本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的硫酸氢氯吡格雷双层片及其制备方法。
背景技术：
随着人口老龄化的加剧，心脑血管病，尤其是心脑血管血栓性疾病越来越威胁人类的健康。心脑血管疾病可见类似的血栓形成过程，通常表现为心肌梗死、脑卒中以及周围血管病变。血栓形成与心脑血管疾病密切相关，而血小板对血栓形成意义重大。血小板在正常的循环血液中处于静息状态，当血管内皮损伤或在某些生理或病理因素作用下，血小板发生活化反应，激活后的血小板可发生粘附、释放等一系列反应，释放出的活性因子进一步激活血小板，使血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa发生构象转变，暴露出结合位点，通过纤维蛋白原的“桥联”作用使血小板聚集，进而导致血栓的形成。
急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死(AMI)及不稳定型心绞痛(UA)，其中AMI又分为ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。世界卫生组织“全球疾病负担研究”的统计数据预测，到2020年，中国每年因心血管疾病死亡的人数可能达400万。
ACS的治疗方法主要包括3个方面，即药物治疗、介入治疗和手术治疗。对于冠状动脉病变在80％～100％(急性闭塞)、病变部位较为局限的患者，首选的治疗是冠状动脉介入治疗。抗血小板药用于介入术前和术后，可以降低支架内血小板聚集，再次形成血栓堵塞血管的危险。
现代医学证明，血小板在动脉硬化及血栓形成过程中起着重要作用。抗血小板聚集药物常用于高危人群的血管栓塞的治疗，并用于预防患者的再梗塞及死亡，防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成、外周闭塞性血管疾病、间歇性跛行、不稳定型心绞痛等的治疗。而且在应用于膝、髋关节置换手术和腹部手术后深层静脉血栓的预防研究也有较大的进展。抗血小板治疗是通过阻止血小板的粘附、聚集、释放，防止血栓形成，从而防治中风、心梗等缺血性脑血管病，因而运用抗血小板药物治疗缺血性脑血管病受到诸多研究者的关注与重视。抗血小板药在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位，其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。
目前使用的抗血小板聚集药物主要有环氧酶(TXA2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂、血小板纤维蛋白原阻滞剂及其他五大类。目前，应用比较广泛的血小板抑制剂有阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷等。阿司匹林为环氧酶抑制剂，能抑制生物体内前列腺素的合成。临床上，小剂量的阿司匹林作为抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管的预防与治疗。氯吡格雷是一种新型的噻吩并吡啶类衍生物，有拮抗ADP诱导的血小板聚集和抗栓作用，由于结构上的改变，氯吡格雷抗血小板活性、安全性和耐受性比噻氯匹定高。一项荟萃分析表明，在对13827例病人的观察中发现，与噻氯匹定相比，氯吡格雷可以使缺血事件的发生率、死亡率下降，安全性却大大提高(噻氯匹定引起粒细胞及血小板减少的概率是2％～3％，而氯吡格雷却只有0.1％～0.26％)。噻氯匹定起效慢，需要4～6天才能达到最大作用，这一点不利于急性冠状动脉闭塞患者。氯吡格雷抗血小板聚集活性比阿司匹林强，安全性方面与阿司匹林相当。氯吡格雷与阿司匹林联用，可以增强阿司匹林的疗效。
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，通过不可逆地修饰血小板ADP受体发挥作用，暴露于氯吡格雷的血小板寿命受到影响，而血小板正常功能的恢复速率与血小板的更新有关。阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增强阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。联合二者治疗已经证实在不稳定性心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗术后的预防治疗血栓事件的价值。
赛诺菲-百时美施贵宝公司(SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC)开发了硫酸氢氯吡格雷阿司匹林固定复方片剂－DuoPlavin(DuoCover)，规格为每片含75mg氯吡格雷和100mg阿司匹林，以及每片含75mg氯吡格雷和75mg阿司匹林，用于预防同时服用氯吡格雷和阿司匹林的成年病人的动脉粥样化血栓事件。硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片于2010年6月在爱尔兰首次上市，随后在欧盟多个国家上市。目前尚未进入国内市场。
市售DuoPlavin为双层片，这是因为阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的相容性较差，混合后可相互导致性状改变、有关物质明显增加等不良影响，制成双层片则可以有效地减少这两种原料药之间的接触，从而提高稳定性。
然而，本发明人发现，由于硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林这两种原料药自身的稳定性较差，对高温高湿条件均比较敏感，因此仅将其制成双层片是不够的。稳定性试验结果表明，市售DuoPlavin在50℃裸放(除去包装放置)30天，高湿(92.5％RH)裸放30天，以及加速试验(温度40℃±2℃、湿度75％±5％)6个月等苛刻条件下，有关物质均有显著增加，主要表现为阿司匹林杂质C，氯吡格雷杂质A和氯吡格雷杂质C增加。这大大地降低了患者用药的安全性，同时也意味着对药品储存与运输过程中的环境条件提出了较高的要求。
因此，提供一种更加稳定的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片是为目前所需要的。
技术实现要素：
本发明的一个目的在于提供一种稳定的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片，具体而言，所述双层片包括硫酸氢氯吡格雷层和阿司匹林层，其中，硫酸氢氯吡格雷层含有硫酸氢氯吡格雷97.88重量份，甘露醇80～100重量份，微晶纤维素30～50重量份，低取代羟丙纤维素22～33重量份，胶态二氧化硅2～4重量份和山嵛酸甘油酯10～15重量份；阿司匹林层含有阿司匹林100重量份，甘露醇75～93重量份，微晶纤维素25～35重量份，预胶化淀粉30～60重量份，低取代羟丙纤维素12～18重量份，无水枸橼酸4.5～6重量份，胶态二氧化硅3～4.5重量份和硬脂酸15～21重量份。
上述的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片，其可以进一步包括包衣层，所述包衣层可以是胃溶型薄膜衣或肠溶衣。
在本发明的一个优选实施方案中，硫酸氢氯吡格雷层含有硫酸氢氯吡格雷97.88重量份，甘露醇89.8重量份，微晶纤维素40.5重量份，低取代羟丙纤维素27重量份，胶态二氧化硅2.7重量份和山嵛酸甘油酯12.15重量份；阿司匹林层含有阿司匹林100重量份，甘露醇84重量份，微晶纤维素30重量份，预胶化淀粉45重量份，低取代羟丙纤维素15重量份，无水枸橼酸5重量份，胶态二氧化硅3重量份和硬脂酸18重量份。
在本发明的另一个优选实施方案中，硫酸氢氯吡格雷层含有硫酸氢氯吡格雷97.88重量份，甘露醇80重量份，微晶纤维素49.8重量份，低取代羟丙纤维素29.7重量份，胶态二氧化硅2.84重量份和山嵛酸甘油酯14.85重量份；阿司匹林层含有阿司匹林100重量份，甘露醇90重量份，微晶纤维素30重量份，预胶化淀粉45重量份，低取代羟丙纤维素12重量份，无水枸橼酸6重量份，胶态二氧化硅4重量份和硬脂酸15重量份。
在本发明的另一个优选实施方案中，硫酸氢氯吡格雷层含有硫酸氢氯吡格雷97.88重量份，甘露醇100重量份，微晶纤维素30.3重量份，低取代羟丙纤维素33重量份，胶态二氧化硅3.82重量份和山嵛酸甘油酯10重量份；阿司匹林层含有阿司匹林100重量份，甘露醇75重量份，微晶纤维素35重量份，预胶化淀粉60重量份，低取代羟丙纤维素18重量份，无水枸橼酸4.6重量份，胶态二氧化硅4.4重量份和硬脂酸21重量份。
本发明的另一个目的在于提供上述硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片的制备方法，具体而言，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林原料分别过80目筛；将微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅干燥至终含水量≤2％；
(2)分别将硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、低取代羟丙纤维素(内加)和山嵛酸甘油酯(内加)加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物置于多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的低取代羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯一起混合，得硫酸氢氯吡格雷层中间体颗粒，取适量测定其中的氯吡格雷含量；
(3)分别将阿司匹林、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素和无水枸橼酸加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物加入多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的硬脂酸和胶态二氧化硅一起混合，得阿司匹林层中间体颗粒，取适量测定其中的阿司匹林含量；
(4)根据步骤(2)和(3)所测得的中间体颗粒的主药含量，按照氯吡格雷75mg，阿司匹林75mg或100mg的量，将上述中间体颗粒投入双层压片机中，压片，即得素片；
(5)取步骤(4)的素片包胃溶型薄膜衣或肠溶衣，即得包衣片剂。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，使本领域专业技术人员可以更好地理解本发明，但该实施例并不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1
处方：1000片
制备工艺：
(1)将硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林原料分别过80目筛；将微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅干燥至终含水量≤2％；
(2)分别将硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、低取代羟丙纤维素(内加)和山嵛酸甘油酯(内加)加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物置于多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的低取代羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯一起混合，得硫酸氢氯吡格雷层中间体颗粒，取适量测定其中的氯吡格雷含量；
(3)分别将阿司匹林、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素和无水枸橼酸加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物加入多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的硬脂酸和胶态二氧化硅一起混合，得阿司匹林层中间体颗粒，取适量测定其中的阿司匹林含量；
(4)根据步骤(2)和(3)所测得的中间体颗粒的主药含量，按照氯吡格雷75mg，阿司匹林100mg的量，将上述中间体颗粒投入双层压片机中，压片，即得素片；
(5)取步骤(4)的素片包衣，即得为包衣片的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片。
实施例2
处方：1000片
制备工艺：
(1)将硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林原料分别过80目筛；将微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅干燥至终含水量≤2％；
(2)分别将硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、低取代羟丙纤维素(内加)和山嵛酸甘油酯(内加)加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物置于多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的低取代羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯一起混合，得硫酸氢氯吡格雷层中间体颗粒，取适量测定其中的氯吡格雷含量；
(3)分别将阿司匹林、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素和无水枸橼酸加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物加入多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的硬脂酸和胶态二氧化硅一起混合，得阿司匹林层中间体颗粒，取适量测定其中的阿司匹林含量；
(4)根据步骤(2)和(3)所测得的中间体颗粒的主药含量，按照氯吡格雷75mg，阿司匹林75mg的量，将上述中间体颗粒投入双层压片机中，压片，即得素片；
(5)取步骤(4)的素片包衣，即得为包衣片的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片。
实施例3
处方：1000片
制备工艺：
(1)将硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林原料分别过80目筛；将微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅干燥至终含水量≤2％；
(2)分别将硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、低取代羟丙纤维素(内加)和山嵛酸甘油酯(内加)加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物置于多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的低取代羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯一起混合，得硫酸氢氯吡格雷层中间体颗粒，取适量测定其中的氯吡格雷含量；
(3)分别将阿司匹林、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素和无水枸橼酸加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物加入多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的硬脂酸和胶态二氧化硅一起混合，得阿司匹林层中间体颗粒，取适量测定其中的阿司匹林含量；
(4)根据步骤(2)和(3)所测得的中间体颗粒的主药含量，按照氯吡格雷75mg，阿司匹林100mg的量，将上述中间体颗粒投入双层压片机中，压片，即得为素片的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片。
实施例4
处方：1000片
制备工艺：
(1)将硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林原料分别过80目筛；将微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅干燥至终含水量≤2％；
(2)分别将硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、低取代羟丙纤维素(内加)和山嵛酸甘油酯(内加)加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物置于多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的低取代羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯一起混合，得硫酸氢氯吡格雷层中间体颗粒，取适量测定其中的氯吡格雷含量；
(3)分别将阿司匹林、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素和无水枸橼酸加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物加入多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的硬脂酸和胶态二氧化硅一起混合，得阿司匹林层中间体颗粒，取适量测定其中的阿司匹林含量；
(4)根据步骤(2)和(3)所测得的中间体颗粒的主药含量，按照氯吡格雷75mg，阿司匹林75mg的量，将上述中间体颗粒投入双层压片机中，压片，即得为素片的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片。
实施例5
处方：1000片
制备工艺：
(1)将硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林原料分别过80目筛；将微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅干燥至终含水量≤2％；
(2)分别将硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、低取代羟丙纤维素(内加)和山嵛酸甘油酯(内加)加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物置于多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的低取代羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯一起混合，得硫酸氢氯吡格雷层中间体颗粒，取适量测定其中的氯吡格雷含量；
(3)分别将阿司匹林、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素和无水枸橼酸加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物加入多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的硬脂酸和胶态二氧化硅一起混合，得阿司匹林层中间体颗粒，取适量测定其中的阿司匹林含量；
(4)根据步骤(2)和(3)所测得的中间体颗粒的主药含量，按照氯吡格雷75mg，阿司匹林100mg的量，将上述中间体颗粒投入双层压片机中，压片，即得素片；
(5)取步骤(4)的素片包衣，即得为包衣片的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片。
实施例6
处方：1000片
制备工艺：
(1)将硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林原料分别过80目筛；将微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅干燥至终含水量≤2％；
(2)分别将硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素、胶态二氧化硅、低取代羟丙纤维素(内加)和山嵛酸甘油酯(内加)加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物置于多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的低取代羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯一起混合，得硫酸氢氯吡格雷层中间体颗粒，取适量测定其中的氯吡格雷含量；
(3)分别将阿司匹林、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素和无水枸橼酸加入粉碎整粒机中，用0.8mm筛网过筛分散3次，将所得混合物加入多向运动混合机中混合均匀，然后加入干法制粒机内，用1.0mm孔径的筛网进行干法制粒，收集20-80目间颗粒，与剩余的硬脂酸和胶态二氧化硅一起混合，得阿司匹林层中间体颗粒，取适量测定其中的阿司匹林含量；
(4)根据步骤(2)和(3)所测得的中间体颗粒的主药含量，按照氯吡格雷75mg，阿司匹林75mg的量，将上述中间体颗粒投入双层压片机中，压片，即得素片；
(5)取步骤(4)的素片包衣，即得为包衣片的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片。
试验例1影响因素试验
取实施例1的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片，以及市售硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片(赛诺菲-百时美施贵宝，批号2A234)，进行高温(50℃)裸放30天、高湿(92.5％RH)裸放30天和光照(5000Lx±500Lx)裸放30天的影响因素试验，试验结果见下表1。
表1影响因素试验结果
影响因素试验结果表明：本发明的实施例1和市售品在高温(50℃)和高湿(92.5％RH)条件下裸放30天，有关物质变化较为明显，主要增加杂质为阿司匹林杂质C，氯吡格雷杂质A和氯吡格雷杂质C；在光照(5000Lx)条件下则均较为稳定；本发明的实施例1与市售品相比具有更好的稳定性。
试验例2加速试验
取实施例1～3的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片，以及市售硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片(赛诺菲-百时美施贵宝，批号2A233)，在温度40℃±2℃、湿度75％±5％条件下进行加速试验，分别于1、2、3、6月取样检测，结果见表2-5。
表2实施例1的加速试验结果
表3实施例2的加速试验结果
表4实施例3的加速试验结果
表5市售品的加速试验结果
由加速试验结果可知，本发明的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片在温度40℃±2℃、湿度75％±5％的试验条件下加速6月，其杂质增加(主要为阿司匹林杂质C、氯吡格雷杂质A、氯吡格雷杂质C增加)情况与市售品相比较程度较轻，表明本发明的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林双层片比市售品具有更好的稳定性。