吡咯烷基杂环类的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的化合物及其生理学上可接受的盐，其中A1、A2、A3、B、R1、R2、R3和R4如在说明书中和在权利要求中所定义的。这些化合物抑制PDE10A并且可以用作药物。
【专利说明】吡咯烷基杂环类 发明领域
[0001] 本发明涉及式（I)的化合物
[0002]
[0003] 其中
【权利要求】
1. 式⑴的化合物
其中 A:、A2和A3独立地是N或C，条件是Ap A2和A3不同时是N， B是CfC4-亚烧基、C2-C4-亚稀基、-O -CfC4烧基或-NH-CfC4烧基 R1和R2,独立地选自氢、C1-C7-烷基、C 1-C7-羟烷基、C3-C8-环烷基，R1和R 2与它们所连 接的氮原子一起，形成可以被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂 环烧基：齒素、C1-C7-烧基、C1-C7-轻烧基、C 1-C7烧氧基、C1-C7-齒代烧基、轻基和氧代基； R3选自任选地被选自以下各项的1至3个取代基取代的杂芳基：卤素、C1-C7-烷基、环 烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、芳基、杂芳基、-NR 5R6、-0-R7、-C(0)-NR' R"，其中杂芳 基含有至少一个与连接环碳原子邻接的氮原子， R4选自氢、C1-C7-烷基、C3-C 8-环烷基， R5和R6独立地选自氢、C1-C7-烷基，R 5和R6与它们所连接的氮原子一起，形成可以被 独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂环烷基：卤素、C1-C7-烷基、 C1-C7-羟烷基、C1-C7烷氧基、C 1-C7-卤代烷基和氧代基； R7选自C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基和杂环烷基， R'和R"独立地选自氢和C1-C7-烷基。
2. 权利要求1所述的化合物，其中A1和A2和A3是C。
3. 权利要求1所述的化合物，其中A1是N且A2是(：。
4. 权利要求1所述的化合物，其中A1是C且A2是N。
5. 权利要求1至4所述的化合物，其中B是C2-C4-亚烷基、C2-C 4-亚烯基、-O-C1-烷 基、-NH-C1-烷基，优选亚乙基、亚乙烯基、-O-C1-烷基。
6. 权利要求1-5所述的化合物，其中R1和R2,与它们所连接的氮原子一起，形成含有一 个或两个选自N和0的杂原子的4至6元杂环烷基，优选选自由以下各项组成的组：氮杂环 丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑烷基。
7. 权利要求6所述的化合物，其中所述含有一个或两个选自N和0的杂原子的4至6元 杂环烧基选自由以下各项组成的组：氣杂环丁烧基、吗琳基、批略烧基、脈陡基、批卩坐烧基， 其可以任选地被选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代A1-C7-烷基、C1-C 7-羟烷 基、轻基和氧代基。
8. 权利要求1-7所述的化合物，其中R3选自吡陡、吡嗪、嘧陡、咪唑、_唑、喹喔啉、喹 唑啉，其任选地被选自以下各项的1至3个取代基取代：卤素、C1-C7-烷基X1-C 7烷氧基、芳 基、杂芳基、-NR5R6、-0-R7,或者R3选自由以下各项组成的组：
R8、R9和Rltl独立地选自氢、C1-C 7-烷基和NR5R6, Rn选自氢、卤素 、C1-C7-烷基、C1-C7烷氧基， R12选自氢或C1-C7-烷基， R13选自氢、任选地被卤素取代的C1-C7-烷基、C3-C 8环烷基、-C (O)-NH2。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组： (E)-2-[2-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基）-乙烯基]-喹啉 (E)-4-(6-(2-(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-2-基）乙烯基）吡啶-2-基）吗啉 (E) _4_甲氧基-3, 5-二甲基_2_ (2-(6-(批咯烧-1-基）批陡_2_基）乙烯基）批陡 甲基-{6-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）-乙基]-吡啶-2-基}-胺 4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）吡啶 2-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基）-6-(批咯烷-1-基）吡啶 4-(6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基）吡啶-2-基）吗啉 2, 3, 5-三甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）吡嗪 2-甲基-3-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹喔啉 2-甲基-3- [ (E) -2- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基）-乙烯基]-喹喔啉 2-甲基-3-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基）-乙基]-喹喔啉 2- [2- (5-甲基-2-苯基-_唑-4-基）-乙基]-6-吡咯烷-1-基-吡啶 4-(6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹唑啉-4-基）吗啉 2-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基）-6-(批唑烷-1-基）吡嗪 2-甲基-3-((6-(哌啶-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹喔啉 4-(2-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹唑啉-4-基）吗啉 6-氯-N，N-二甲基-2-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹唑啉-4-胺 4-(1-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基）吗啉 (E) -4- (6-氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙烯基）喹唑啉-4-基）吗啉 4- (6-氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4-基）吗啉 4- (2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4-基）吗啉 6-氯-2-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基）喹唑啉 4- [2- (2H-吡唑-3-基）-6- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲氧基）-嘧啶-4-基]-吗 啉 4_ (2-(吡啶-3-基）-6- ((6-(批咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）嘧啶-4-基）吗 啉 (E)-(1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙烯基）吡啶-2-基）吡咯 烷-3-基）甲醇 5- 氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4 (3H)-酮 6- 氯-5-甲氧基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4 (3H)-酮 7,8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）-IH-嘌呤-6 (7H)-酮 6-氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4 (3H)-酮 2-(2-(6-(2, 5-二甲基吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺 1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙基）吡啶-2-基）吡咯烷-3-醇 1- (6-(2-(4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙基）吡啶-2-基）吡咯烷-3-醇 (1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙基）批啶-2-基）吡咯烷-3-基） 甲醇 (1-(6-(2-(4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙基）吡啶-2-基）吡咯烷-3-基）甲 醇 (E)-6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙烯基）喹 唑啉-4-胺 (E)-1-(6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙烯基）吡啶-2-基）吡咯 烷-2-酮 8-甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4 (3H)-酮 6-氯-N，N-二甲基-2-(2-(6-(2-甲基吡咯烷-1-基）批啶-2-基）乙基）喹唑啉-4-胺 (E)-2-((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙烯基）吡啶-2-基）（甲 基）氨基）乙醇 2- ((6-(2-(6-氯-4-(二甲基氨基）喹唑啉-2-基）乙基）吡啶-2-基）（甲基）氨 基）乙醇 (E) -6-氯-2- (2- (6-(二甲基氨基）吡啶-2-基）乙烯基）-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺 6-氯-2-(2-(6-(二甲基氨基）吡啶-2-基）乙基）-N，N-二甲基喹唑啉-4-胺 (E)-5,8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙烯基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡嗪 2, 3-二甲基-6-((6-(吡咯烷-I-基）吡啶-2-基）甲氧基）咪唑并[I，2-b]哒嗪 5,8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&] 吡嗪 5.7- 二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡嗪-2-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&] 嘧啶 (E)-5, 7-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙烯基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶 5, 7-二甲基-2-[2- (6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基）-乙基]-[1，2,4]三唑并[1，5-a] 嘧啶 2, 3-二甲基-6-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）咪唑并[l，2-b]哒嗪 (E)-5,8-二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡嗪-2-基）乙烯基）-[1，2,4]三唑并 [1，5-a]吡嗪 5.8- 二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡嗪-2-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[1，5-a] 吡嗪 2-乙基-3-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）咪唑并[l，2-b]哒 嗪 2, 3-二甲基-5-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）吡唑并[1，5-a]嘧啶 2-甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）咪唑并[l，2-b]哒嗪 2- 环丙基-6-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）咪唑并[l，2-b]哒嗪 3- 甲基-6-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-甲 酰胺 3- 甲基-N-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲基）-2-(三氟甲基）咪唑并[l，2-b] 哒嗪-6-胺 2, 3-二甲基-5-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）吡唑并[1，5-a]嘧啶。
10. 权利要求9所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组： 2-甲基-3-((6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）甲氧基）喹喔啉 4- (6-氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4-基）吗啉 6-氯-2- (2- (6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）喹唑啉-4 (3H)-酮 5.8- 二甲基-2-(2-(6-(吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[1，5-a] 吡嗪。
11. 权利要求1-10的化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神 分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障 碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下 肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相 型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病 症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿 瘤，肾细胞癌或乳腺癌的用途。
12. 权利要求1-10的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神病性 精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障 碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障 碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗 死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍， 注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中， 脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
13. 权利要求1-10的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分 裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精 神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障 碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境 障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖 尿病和相关病症，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体 瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
14. 一种用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳 性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐 症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征， 认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精 神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，2型糖尿病，神 经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳 腺癌的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1-10中定义的化合物。
15. 权利要求1至10所述的化合物，其用作治疗活性物质。
16. -种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至10的化合物和治疗惰性载体。
17. 如上所述的本发明。
【文档编号】A61K31/47GK104363908SQ201380027963
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年5月27日 优先权日:2012年5月30日
【发明者】亚历山大·弗洛尔, 卡特里·格勒布科茨宾登, 马蒂亚斯·克尔纳, 克里斯蒂安·勒纳 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司