一种姜黄素口服纳米粒及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种姜黄素口服纳米粒及其制备方法。本发明所述纳米粒是由一种牛磺胆酸和肝素、姜黄素以酰胺键相连接的三元共轭物自组装而成的一种纳米粒，姜黄素在纳米粒的核心，而亲水的牛磺胆酸在纳米粒的表面。本发明提供的姜黄素口服纳米粒克服了姜黄素水溶性差，而且利用牛磺胆酸与小肠的胆汁酸转运体的相互作用，增加药物的吸收，可以克服口服姜黄素生物利用度低的缺点，并且肝素还有抗血栓形成和抗血管生成的作用。
【专利说明】一种姜黄素口服纳米粒及其制备方法
一、【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种姜黄素口服纳米粒及其制备方法
二、【背景技术】
[0002]姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取出来的一种脂溶性酚类色素，具有抗炎、抗氧化、抗癌等药理作用，可以改善癌症、糖尿病、代谢性疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、关节炎、中风、外周神经病、肠炎和脑外伤等多种疾病症状。但是由于姜黄素水溶性差，在体外容易被氧化，且目前没有稳定性较好的药物剂型，给药困难。目前已上市或报道的姜黄素制剂主要有:乳化剂(200510042547.9，200780008293.6，200910101327.7，201010214085.5)、固体分散剂(200510035060.8)、月旨质体(200610026576.0，200810155819.X，200910009097.1,201010561666.6)、纳米微粒(200610125179.9,200810159648.8,200910201403.1,201010528014.2)、缓释剂(200610154913.4)、注射剂(200310116734.8)。这些制剂的常用给药途径有口服、肌肉注射和静脉注射，其中肌肉注射和静脉注射需要专业人员完成，不适宜于自主用药，而传统的口服给药虽然使用方便，但是往往生物利用度较低。因此，本领域需要提供一种安全、有效、使用方便、生物利用度高的姜黄素制剂。
三、
【发明内容】
[0003]本发明所要解决的问题是提供一种姜黄素口服纳米粒及其制备方法。
[0004]本发明所述的纳米粒是把牛磺胆酸和肝素、姜黄素通过相连接，得到一种三元共轭化合物，这种化合物可以自组装成纳米粒。
[0005]本发明所述的姜黄素口服纳米粒在制备的过程中需要的基本药物:姜黄素、肝素(heparin,平均5000kDa)、牛磺胆酸钠盐(TCA)。
[0006]本发明中所述的姜黄素口服纳米粒在制备过程中用到的一些化学试剂:N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺(TEA)、4-硝基苯基氯甲酸酯(4-NPC)、乙醇(EtOH)、去离子水、4-甲基吗啉(4-ΜΜΡ)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、乙二胺(EDA)
[0007]本发明中的姜黄素口服纳米粒的制备方法，按以下步骤制备:(1)牛磺胆酸的活化以及与肝素的连接；(2)姜黄素的活化；(3)合`成肝素-姜黄素-牛磺胆酸共轭物即HCTA ；
(4)HCTA纳米粒的制备。
[0008]本发明与现有技术相比其有益效果是:口服纳米粒克服了姜黄素水溶性差，而且利用牛磺胆酸与小肠的胆汁酸转运体的相互作用，增加药物的吸收，可以克服口服姜黄素生物利用度低的缺点，具有增加药物吸收、刺激性小、使用方便、给药剂量准确等优点，并且肝素还有抗血栓形成和抗血管生成的作用，是一种安全、有效、患者乐于接受的顺应性高的给药剂型。四、【专利附图】
【附图说明】
[0009]图1为HCTA纳米粒在扫描电镜下的图片
[0010]图2为HCTA纳米粒的粒径分布图
五、【具体实施方式】
[0011]制备步骤:
[0012]1、牛磺胆酸的活化以及与肝素的连接
[0013](I)Imol 的 TCA 钠盐溶于 5mlO°C 的 DMF 中，然后加入 5molTEA 和 4mol4_NPC，在此条件下反应lh，然后室温下搅拌5h。反应溶液通过离心和分液漏斗(乙醇20ml，去离子水20ml)萃取，重复三次。分离的溶液置于旋转蒸发器中蒸发有机溶剂，最后冷冻干燥24h，得到 TCA-NPC 粉末。将 Imol TCA-NPC 溶于 5ml DMF,加入 3mol 的 4-MMP,在 50°C下反应 2h,然后逐滴加入50mol EDA，然后室温下搅拌20h，结晶部分过滤并真空干燥器中进行干燥，得TCA-NH2。
[0014](2)lmol肝素溶解在蒸馏水中并加入盐酸溶液调pH值条件在5.5-6的范围内，加入7mol EDC,搅拌lOmin，然后加入8mol NHS,搅拌40min，TCA-NH2加入到溶液中室温下搅拌12h，TCA-NH2的投料比控制TCA与肝素的连接量。最后，将该溶液进行透析，36h，以除去游离的 EDC 和 NHS，得!feparin-TCA (HTA)
[0015]2、姜黄素Curcumin的活化
[0016]姜黄素的DMSO溶液加入TEA和4-NPC室温下搅拌，12h后通过甲醇和正己烷溶液萃取除去游离的TEA和4-NPC，重复三次。将MMP加入到含有活化的姜黄素甲醇溶液中，室温下搅拌2h，然后加入EDA继续搅拌12h。向反应溶液中加入正己烷，用以萃取出去游离的MMP和EDA。将该溶液，旋转蒸发2h，除去正己烷。得到curcumin-NH2
[0017]3、合成肝素-姜黄素-牛磺胆酸共轭物(HCTA)
[0018]Imol HTA溶于蒸懼水中，加入8mol EDC和IOmol NHS,揽拌lh。然后将curcumin-NH2加入反应溶液，,室温下搅拌12h。curcumin-NH2进料比控制curcumin和HTA的连接量。将反应溶液进行透析，以除去游离的EDC和NHS、没有连接的姜黄素。最后，整个溶液在冷冻干燥机干燥，得到粉末形式的HCTA共轭物。
[0019]4、纳米粒的制备
[0020]HCTA，该三元生物分子共轭物可溶于水自组装形成纳米颗粒，形成的纳米粒姜黄素位于核心，而牛磺胆酸分布于纳米粒的表面。并且纳米粒的粒径与Heparin和TCA，HTA和curcumin的比值密切相关。
[0021]5、纳米粒的表征
[0022]表I肝素、牛磺胆酸钠以及姜黄素不同的耦合比与粒径大小相关
【权利要求】
1.一种姜黄素口服纳米粒，其特征是由肝素，姜黄素，牛磺胆酸通过酰胺键连接而成的一种共轭物自组装而成。
2.根据权利要求1所述的一种姜黄素口服纳米粒的制备方法，其特征是由以下步骤构成: (0.牛磺胆酸的活化以及与肝素的连接: (A)Imol的TCA钠盐溶于5ml0 °C的DMF中，然后加入5molTEA和4mol4_NPC，在此条件下反应lh，然后室温下搅拌5h，反应溶液通过离心和分液漏斗其中乙醇20ml，去离子水20ml，进行萃取，重复三次，分离的溶液置于旋转蒸发器中蒸发有机溶剂，最后冷冻干燥24h，得到 TCA-NPC 粉末，将 Imol TCA-NPC 溶于 5ml DMF,加入 3mol 的 4-MMP，在 50°C下反应2h，然后逐滴加入50mol EDA，然后室温下搅拌20h，结晶部分过滤并真空干燥器中进行干燥，得TCA-NH2 ； (B)Imol肝素溶解在蒸馏水中并加入盐酸溶液调pH值条件在5.5-6的范围内，加入7mol EDC,搅拌lOmin，然后加入8mol NHS，搅拌40min，TCA-NH2加入到溶液中室温下搅拌12h，TCA-NH2的投料比控制T CA与肝素的连接量，最后，将该溶液进行透析，36h，以除去游离的 EDC 和 NHS，得 Ifeparin-TCA 即 HTA ； (2).姜黄素Curcumin的活化: 姜黄素的DMSO溶液加入TEA和4-NPC室温下搅拌，12h后通过甲醇和正己烷溶液萃取除去游离的TEA和4-NPC，重复三次，将MMP加入到含有活化的姜黄素甲醇溶液中，室温下搅拌2h，然后加入EDA继续搅拌12h，向反应溶液中加入正己烷，用以萃取出去游离的MMP和EDA,将该溶液,旋转蒸发2h,除去正己烧,得到curcumin-NH2 ； (3).合成肝素-姜黄素-牛磺胆酸共轭物即HCTA: Imol HTA溶于蒸懼水中，加入8mol EDC和IOmol NHS,揽拌Ih,然后将curcumin_NH2加入反应溶液，室温下搅拌12h, curcumin-NH2进料比控制curcumin和HTA的连接量,将反应溶液进行透析，以除去游离的EDC和NHS、没有连接的姜黄素，最后，整个溶液在冷冻干燥机干燥，得到粉末形式的HCTA共轭物； (4).HCTA纳米粒的制备: HCTA三元生物分子共轭物溶于水自组装形成纳米颗粒，并且纳米粒的粒径与Heparin和TCA，HTA和curcumin的比值密切相关，形成的纳米粒姜黄素位于核心，而牛磺胆酸分布于纳米粒的表面。
【文档编号】A61P9/10GK103446057SQ201310399929
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年9月5日 优先权日:2013年9月5日
【发明者】杨伊林, 胡一桥, 支枫, 贾雪峰, 邵耐远, 周在刚 申请人:常州市第一人民医院, 南京大学