技术领域：
本发明涉及药物组合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯；(b)稀释剂，其选自单糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物；(c)微晶纤维素；以及(d)交联羧甲基纤维素钠；其中所述反丁烯二酸二甲酯未被耐胃包衣(gastro-resistantcoating)包覆。本发明还涉及通过给予这些组合物来治疗一些炎性自身免疫性疾病或病症的方法。
背景技术：
：炎性或自身免疫性疾病或病症尤其在工业化国家中是主要的健康负担，所述炎性或自身免疫性疾病或病症例如类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征(Sjoegren’ssyndrome)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、I型糖尿病或银屑病。这些病症一般而言无法治愈的，但在许多情况下所述病状可得到控制或减轻。反丁烯二酸酯(FAE)是衍生自不饱和二羧酸反丁烯二酸的化合物，并且多年来已被用于治疗银屑病，这最初由德国化学家WalterSchweckendiek提出。1994年，(FumapharmAG)——一种反丁烯二酸二甲酯(DMF)与反丁烯二酸单乙酯(MEF)的钙盐、镁盐及锌盐的混合物——在德国被批准用于治疗银屑病。可以两种不同的剂量强度被利用：低强度片剂(initial)，其含有30mg反丁烯二酸二甲酯、67mgCa-反丁烯二酸氢乙酯(ethylhydrogenfumarate)、5mgMg-反丁烯二酸氢乙酯及3mgZn-反丁烯二酸氢乙酯；以及高强度片剂其含有120mg反丁烯二酸二甲酯、87mgCa-反丁烯二酸氢乙酯、5mgMg-反丁烯二酸氢乙酯及3mgZn-反丁烯二酸氢乙酯。initial和二者均为含有以下赋形剂的肠溶包衣片剂：交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、着色剂E171及E132(仅在中)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、聚乙二醇6000、二甲基硅油、聚维酮、柠檬酸三乙酯、微晶纤维素及高分散二氧化硅。此外，所述片剂应在不高于25℃下贮存(initial/产品特征概要，2009年2月版)。FAE疗法与不利事件例如胃肠不适、潮红或淋巴细胞计数降低相关。为改进的安全性及功效，于1999年建立了采用FAE治疗重度银屑病的准则(MrowietzU.等人,BritishJournalofDermatology1999，141，424-429)。的所述两种剂量强度旨在以基于个体的剂量方案来施用，该方案从initial开始，逐步增加剂量，在数周(例如三周)的治疗后，转换为2013年3月，(BiogenIdec)——用于口服使用的反丁烯二酸二甲酯延迟释放胶囊——由USFDA批准用于治疗患有复发形式的多发性硬化症的患者。作为用于口服给药的硬明胶延迟释放胶囊而提供，其含有120mg或240mg的反丁烯二酸二甲酯并且含有以下赋形剂：微晶纤维素、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石、二氧化硅、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、柠檬酸三乙酯、甲基丙烯酸共聚物-A型、甲基丙烯酸共聚物分散体、二甲基硅油(30％乳液)、十二烷基硫酸钠及聚山梨醇酯80。此外，所述胶囊应在15℃-25℃下贮存(经批准的标签本文，日期：2013年3月27日)。必须以逐步增加的剂量给药，即前7天每天两次给药两次120mg，之后，每天两次给药240mg剂量。固体剂型(即片剂、胶囊等)的外观对患者感知它的方式而言是十分重要的。片剂的宏观外观，其形状、大小、颜色及标识均可有助于患者对药物的期望，而其微观外观，例如表面粗糙度及颜色均匀性，易于作为质量的度量而被感知。通常，新产品因为它们的由形状、大小、颜色及表面标识的组合而实现的独特外观而被识别。和都利用以下剂量方案：从较低剂量开始，数天/周的治疗之后，转换至较高剂量。在这两种情况中，所述两种强度的组合物在定性和定量上是不同的，因此具有独立的制造过程，这增加了制造成本。此外，患者辨别低剂量及高剂量的唯一方式是通过颜色辨别，这对视障者而言有所限制。此外，及呈现限制性的贮存条件。限制性的贮存规范可增加产品的经济成本、缩短其贮存寿命、给药师带来不便、阻碍药房存储产品，并且一旦其放于患者家中即会不利地影响产品性能。因此，存在克服包含反丁烯二酸酯、尤其是反丁烯二酸二甲酯的药物组合物在限制性贮存条件及不同强度方面的上述缺点的需要，所述药物组合物在定性上和定量上是不同的，并且可仅由患者通过颜色进行辨别。本领域已知包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物。例如，EP0312697记载了肠溶包衣片剂形式的药物组合物，其包含反丁烯二酸二甲酯和反丁烯二酸单乙酯的钙盐、镁盐及锌盐。US6,355,676及US6,509,376记载了肠溶包衣微片剂或微丸剂形式的包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物，其中所述丸剂或微片剂各自的大小或平均直径在300-2,000μm的范围内，尤其在500-1,000μm的范围内。根据US6,355,676及US6,509,376，相对传统片剂，所述微片剂可在胃肠道中呈现改进的耐受性。WO2010/126605记载了含有肠溶包衣微片剂的胶囊形式的包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物。WO2006/037342、WO2007/042034、WO2010/079221和WO2010/079222记载了控制释放的药物组合物，其包含作为活性物质的一或多种反丁烯二酸酯，所述反丁烯二酸酯选自反丁烯二酸的二-(C1-C5)烷基酯，即反丁烯二酸二甲酯，以及反丁烯二酸的单-(C1-C5)烷基酯。具体地，这些文献记载了反丁烯二酸酯，尤其是反丁烯二酸二甲酯，其为颗粒、微粒或(微)晶体的形式，其在被制造成片剂或胶囊之前被耐胃包衣包覆，所述片剂或胶囊随后经肠溶衣包衣。所述反丁烯二酸二甲酯颗粒、微粒或(微)晶体的包衣允许活性成分以相对于延长、缓慢及/或延迟的方式递送。WO2013/076216记载了反丁烯二酸二甲酯的微粒，所述微粒被至少一层包含药学上可接受的pH依赖性耐肠(enteric-resistant)聚合物的层包衣。WO2013/119677记载了包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物，其中所述组合物中反丁烯二酸二甲酯的总量在43-95重量％的范围内。然而，这些文献均未记载可用于获得具有不同反丁烯二酸二甲酯强度(即，位似片剂(homothetictablet))、具有相同的定性组成并维持所有组分为相同的重量％、仅片剂质量有所变化的不同药物组合物的散装药物组合物。技术实现要素：本申请涉及药物组合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯；(b)稀释剂，其选自单糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物；(c)微晶纤维素；以及(d)交联羧甲基纤维素钠；其中所述反丁烯二酸二甲酯未被耐胃包衣包覆。本发明的发明人已惊讶地发现：如上定义的药物组合物可用作散装药物组合物，其允许获得具有不同反丁烯二酸二甲酯强度(即，位似片芯(包衣前))、具有相同的定性组成并维持所有组分为相同的重量％、仅片芯质量有所变化的用于口服给药的药物组合物。特别关注的是通过片剂的大小来区别不同强度而非仅通过颜色来区别，这有利于视障者。此外，就减少制造过程并同时降低制造成本而言，散装药物组合物是有益的。此外，本发明的药物组合物呈现改进的贮存条件，即，本发明的药物组合物的贮存条件比及的处方信息中所指示的条件限制性更少。最后，尽管已减少了来自的活性成分的数量并且具有不同的赋形剂，但本发明的药物组合物仍呈现类似于的溶出特性。本发明还涉及如上定义的药物组合物，其用于治疗或预防炎性或自身免疫性疾病或病症，尤其是选自如下的炎性或自身免疫性疾病或病症：类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、I型糖尿病或银屑病；尤其用于治疗或预防多发性硬化症或银屑病。本发明还涉及如上定义的药物组合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或预防炎性或自身免疫性疾病或病症，尤其是选自如下的炎性或自身免疫性疾病或病症：类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、I型糖尿病或银屑病；尤其用于治疗或预防多发性硬化症或银屑病。本发明还涉及一种用于治疗患有炎性或自身免疫性疾病或病症，尤其是选自如下的炎性或自身免疫性疾病或病症的受试者的方法：类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病或银屑病；所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如上定义的药物组合物；尤其是用于治疗患有多发性硬化症或银屑病的受试者。具体实施方式本文所使用的术语“治疗”是指治疗人类患者的疾病或医学病症，其包括：(a)预防疾病或医学病症发生，即，对患者的预防性治疗；(b)改善疾病或医学病症，即，引起患者的疾病或医学病症消退；(c)抑制疾病或医学病症，即，减慢患者的疾病或医学病症的发展；或(d)减轻患者的疾病或医学病症的症状。本文所使用的术语化合物的“治疗有效量”意指足以治愈、减轻或部分阻止给定的疾病及其并发症的临床表现的量。足以实现这种效果的量被定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重性以及患者的体重及总体状态。应理解，可使用常规实验，通过构建数值的矩阵并测试矩阵中的不同点来确定适当的剂量，这都在受过训练的医师的普通技能之内。本文所使用的术语“未被耐胃包衣包覆”意指反丁烯二酸二甲酯颗粒之前未被药学上可接受的聚合物或亲水性赋形剂包衣，所述聚合物例如乙基纤维素、甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸铵共聚物(例如甲基丙烯酸铵共聚物A或B型，或甲基丙烯酸共聚物A或B)、聚乙酸乙烯酯聚合物、甲基丙烯酰基-乙酸乙酯聚合物；所述亲水性赋形剂例如聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基淀粉(HES)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。(a)反丁烯二酸二甲酯反丁烯二酸二甲酯((E)-丁烯二酸二甲酯；CASRN624-49-7)是反丁烯二酸的甲酯，其呈现分子式C6H8O4及分子质量144.13g/mol，以及下述化学式根据GermanMedicinesCodex2004(DAC2004)，其为白色结晶性粉末，熔点在102-105℃范围内。反丁烯二酸二甲酯的结晶性质记载于KooijmanH等人，ActaCryst.(2004)，E60，o917-o918中。反丁烯二酸二甲酯可通过在作为催化剂的浓硫酸的存在下，使反丁烯二酸与甲醇反应而获得(MaHongfei，ChemicalindustryTimes，2005，第19卷,第4期，18～19)。通常，将反丁烯二酸二甲酯过筛和/或研磨以控制其粒径。在一个优选的实施方案中，反丁烯二酸二甲酯具有以下的粒径分布：使用激光衍射粒径分析仪Mastersizer2000(MalvernInstruments)测量的d(10)在5-20μm之间、d(50)在30-70μm之间，且d(90)在80-150μm之间。(b)稀释剂稀释剂是在药物剂量本身不足以产生剂型(即片剂)的所需容积时，被指定用以补足此容积的填充剂(TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy，第三版，1986，ISBN0-8121-0977-5)。通常，所述稀释剂选自单糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物。单糖为无色、结晶性固体，其可自由地溶于水但不可溶于非极性溶剂。最简单的单糖是两种三碳丙糖：甘油醛，其为丙醛糖；以及二羟丙酮，其为酮丙糖。在其主链中具有四、五、六和七个碳原子的单糖分别称为：四糖、戊糖、己糖和庚糖(LehningerPrinciplesofBiochemistry，第4版)。本发明的适合的单糖为D-核糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-葡萄糖(右旋糖)、D-甘露糖、D-半乳糖及D-果糖。二糖由通过O-糖苷键共价连接的两个单糖组成，所述O-糖苷键在一种糖的羟基与另一种糖的异头碳反应时形成(LehningerPrinciplesofBiochemistry，第4版)。本发明的适合的二糖为乳糖、麦芽糖(α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)、蔗糖(α-D-吡喃葡糖基β-D呋喃果糖苷)和海藻糖(α-D-吡喃葡糖基α-D-吡喃葡萄糖苷)。淀粉(CASRN9005-25-8；分子式(C6H10O5)n，其中n＝300-1000)为天然同多糖，其由直链淀粉及支链淀粉(两种基于α-(D)-葡萄糖的多糖)组成。两种聚合物的构造是半晶质结构，并且在淀粉粒中，支链淀粉形成结晶部分。淀粉以无臭及无味、精细、白色至灰白色粉末存在。其由极小的球形或卵形颗粒或晶粒(grain)组成，所述颗粒或晶粒的大小与形状对每一个植物品种而言是特征性的(HandbookofPharmaceuticalExcipients，第6版，2009；ISBN9780853697923，UK)。本发明的淀粉衍生物是指部分或完全的预胶化淀粉(已经化学及/或机械处理以使淀粉颗粒的所有或部分淀粉粒破裂)、水解淀粉、糊精化淀粉、碱改性淀粉(使用氢氧化钠或氢氧化钾)、漂白淀粉(使用过氧化氢)、酶处理淀粉、磷酸单淀粉、磷酸单淀粉、羟丙基化淀粉、羟乙基淀粉、辛烯基琥珀酸酐(OSA)淀粉、阳离子淀粉(给淀粉添加正电荷)、羧甲基化淀粉(使用一氯乙酸添加负电荷)，或其混合物。本发明的钙无机盐和镁无机盐是指碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸镁或其混合物。糖醇是由将单糖中的羰基还原成羟基而产生的多元醇。糖醇为白色、水溶性固体，其天然地存在并且作为增稠剂及甜味剂广泛用于食品工业中。本发明的适合的糖醇为赤藓醇、异麦芽糖醇(isomalt)、乳糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇及木糖醇。优选地，所述稀释剂(b)选自乳糖、D-葡萄糖(右旋糖)、蔗糖(D-蔗糖)、果糖(D-果糖)、半乳糖(D-半乳糖)、淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸镁、异麦芽糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇及其混合物。在一个优选的实施方案中，所述稀释剂(b)选自果糖、乳糖、磷酸氢钙、甘露醇及其混合物。在一个更加优选的实施方案中，所述稀释剂(b)为乳糖。果糖果糖(D-果糖)是一种作为极具甜味的无臭、无色晶体或白色结晶性粉末存在的单糖(CASRN57-48-7；分子式C6H12O6；分子量180.16g/m)。果糖天然地存在于蜂蜜及大量水果中。其可通过许多方法从菊粉、右旋糖或蔗糖制备。在商业上，果糖主要通过从来源于水解及异构化的谷类淀粉或甘蔗(cane)及甜菜糖的高果糖糖浆结晶来制造(HandbookofPharmaceuticalExcipients，第6版，2009)。乳糖乳糖是获自牛奶的天然单糖，其由一个半乳糖部分及一个葡萄糖部分组成。乳糖作为白色至灰白色的结晶性颗粒或粉末存在。其无臭并带有轻微甜味。HandbookofPharmaceuticalExcipients，第6版，2009记载了适合本发明的不同乳糖类型：无水乳糖(CASRN63-42-3；分子式C12H22O11；分子量342.30g/m)；吸入乳糖，其为乳糖一水合物(CASRN5989-81-1；分子式C12H22O11·H2O；分子量360.31g/m)；以及喷雾干燥乳糖，其为无定型乳糖(α-乳糖及β-乳糖的1:1混合物)与乳糖一水合物的混合物。在一个优选的实施方案中，所述乳糖选自乳糖一水合物或喷雾干燥乳糖，优选喷雾干燥乳糖。通常，所述喷雾干燥乳糖的堆密度在0.55g/cm3-0.68g/cm3之间，且振实密度在0.65g/cm3-0.75g/cm3之间。在一个优选的实施方案中，所述喷雾干燥乳糖的粒径分布(保持在空气喷射筛上，累计)为：75μm(US标准#200)60％-80％、106μm(US标准#140)30％-55％及250μm(US标准#60)0.0％-0.5％。磷酸氢钙本发明的磷酸氢钙是指无水磷酸氢钙及磷酸氢钙水合物。无水磷酸氢钙(无水二碱基磷酸钙；CASRN7757-93-9；分子式CaHPO4；分子量136.06g/m)是作为三斜晶体存在的白色、无臭、无味粉末或结晶性固体(HandbookofPharmaceuticalExcipients，第6版，2009)。磷酸氢钙水合物(二水合二碱基磷酸钙；CASRN7789-77-7；分子式CaHPO4·2H2O；分子量172.09g/m)为作为单斜晶体存在的白色、无臭、无味粉末或结晶性固体(HandbookofPharmaceuticalExcipients，第6版，2009)。在一个优选的实施方案中，所述磷酸氢钙为无水磷酸氢钙。甘露醇甘露醇(D-甘露醇；CASRN69-65-8；分子式C6H14O6；分子量182.17g/m)是与甘露糖相关的六元醇并且与山梨糖醇为异构的。甘露醇作为白色、无臭、结晶性粉末或自由流动颗粒存在。其具有甜味，大致与葡萄糖一样甜且为蔗糖甜度的一半，并且在口中赋予凉爽感觉。HandbookofPharmaceuticalExcipients，第6版，2009记载了适合本发明的不同市售等级的甘露醇，例如Pearlitol300DC、Pearlitol400DC和Pearlitol500DC；所有均由RoquetteFrères制造。(c)微晶纤维素微晶纤维素(CASRN9004-34-6；分子式(C6H10O5)n，其中n大约为220；分子量大约为36000g/m)是经纯化的、部分解聚的纤维素，其作为由多孔微粒构成的白色、无臭、无味、结晶性粉末存在(HandbookofPharmaceuticalExcipients,第6版,2009)。通常，所述微晶纤维素的堆密度在0.28g/cm3-0.33g/cm3之间。在一个优选的实施方案中，所述微晶纤维素的粒径分布为：使用激光衍射粒径分析仪Mastersizer(MalvernInstruments)测量的d(10)在25-50μm之间、d(50)在100-150μm之间，且d(90)在195-280μm之间。(d)交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素钠(纤维素、羧甲基醚、钠盐，交联的；CASRN74811-65-7)是羧甲基纤维素钠的交联聚合物。交联羧甲基纤维素钠作为无臭、白色或浅灰色粉末存在(HandbookofPharmaceuticalExcipients,第6版,2009)。通常，交联羧甲基纤维素钠的堆密度为约0.529g/cm3且振实密度为约0.819g/cm3。在一个优选的实施方案中，所述微晶纤维素粒径分布为：使用激光衍射粒径分析仪Mastersizer(MalvernInstruments)测量的d(10)不超过25μm、d(50)在25-55μm之间，且d(90)不少于60μm。药物组合物通常，本发明提供药物组合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯；(b)稀释剂，其选自单糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物；(c)微晶纤维素；以及(d)交联羧甲基纤维素钠；其中所述反丁烯二酸二甲酯未被耐胃包衣包覆。优选地，所述稀释剂(b)选自乳糖、D-葡萄糖(右旋糖)、蔗糖、果糖、半乳糖、淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸镁、异麦芽糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇及其混合物。在一个优选的实施方案中，所述稀释剂(b)选自乳糖、磷酸氢钙、异麦芽糖醇、甘露醇及其混合物。在一个更优选的实施方案中，所述稀释剂(b)为乳糖。在一个特别优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(a)反丁烯二酸二甲酯、(b)乳糖、(c)微晶纤维素，以及(d)交联羧甲基纤维素钠。在一个优选的实施方案中，如上定义的药物组合物还包含(e)至少一种助流剂。通常，所述助流剂(e)选自磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、硅酸镁、三硅酸镁、碳酸镁、氧化镁、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠淀粉、二氧化硅、滑石、胶体二氧化硅、无水胶体二氧化硅(胶体二氧化硅或火成二氧化硅)及其混合物。优选地，所述助流剂(e)选自无水胶体二氧化硅、滑石或其组合，更优选为无水胶体二氧化硅。在一个优选的实施方案中，如上定义的药物组合物还包含(f)至少一种润滑剂。通常，所述润滑剂(f)选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰基反丁烯二酸钠、聚乙二醇(特别是聚乙二醇4000及6000)、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、苯甲酸钠、苯甲酸钾、轻质矿物油、氢化植物油(特别是氢化蓖麻油)、单硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸锌及其混合物。优选地，所述润滑剂(f)为硬脂酸镁。在一个优选的实施方案中，在如上定义的药物组合物中，(c)微晶纤维素与(b)稀释剂的重量比在2:5-5:2范围内，优选在2:1-1:2范围内，更优选为4:3。在另一个优选的实施方案中，在如上定义的药物组合物中，(c)微晶纤维素与(c)反丁烯二酸二甲酯的重量比在5:1-1:5范围内，优选在3:1-1:3范围内，更优选为8:5。在另一个优选的实施方案中，在如上定义的药物组合物中，(b)稀释剂与(c)反丁烯二酸二甲酯的重量比在5:1-1:5范围内，优选在3:1-1:3范围内，更优选为6:5。在另一个优选的实施方案中，在如上定义的药物组合物中，(c)微晶纤维素与(d)交联羧甲基纤维素钠的重量比在30:1-1:5范围内，优选在20:1-1:2范围内，更优选为10:1。在另一个优选的实施方案中，在如上定义的药物组合物中，(b)稀释剂与(d)交联羧甲基纤维素钠的重量比在20:1-1:5范围内，优选在10:1-1:3范围内，更优选为15:2。本发明的药物组合物可任选地含有其他常规成分，例如抗氧化剂、着色剂、增香剂、防腐剂及掩味剂。在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物通过口服给药(经口给药；peros(拉丁语))。通常，本发明的药物组合物为固体剂型，即，速释片剂、速释胶囊、延迟释放片剂、延迟释放胶囊、缓释片剂、缓释胶囊、可溶性片剂、分散片剂、泡腾片剂、咀嚼片剂、可咀嚼胶(chewablegum)、口含片剂、舌下片剂、口服崩解片剂、糖锭(lozenge)、锭剂(pastille)、硬明胶胶囊或软明胶胶囊。优选地，本发明的药物组合物为延迟释放片剂的形式，更优选为耐胃(肠溶包衣)片剂。耐胃片剂为延迟释放片剂，其旨在抵抗胃液并在肠介质中释放其活性物质。通常，耐胃片剂由已被耐胃包衣包覆的颗粒或微粒制备，或在某些情况下通过用耐胃包衣包覆片芯(肠溶包衣片剂)来制备(EuropeanPharmacopoeia6.0，2007，ISBN9789287160546)。在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物为通过用耐胃包衣包覆片芯制备的耐胃(肠溶包衣)片剂的形式。如前所述，所述反丁烯二酸二甲酯未被耐胃包衣包覆，即，当制备片芯(包衣之前的片剂)时，反丁烯二酸二甲酯微粒之前未被药学上可接受的聚合物或亲水性赋形剂包衣。可直接或通过滚筒压制片剂掺合物以形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物部分可在压片前经湿法制粒、干法制粒或熔融制粒、熔融凝结或挤出。片剂的配制详细地论述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版，2005，ISBN：0781746736中。片芯上的包衣通常由物质的混合物组成，例如一种或多种增塑剂、一种或多种聚合物、一种或多种共聚物、一种或多种助流剂、一种或多种色素或其混合物。片芯的包衣详细地论述于PharmaceuticalManufacturingHandbook:ProductionandProcesses，2008，ISBN：9780470259580中。包衣中适合的增塑剂的实例(降低最低成膜温度以及玻璃化转变温度的化合物)包括以下的一种或多种：乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、氯丁醇、糊精、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、甘露醇、矿物油、羊毛脂醇、棕榈酸、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙二醇、2-吡咯烷酮、山梨糖醇、硬脂酸、三乙酰甘油酯、柠檬酸三丁酯、三乙醇胺、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇及丙二醇。包衣中适合的聚合物的实例包括以下的一种或多种：甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸聚合物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基乙酸纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、乙基纤维素(EC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、聚(乙烯醇)(PVA)及聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。这些聚合物可作为水性分散液、粉末或有机溶液(例如醇、丙酮)获得。市售可得的有机溶液的实例为聚(乙烯醇)、甲基丙烯酸共聚物-C型、聚乙二醇、滑石、中和剂及色素的混合物；由Colorcon,Inc以商标名200出售。包衣中适合的共聚物的实例包括以下的一种或多种：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(50:50)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(30:70)共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(50:50)共聚物，或甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。这些共聚物可作为水性分散液、粉末或有机溶液(例如醇、丙酮)获得。市售可得的共聚物的实例包括由Evonik以商标名出售的甲基丙烯酸共聚物，其包括L30D-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)，30％水性分散液)、L100-55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)，粉末形式)、L100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)，粉末形式)、L12,5(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)，12.5％有机溶液)、S100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)，粉末形式)、S12,5(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)，12.5％有机溶液)，以及FS30D(甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，30％水性分散液)。包衣中适合的助流剂的实例包括滑石或单硬脂酸甘油酯。包衣中适合的色素的实例包括二氧化钛、铝色淀、靛蓝胭脂红色淀或氧化铁色素。在一个具体的实施方案中，包衣借助于包衣配方产品进行，所述包衣配方产品包含：i)一种或多种聚合物及/或共聚物、ii)一种或多种助流剂、iii)一种或多种增塑剂，以及iv)一种或多种色素。任选地，所述包衣配方产品可包含一种或多种消泡剂。在一个具体的实施方案中，本发明的药物组合物为耐胃(肠溶包衣)片剂形式，并且以包衣之前片剂(片芯)的总重量计，包含：(a)20-30重量％的反丁烯二酸二甲酯(之前未被耐胃包衣包覆)；(b)25-35重量％的稀释剂，其选自乳糖、D-葡萄糖(右旋糖)、蔗糖、果糖、半乳糖、淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸镁、异麦芽糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇及其混合物；(c)35-45重量％的微晶纤维素；(d)1-10重量％的交联羧甲基纤维素钠。在另一个具体的实施方案中，本发明的药物组合物为耐胃(肠溶包衣)片剂形式，并且以包衣之前片剂(片芯)的总重量计，包含：(a)20-30重量％的反丁烯二酸二甲酯(之前未被耐胃包衣包覆)；(b)25-35重量％的稀释剂，其选自乳糖、磷酸氢钙、异麦芽糖醇、甘露醇及其混合物；(c)35-45重量％的微晶纤维素；(d)1-10重量％的交联羧甲基纤维素钠。在一个具体的优选实施方案中，本发明的药物组合物为耐胃(肠溶包衣)片剂形式，并且以包衣之前片剂(片芯)的总重量计，包含：(a)20-30重量％的反丁烯二酸二甲酯(之前未被耐胃包衣包覆)；(b)25-35重量％的乳糖；(c)35-45重量％的微晶纤维素；(d)1-10重量％的交联羧甲基纤维素钠。在一个优选的实施方案中，如上定义的耐胃(肠溶包衣)片剂形式的药物组合物还包含(e)至少一种助流剂。优选地，所述助流剂(e)选自无水胶体二氧化硅、滑石或其组合，更优选为无水胶体二氧化硅。当如上定义的耐胃(肠溶包衣)片剂包含(e)至少一种助流剂时，以包衣之前片剂(片芯)的总重量计，所述助流剂(或助流剂的组合)以0.1-5重量％、优选0.2-3重量％、更优选0.1-1重量％范围的量存在。在另一个优选的实施方案中，如上定义的耐胃(肠溶包衣)片剂形式的药物组合物还包含(f)至少一种润滑剂。优选地，所述润滑剂(f)为硬脂酸镁。当如上定义的耐胃(肠溶包衣)片剂包含(f)至少一种润滑剂时，以包衣之前片剂(片芯)的总重量计，所述润滑剂(或润滑剂的组合)以0.1-10重量％、优选0.2-5重量％、更优选0.1-2重量％范围的量存在。在一个具体的实施方案中，本发明的药物组合物为耐胃(肠溶包衣)片剂形式，并且以包衣之前片剂(片芯)的总重量计，包含：(a)20-30重量％的反丁烯二酸二甲酯(之前未被耐胃包衣包覆)；(b)25-35重量％的乳糖；(c)35-45重量％的微晶纤维素；(d)1-10重量％的交联羧甲基纤维素钠；(e)0.1-5重量％的至少一种助流剂；优选选自无水胶体二氧化硅、滑石或其组合；更优选为无水胶体二氧化硅；(f)0.1-10重量％的至少一种润滑剂，优选为硬脂酸镁。在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物为耐胃(肠溶包衣)片剂形式，并且以包衣之前片剂(片芯)的总重量计，包含：(a)25重量％的反丁烯二酸二甲酯(之前未被耐胃包衣包覆)；(b)30重量％的乳糖；(c)40重量％的微晶纤维素；(d)4重量％的交联羧甲基纤维素钠；(e)0.5重量％的至少一种助流剂；优选选自无水胶体二氧化硅、滑石或其组合；更优选为无水胶体二氧化硅；(f)0.5重量％的至少一种润滑剂，优选为硬脂酸镁。在一个具体的优选实施方案中，本发明的药物组合物为耐胃(肠溶包衣)片剂形式，并且以包衣之前片剂(片芯)的总重量计，包含：(a)30mg反丁烯二酸二甲酯(之前未被耐胃包衣包覆)；(b)36mg乳糖；(c)48mg微晶纤维素；(d)4.8mg交联羧甲基纤维素钠；(e)0.6mg无水胶体二氧化硅；(f)0.6mg硬脂酸镁。在另一个具体的优选实施方案中，本发明的药物组合物为耐胃(肠溶包衣)片剂形式，并且以包衣之前片剂(片芯)的总重量计，包含：(a)120mg反丁烯二酸二甲酯(之前未被耐胃包衣包覆)；(b)144mg乳糖；(c)192mg微晶纤维素；(d)19.2mg交联羧甲基纤维素钠；(e)2.4mg无水胶体二氧化硅；(f)2.4mg硬脂酸镁。在一个优选的实施方案中，当本发明的药物组合物为耐胃(肠溶包衣)片剂形式时，片芯不含有除上述赋形剂之外的其他赋形剂，上述赋形剂即(b)稀释剂、(c)微晶纤维素、(d)交联羧甲基纤维素钠以及任选的(e)无水胶体二氧化硅；以及(f)硬脂酸镁。本发明也涉及如上定义的药物组合物，其用于治疗或预防炎性或自身免疫性疾病或病症，尤其是选自如下的炎性或自身免疫性疾病或病症：类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、I型糖尿病或银屑病；尤其用于治疗或预防多发性硬化症或银屑病。本发明也提供了如上定义的药物组合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或预防炎性或自身免疫性疾病或病症，尤其是选自如下的炎性或自身免疫性疾病或病症：类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、I型糖尿病或银屑病；尤其用于治疗或预防多发性硬化症或银屑病。本发明还涉及一种用于治疗患有炎性或自身免疫性疾病或病症、尤其是选自如下的炎性或自身免疫性疾病或病症的受试者的方法：类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、急性散播性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、I型糖尿病或银屑病；尤其用于治疗患有多发性硬化症或银屑病的受试者；所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的如上定义的药物组合物。本发明也涉及用于制造如上所述的药物组合物的方法，所述方法包含以下步骤：i)将以下成分混合以形成均质掺合物：(a)反丁烯二酸二甲酯，其中所述反丁烯二酸二甲酯之前未被耐胃包衣包覆；(b)稀释剂，其选自单糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物；(c)微晶纤维素；(d)交联羧甲基纤维素钠，以及任选的其他药物赋形剂；以及ii)任选地将所述掺合物过筛。本发明也提供了可通过此方法获得的药物组合物。在一个优选的实施方案中，用于制造如上所述的药物组合物的方法包括以下步骤：i)将以下成分混合以形成均质掺合物：(a)反丁烯二酸二甲酯，其中反丁烯二酸二甲酯之前未被耐胃包衣包覆；(b)稀释剂，其选自单糖、二糖、淀粉及淀粉衍生物、钙无机盐和镁无机盐、糖醇及其混合物；(c)微晶纤维素；(d)交联羧甲基纤维素钠，以及(e)至少一种助流剂；ii)任选将所述掺合物过筛；iii)向之前的掺合物中添加(e)至少一种助流剂并混合所得掺合物；以及iv)任选将最终掺合物过筛。本发明也涉及可通过此方法获得的药物组合物。本发明也涉及用于制造如上所述的耐胃(肠溶包衣)片剂的方法，所述方法包括以下步骤：i)将上述掺合物压片以获得片芯；以及ii)将所述片芯包衣。本发明也提供了通过此方法可获得的耐胃(肠溶包衣)片剂。本发明也提供了包含如下的组合：(1)如上定义的药物组合物和(2)治疗有效量的降低或消除潮红的化合物。自早期临床研究以来，潮红已知为反丁烯二酸酯的副作用，并已导致一些患者中断治疗(NieboerC等人,JournaloftheAmericanAcademyofDermatology，1989，20:4，601-608)；NieboerC.等，Dermatologica，1990，181:33-37)。因此，“降低或消除潮红的化合物”是指化合物降低潮红发生时的严重性的能力，或化合物导致更少的原本将发生的潮红事件的能力。本文所使用的术语“治疗有效量”意指足以降低潮红发生时的严重性的量，或导致更少的原本将发生的潮红事件的量。足以实现这种效果的量被定义为“治疗有效量”。组合中的活性化合物可在相同药物组合物或不同组合物中共同给药，所述组合旨在用于通过相同途径或不同途径分开、同时、伴随或依序给药。也提供了一种产品，其包含(1)如上定义的药物组合物，及(2)治疗有效量的降低或消除潮红的化合物，其作为组合制品同时、分开或依序用于治疗患有或易患如上定义的病理病状或疾病的人类或动物患者。也提供了一种试剂盒，其包含(1)如上定义的药物组合物，以及用于与(2)治疗有效量的降低或消除潮红的化合物组合同时、分开或依序使用的说明书，所述试剂盒用于治疗患有或易患如上定义的病理病状或疾病的人类或动物患者。也提供了一种包装物，其包含(1)如上定义的药物组合物，和(2)治疗有效量的降低或消除潮红的化合物，同时、分开或依序使用用于治疗如上定义的病理病状或疾病。通常，降低或消除潮红的化合物(2)选自乙酰水杨酸、拉罗皮兰(laropripant)((-)-[(3R)-4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢环戊[b]吲哚-3-基]乙酸)、COX抑制剂或其组合。本文所使用的术语COX抑制剂是指同时抑制环氧合酶-1酶和环氧合酶-2酶的化合物。在一个实施方案中，在人类全血测定中，所述化合物的环氧合酶-1IC50值小于约200μM、优选小于约100μM、更优选小于约50μM、甚至更优选小于约20μM，并且环氧合酶-2IC50值小于约50μM、优选小于25μM、更优选小于约15μM、甚至更优选小于约2μM(如Brideau等人，InflammRes.，45:68-74(1996)中所记载的)并且环氧合酶-2抑制作用相对于环氧合酶-1抑制作用的选择性比率(测定为IC50COX-1/IC50COX-2的比率)为至少0.1、优选至少0.5、更优选至少1、甚至更优选至少2并且最优选至少10。在一个实施方案中，所述COX抑制剂选自昔康类、吡罗昔康、美洛昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康、CP-14,304、水杨酸盐类、双水杨酯(disalcid)、贝诺酯(benorylate)、痛炎宁(trilisate)、痛热宁(safapryn)、索普林(solprin)、二氟尼柳、芬度柳、乙酸衍生物、醋氯芬酸、双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁(tolmetin)、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛、阿西美辛(acematacin)、芬替酸、佐美酸、环氯茚酸(clindanac)、奥昔平酸、联苯乙酸、依托度酸、酮咯酸、芬那酸类(fenamates)、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、丙酸衍生物、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、吡酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬(tiaprofen)、吡唑类、保泰松(phenylbutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)、非普拉宗、阿扎丙宗、三甲保泰松、阿利考昔(apricoxib)、塞来考昔(celecoxib)、西米考昔(cimicoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、鲁米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔钠(parecoxibsodium)、罗非考昔(rofecoxib)、赛诺考昔-1(selenocoxib-1)、伐地考昔(valdecoxib)、2-(3,4-二氟-苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮(ABT-963)、4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)、N-[2-环己基氧基-4-硝基苯基]甲磺酰胺(NS398)、(E)-(5)-(3,5-二-叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-乙基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物(S-2474)、5(R)-硫代磺酰胺-3(2H)-苯并呋喃酮(SVT-2016)、N-[7-[(甲磺酰基)氨基]-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-3-基]甲酰胺(T-614)、BMS-347070(BristolMyersSquibb)、GSK-644784(GlaxoSmithKline)、RS57067(RocheBioscience)、SC-75416(Pfizer)、SC-58125(Pfizer)、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯、2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯、3-(2,4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、3-(4-氯苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、3-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、3-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、3-(2,4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、3-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、(S)-3-(2,4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、(S)-3-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、(S)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、(R)-3-(2,4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、(R)-3-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、(R)-3-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、4-(2-氧代-3-间甲苯基-2,3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、4-(2-氧代-3-对甲苯基-2,3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、(R)-4-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮、(S)-4-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮、4-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮、5-氯-6'-甲基-3-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶、(S)-5-氯-6'-甲基-3-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶、(R)-5-氯-6'-甲基-3-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶及其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其N-氧化物、其立体异构体或其氘化衍生物。在一个优选的实施方案中，所述COX抑制剂选自醋氯芬酸、双氯芬酸、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、布洛芬、萘普生、阿利考昔、塞来考昔、西米考昔、地拉考昔、艾托考昔、鲁米考昔、帕瑞考昔钠、罗非考昔、赛诺考昔-1、伐地考昔、2-(3,4-二氟-苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-5-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮(ABT-963)、4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)、N-[2-环己基氧基-4-硝基苯基]甲磺酰胺(NS398)、(E)-(5)-(3,5-二-叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-乙基-1,2-异噻唑烷-1,1-二氧化物(S-2474)、5(R)-硫代磺酰胺-3(2H)-苯并呋喃酮(SVT-2016)、N-[7-[(甲磺酰基)氨基]-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-3-基]甲酰胺(T-614)、3-(2,4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、4-(2-氧代-3-间甲苯基-2,3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、4-(2-氧代-3-对甲苯基-2,3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺及其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其N-氧化物、其立体异构体或其氘化衍生物。在其他优选的实施方案中，所述COX抑制剂选自醋氯芬酸、双氯芬酸、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、布洛芬、萘普生、阿利考昔、塞来考昔、西米考昔、地拉考昔、艾托考昔、鲁米考昔、帕瑞考昔钠、罗非考昔、赛诺考昔-1、伐地考昔、3-(2,4-二氟苯氧基)-6-甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4H-吡喃-4-酮、4-(3-(2-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、4-(2-氧代-3-间甲苯基-2,3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、4-(2-氧代-3-对甲苯基-2,3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺及其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其N-氧化物其立体异构体或其氘化衍生物。本发明也提供了一种组合，其包含(1)如上定义的药物组合物及(3)治疗有效量的质子泵抑制剂(PPI)。质子泵抑制剂是一类药物，其主要作用为显著且持续地减少胃酸产生并因此减轻胃肠不适。通常，所述质子泵抑制剂(PPI)选自右兰索拉唑、艾索美拉唑、艾普拉唑、兰索拉唑、奥美拉挫、泮托拉唑、雷贝拉唑或其混合物。在一个优选的实施方案中，所述质子泵抑制剂(PPI)选自兰索拉唑、奥美拉挫、泮托拉唑或其混合物。所述组合中的活性化合物可在相同药物组合物或不同组合物中共同给药，所述组合物旨在用于通过相同途径或不同途径分开、同时、伴随或依序给药。也提供了一种产品，其包含(1)如上定义的药物组合物，及(3)治疗有效量的质子泵抑制剂，其作为组合的制品同时、分开或依序使用用于治疗患有或易患如上定义的病理病状或疾病的人类或动物患者。也提供了一种试剂盒，其包含(1)如上定义的药物组合物，以及用于与(3)治疗有效量的质子泵抑制剂组合同时、分开或依序使用的说明书，所述试剂盒用于治疗患有或易患如上定义的病理病状或疾病的人类或动物患者。也提供了一种包装物，其包含(1)如上定义的药物组合物，及(3)治疗有效量的质子泵抑制剂，同时、分开或依序使用用于治疗如上定义的病理病状或疾病。本发明也提供了一种三元组合，其包含(1)如上定义的药物组合物、(2)治疗有效量的如上定义的降低或消除潮红的化合物，以及(3)治疗有效量的如上定义的质子泵抑制剂(PPI)。给出以下实施例是为了给本领域技术人员提供对本发明的充分地清晰且完整的解释，但是不应视为是对本说明书在先部分所展示的主题的基本方面的限制。实施例实施例1-散装组合物通过混合表1中详细列出的量的成分制备60kg散装组合物。表1-散装组合物成分重量(Kg)％反丁烯二酸二甲酯1525乳糖1830微晶纤维素2440交联羧甲基纤维素钠2.44无水胶体二氧化硅0.30.5硬脂酸镁0.30.5总计60100将反丁烯二酸二甲酯、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠及无水胶体二氧化硅混合在一起以形成掺合物。接着使所述掺合物通过0.8mm筛。再次混合所述过筛的掺合物。随后再次使所得物通过0.8mm筛并再次最终混合。使硬脂酸镁通过0.5mm筛，并添加至在先的掺合物中，混合以获得最终掺合物。实施例2-片剂2.1.本发明的片剂将实施例1的最终掺合物分成两个位似部分，以获得具有不同强度的片剂(30mg及120mg的反丁烯二酸二甲酯)。采用旋转式压片机通过直接压片对12Kg散装组合物压片，以获得最终重量为120mg(30mg的反丁烯二酸二甲酯)且直径为6.5mm的100,000个片芯。采用旋转式压片机通过直接压片对48Kg散装组合物压片，以获得最终重量为480mg(120mg的反丁烯二酸二甲酯)且直径为11mm的100,000个片芯。随后，采用水性膜包衣悬浮液对片芯进行包衣，所述悬浮液包含悬浮于水中的柠檬酸三乙酯、二甲基硅油、滑石及二氧化钛，以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)的30％水性分散液(参见表2中的量)。在120mg的反丁烯二酸二甲酯片芯的情况下，所述包衣悬浮液还含有靛蓝胭脂红色淀及氢氧化钠。表2-含有乳糖的片剂上述肠溶包衣片剂不仅可通过颜色而且可通过大小(较低剂量——较小直径；较高剂量——较大直径)来辨别，这对视障者是有益的。此外，按照人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)的稳定性准则，采用上述肠溶包衣片剂进行稳定性研究。将片剂于气候室中在40℃/75％的相对湿度下贮存6个月、在30℃/65％的相对湿度下贮存12个月，并且在25℃/60％的相对湿度下贮存24个月。定期测试外观、水含量、硬度、溶出度及有关物质。结果得出结论，片剂是稳定的。因此，不需要限制贮存条件。2.2.本发明的其他片剂以与上述相同的方式，制备30mg及120mg反丁烯二酸二甲酯肠溶包衣片剂，但如表3、4及5所示，采用果糖、甘露醇及磷酸氢钙(CaHPO4·2H2O)替换乳糖。将所述片剂在气候室中、在40℃/75％的相对湿度下贮存6个月，进行稳定性研究。结果得出结论，所述片剂是稳定的。表3-含有果糖的片剂表4-含有甘露醇的片剂表5-含有磷酸氢钙的片剂2.3.比较实验以与上述相同的方式，制备120mg反丁烯二酸二甲酯肠溶包衣片剂，但采用微晶纤维素替换乳糖。将所述片剂在气候室中、在40℃/75％的相对湿度下贮存6个月，进行稳定性研究。结果得出结论，所述片剂是不稳定的。实施例3-溶出度试验按照用于固体剂型的标准溶出试验来确定上述本发明的肠溶包衣片剂中反丁烯二酸二甲酯的溶出速率。这些溶出试验记载于欧洲药典6.0，第2.9.3章中及美国药典USP36-NF31，第711章中。所述溶出试验如下进行：使用配有1L容器的USP装置II(桨式)。将水浴温度设定为37℃±0.5℃，桨速设定为75rpm。将一个片剂置于一个含有750mL0.1N盐酸(pH1.2)的容器中2小时。之后，通过添加220mL0.2M磷酸钠缓冲液(0.05M磷酸盐缓冲液)使pH值变为6.2。将所述片剂维持在所述缓冲的pH下2h。此后，在每一个取样时间点(每10分钟或20分钟)取出样本。通过UV检测反丁烯二酸二甲酯；池容积为0.1cm3、检测器波长为220nm、参考波长为400nm-500nm。尽管已经减少了活性成分的数量并且具有不同的赋形剂，本发明的药物组合物呈现类似于的溶出特性。此外，在片芯中使用乳糖、果糖、甘露醇或磷酸氢钙所获得的本发明的药物组合物的不同溶出特性之间未观察到相关差异。不影响、改变、变化或修改所描述的药物组合物的基本方面的修改方案包括在本发明的范围内。当前第1页1 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