剂，不能阻止拉伸引起的细胞钙水平的升高，表明钙水平通过不同的机理升高。由于I丐漏通道(calcium leak channels)不被拉伸激活,所以隹丐必然通过另一种机制进入细胞，例如，通过膜上的显微撕裂。使用脂质染料实验证明了此观点。见,例如，Yasuda, S.等人，supra。对从金毛寻回犬(golden retriever)肌肉肌养蛋白(GRMD)动物分离的 心室肌细胞的前期研究(见图1，中间图)表明被动张力-拉伸曲线 与对照犬心肌细胞相比显著向上向左移动。这证明来自mdx小鼠的心肌细胞中的显著的细胞顺应性缺陷比GRMD犬中显著得多。此外，表明P-188(150iiM)恢复细胞的顺应性，这可由被动张力-拉伸(passive tension-extension)曲线的形状和位置表明,其几乎完全与对照相同(见图1，右图，A部分)。因此，P-188作用的强度比在小鼠心肌细胞中大。如图1所示，右图，A和B，P-188阻止mdx小鼠体内心脏功能障碍，这与P-188阻止拉伸诱导的膜损伤的细胞作用一致。在mdx小鼠中，基线左心室血液动力学行为被抑制，包括左心室终末舒张容量(LVEDV)减少。P-188静脉内输注增加LVEDV至对照心脏水平。下表I所示是输注后血液动力学数据的总结。表I中提供的血液动力学的变化指数表明急性P-188给药的主要作用是恢复终末舒张容量，不显著改变终末舒张压或其它参数，这与P-188对改善体外mdx心肌细胞顺应性的作用一致(见图1，左图)。心血管应激物可导致mdx小鼠的急性心肌病和衰竭(Danialou, G.等人，FASEB J.，2001，15:1655-1657)。其中一种应激物，急性多巴酚丁胺应激攻击(challenge),用于确定是否P-188可阻断这些体内事件。在30分钟的应激-检测方案中，未处理的mdx小鼠对多巴酹丁胺输注的血液动力学响应非常弱，且急性心脏衰竭显著发生(见图1，右图，C)。使用P-188的mdx动物预治疗立即改善对多巴酚丁胺输注的血液动力学响应并保护多巴酚丁胺-诱导的体内急性心力衰竭(P=0.005)。这些结果表明急性心力衰竭患者的P-188治疗改善心脏功能,并且改善正性肌力功能支持(inotropicfunctional support)。表l.mdx小鼠中基线血液动力学数据总结(数据为均数土SEM).
权利要求
1.治疗或预防受试者心力衰竭的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆。
2.如权利要求1的方法,其中所述心力衰竭是缺血性心力衰竭。
3.如权利要求1的方法,其中所述心力衰竭是慢性心力衰竭。
4.如权利要求1的方法，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆-188。
5.如权利要求1的方法，其中给药泊洛沙姆-188恢复心脏中肌养蛋白水平。
6.如权利要求1的方法，其中给药泊洛沙姆I至26周。
7.在心力衰竭患者中恢复心肌细胞膜完整性的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。
8.如权利要求7的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。
9.在心力衰竭患者中改善心肌细胞膜功能的方法,所述方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。
10.如权利要求9的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。
11.在心力衰竭患者中改善舒张心功能的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。
12.如权利要求11的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。
13.在心力衰竭患者中降低细胞内钙水平并维持细胞内钙水平在正常水平的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。
14.如权利要求17的方法， 其中所述泊洛沙姆是P-188。
15.在心力衰竭患者中降低左心室终末舒张压和增加左心室射血分数的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。
16.如权利要求15的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。
17.如权利要求16的方法，其中P-188每剂量的范围从0.15至480mg/kg。
18.如权利要求17的方法，其中P-188每剂量为约460mg/kg。
19.如权利要求15的方法，其中所述泊洛沙姆每I至15周给药一次。
20.如权利要求19的方法，其中所述泊洛沙姆每1、2或12周给药一次。
21.如权利要求19的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。
22.在心力衰竭患者中降低左心室终末舒张压同时不增加左心室射血分数的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的泊洛沙姆。
23.如权利要求22的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。
24.如权利要求23所述，其中P-188每剂量的范围从约0.15至15mg/kg。
25.如权利要求24的方法，其中P-188每剂量的范围从约I至15mg/kg。
26.如权利要求25的方法，其中P-188每剂量的范围为约4.6mg/kg。
27.如权利要求22的方法，其中所述泊洛沙姆每I至15周给药一次。
28.如权利要求27的方法，其中所述泊洛沙姆每1、2或12周给药一次。
29.如权利要求27的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188。
30.测定受试者中密封剂的细胞膜封闭活性的方法，包括测定和比较在给予受试者密封剂前血清中渗漏蛋白的水平和在给予试者密封剂后相同渗漏蛋白的水平。
31.如权利要求30的方法，其中在给药密封剂前的渗漏蛋白的水平比给药相同密封剂后的渗漏蛋白的水平高。
32.如权利要求30的方法，其中所述密封剂是泊洛沙姆。
33.如权利要求32的方法，其中所述泊洛沙姆是P-188或P-407。
34.如权利要求30的方法，其中所述受试者患有心力衰竭。
35.如权利要求34的方法，其中所述渗漏蛋白来自受试者心脏的心肌细胞。
36.如权利要求35的方法，其中所述渗漏蛋白是N末端B型利钠尿肽原、心肌肌钙蛋白T、肌钙蛋白I或肌酸激 酶MB亚型。
全文摘要
本发明提供了治疗或预防受试者心力衰竭的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的泊洛沙姆(例如,泊洛沙姆188)。
文档编号A61P9/04GK103222984SQ20131007913
公开日2013年7月31日 申请日期2007年8月1日 优先权日2006年8月1日
发明者布鲁斯.E.马克哈姆 申请人:普里克萨斯医药股份有限公司