本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物。
背景技术：
哌拉西林钠属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，主要用于铜绿假单胞菌和各种革兰阴性杆菌所致的感染，但易被细菌产生的β-内酰胺酶水解而产生耐药性；舒巴坦钠除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是舒巴坦钠对β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆的抑制作用。舒巴坦钠可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，舒巴坦钠与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。哌拉西林钠舒巴坦钠组合制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，但现有制剂储存稳定性较差，严重影响了临床疗效。而现有技术中为了克服哌拉西林钠舒巴坦钠组合制剂的稳定新缺陷，提出多种解决方法，例如中国专利文献CN200610015440.X公开了一种抗生素复方，由哌拉西林钠、舒巴坦钠以及至少一种可抑制颗粒生成的离子螯合剂组成，不足之处在于离子螯合剂特别是EDTA的使用容易造成骨头中钠、钾、钙离子流失。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物，储存稳定性好，保证临床使用的疗效和安全性。本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物，包括2-4重量份的哌拉西林钠以及1重量份的比旋度为+230°至+235°的舒巴坦钠。本申请人通过选择所述比旋度范围的舒巴坦钠，制得的药物组合物中哌拉西林钠及舒巴坦钠的含量降低幅度较缓慢，有关物质含量较低，有关物质含量升高幅度较缓慢，而当舒巴坦钠的比旋度不在本申请所要求的范围内时，制得的药物组合物中哌拉西林钠及舒巴坦钠的含量降低幅度较快，有关物质含量较高，且有关物质含量升高幅度也较快。其中，所述舒巴坦钠的制备方法为：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.3-6.8；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.4-6.9；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在18-20℃，搅拌滴加入丙酮，滴加5-10min；第二阶段，18-20℃搅拌30-60min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为10-15min；第三阶段，10-15℃搅拌30-60min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的5-8倍。其中，所述步骤（3）中第一阶段搅拌速度为300-350r/min，第二阶段搅拌速度为200-250r/min，第三阶段搅拌速度为100-150r/min。本申请采用上述工艺制备得到比旋度为+230°至+235°的舒巴坦钠，以提高与哌拉西林钠制备的药物组合物的稳定性。其中，所述比旋度为+232°至+235°的舒巴坦钠的制备方法为：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.5-6.8；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.6-6.9；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在19-20℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为300-330r/min，滴加5-8min；第二阶段，18-19℃搅拌42-60min，搅拌速度为320-350r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为10-13min；第三阶段，10-13℃搅拌42-60min，搅拌速度为100-130r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的5-7倍。其中，所述比旋度为+233°的舒巴坦钠的制备方法为：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.6；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.7；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在19℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为320r/min，滴加7min；第二阶段，19℃搅拌48min，搅拌速度为330r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为12min；第三阶段，12℃搅拌48min，搅拌速度为120r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的6.5倍。采用上述工艺制备的舒巴坦钠，再与哌拉西林钠混粉后制得药物组合物，其稳定性最佳，且有关物质含量最低。其中，所述比旋度为+234°的舒巴坦钠的制备方法为：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.7；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.8；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在20℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为310r/min，滴加6min；第二阶段，18℃搅拌54min，搅拌速度为340r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为11min；第三阶段，11℃搅拌54min，搅拌速度为110r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的6倍。其中，所述比旋度为+235°的舒巴坦钠的制备方法为：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.8；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.9；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在20℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为300r/min，滴加5min；第二阶段，18℃搅拌60min，搅拌速度为350r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为10min；第三阶段，10℃搅拌60min，搅拌速度为100r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的5倍。其中，所述比旋度为+232°的舒巴坦钠的制备方法为：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.5；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.6；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在19℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为330r/min，滴加8min；第二阶段，19℃搅拌42min，搅拌速度为320r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为13min；第三阶段，13℃搅拌42min，搅拌速度为130r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的7倍。其中，所述哌拉西林钠的制备方法为：（一）20-25℃下，将碳酸氢钠加入哌拉西林酸中不断搅拌，并控制反应溶液pH为5.5-6.0；（二）反应结束后，加入乙醇并不断搅拌10min后，同时用红外线照射3-5min，继续搅拌30-60min得到晶体。其中，所述哌拉西林钠优选2.5-3.5重量份，进一步优选3.5重量份。其中，所述药物组合物为注射用药物。本领域技术人员知道，注射用药，为直接注射进入人体内的剂型，其安全性至关重要。而如何提高注射用药的效果和安全性一直都是药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设计确保用药效果和安全，二是药品的生产制备工艺确保用药效果和安全。本申请通过优化舒巴坦钠的制备工艺，制备比旋度为+230°至+235°的舒巴坦钠，除了能够有效改善药品的储存稳定性之外，还能够有效提高作为注射用药的哌拉西林钠舒巴坦钠组合制剂的使用安全性。相对于现有技术，本发明的有益效果是：本发明人通过优化舒巴坦钠的制备工艺制备比旋度为+230°至+235°的舒巴坦钠，优化哌拉西林钠制备工艺，有利于提高现有哌拉西林钠舒巴坦钠组合制剂的稳定性，而且作为注射制剂使用更安全。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。实施例1制备方法如下：制备哌拉西林钠：（一）20-25℃下，将碳酸氢钠加入哌拉西林酸中不断搅拌，并控制反应溶液pH为5.5-6.0；（二）反应结束后，加入乙醇并不断搅拌10min后，同时用红外线照射3-5min，继续搅拌30-60min得到晶体。制备舒巴坦钠：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.6；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.7；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在19℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为320r/min，滴加7min；第二阶段，19℃搅拌48min，搅拌速度为330r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为12min；第三阶段，12℃搅拌48min，搅拌速度为120r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的6.5倍。采用自动旋光仪测定上述方法制备的舒巴坦钠的比旋度为+233°。将上述制备的哌拉西林钠与舒巴坦钠在无菌条件下按照表1所示重量份进行混粉处理，即得哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物。实施例2采用与实施例1相同的工艺制备哌拉西林钠以及舒巴坦钠，不同之处在于，混粉时，哌拉西林钠与舒巴坦钠的重量比例不同，具体如表1中所示。实施例3采用与实施例1相同的工艺制备哌拉西林钠以及舒巴坦钠，不同之处在于，混粉时，哌拉西林钠与舒巴坦钠的重量比例不同，具体如表1中所示。实施例4采用与实施例1相同的工艺制备哌拉西林钠以及舒巴坦钠，不同之处在于，混粉时，哌拉西林钠与舒巴坦钠的重量比例不同，具体如表1中所示。实施例5制备方法如下：制备哌拉西林钠：（一）20-25℃下，将碳酸氢钠加入哌拉西林酸中不断搅拌，并控制反应溶液pH为5.5-6.0；（二）反应结束后，加入乙醇并不断搅拌10min后，同时用红外线照射3-5min，继续搅拌30-60min得到晶体。制备舒巴坦钠：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.8；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.9；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在20℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为300r/min，滴加5min；第二阶段，18℃搅拌60min，搅拌速度为350r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为10min；第三阶段，10℃搅拌60min，搅拌速度为100r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的5倍。采用自动旋光仪测定上述方法制备的舒巴坦钠的比旋度为+235°。将上述制备的哌拉西林钠与舒巴坦钠在无菌条件下按照表1所示重量份进行混粉处理，即得哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物。实施例6制备方法如下：制备哌拉西林钠：（一）20-25℃下，将碳酸氢钠加入哌拉西林酸中不断搅拌，并控制反应溶液pH为5.5-6.0；（二）反应结束后，加入乙醇并不断搅拌10min后，同时用红外线照射3-5min，继续搅拌30-60min得到晶体。制备舒巴坦钠：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.7；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.8；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在20℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为310r/min，滴加6min；第二阶段，18℃搅拌54min，搅拌速度为340r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为11min；第三阶段，11℃搅拌54min，搅拌速度为110r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的6倍。采用自动旋光仪测定上述方法制备的舒巴坦钠的比旋度为+234°。将上述制备的哌拉西林钠与舒巴坦钠在无菌条件下按照表1所示重量份进行混粉处理，即得哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物。实施例7制备方法如下：制备哌拉西林钠：（一）20-25℃下，将碳酸氢钠加入哌拉西林酸中不断搅拌，并控制反应溶液pH为5.5-6.0；（二）反应结束后，加入乙醇并不断搅拌10min后，同时用红外线照射3-5min，继续搅拌30-60min得到晶体。制备舒巴坦钠：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.5；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.6；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在19℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为330r/min，滴加8min；第二阶段，19℃搅拌42min，搅拌速度为320r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为13min；第三阶段，13℃搅拌42min，搅拌速度为130r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的7倍。采用自动旋光仪测定上述方法制备的舒巴坦钠的比旋度为+232°。将上述制备的哌拉西林钠与舒巴坦钠在无菌条件下按照表1所示重量份进行混粉处理，即得哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物。实施例8制备方法如下：制备哌拉西林钠：（一）20-25℃下，将碳酸氢钠加入哌拉西林酸中不断搅拌，并控制反应溶液pH为5.5-6.0；（二）反应结束后，加入乙醇并不断搅拌10min后，同时用红外线照射3-5min，继续搅拌30-60min得到晶体。制备舒巴坦钠：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.4；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.5；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在18℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为340r/min，滴加9min；第二阶段，20℃搅拌36min，搅拌速度为310r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为14min；第三阶段，14℃搅拌36min，搅拌速度为140r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的7.5倍。采用自动旋光仪测定上述方法制备的舒巴坦钠的比旋度为+231°。将上述制备的哌拉西林钠与舒巴坦钠在无菌条件下按照表1所示重量份进行混粉处理，即得哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物。实施例9制备方法如下：制备哌拉西林钠：（一）20-25℃下，将碳酸氢钠加入哌拉西林酸中不断搅拌，并控制反应溶液pH为5.5-6.0；（二）反应结束后，加入乙醇并不断搅拌10min后，同时用红外线照射3-5min，继续搅拌30-60min得到晶体。制备舒巴坦钠：（1）在0-5℃条件下，将盐酸赖氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反应溶液pH值在6.3；（2）盐酸赖氨酸滴加完毕后，再将反应溶液升温至10-25摄氏度，将碳酸氢钠溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反应溶液pH值在6.4；（3）反应完毕过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在18℃，搅拌滴加入丙酮，搅拌速度为350r/min，滴加10min；第二阶段，20℃搅拌30min，搅拌速度为300r/min，待晶体析出后，继续搅拌滴加入丙酮，滴加丙酮的时间为15min；第三阶段，15℃搅拌30min，搅拌速度为150r/min，最后将晶体洗净即可；其中，盐酸赖氨酸添加质量为舒巴坦酸质量的8倍。采用自动旋光仪测定上述方法制备的舒巴坦钠的比旋度为+230°。将上述制备的哌拉西林钠与舒巴坦钠在无菌条件下按照表1所示重量份进行混粉处理，即得哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物。本申请人为验证不同比旋度的舒巴坦钠对药物组合物的性能影响，选择几种不在本申请所要求的比旋度范围内的舒巴坦钠与哌拉西林钠混粉制成药物组合物（如表1中的对比例1-7所示），且保持舒巴坦钠与哌拉西林钠的重量比例相同，对药物组合物进行稳定性以及有关物质的相关实验。性能检测：按照中国药典2010年版二部附录ⅪⅩС药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求以及附录ⅪⅩF药品杂质分析指导原则的相关要求，考察药物组合物在25℃放置12个月、40℃放置6个月的稳定性以及有关物质含量。表1配方表225℃稳定性试验，舒巴坦钠含量（%）表325℃稳定性试验，哌拉西林钠含量（%）表425℃稳定性试验，有关物质含量（%）表540℃稳定性试验，舒巴坦钠含量（%）表640℃稳定性试验，哌拉西林钠含量（%）表740℃稳定性试验，有关物质含量（%）上述表2及表5中的含量是以加入舒巴坦钠原料的量作为基数进行计算的，如加入量为1g，3个月后测得舒巴坦钠的量为0.994g，则3月后舒巴坦钠含量为994%；同理地，表3及表6中的含量是以加入哌拉西林钠原料的量作为基数进行计算的。上述各表中的测试数据中，部分数据的测试值超过100%，但仍在有效误差范围内，因此，视为有效数据。通过上述实施例1-9，可以看出，本发明所述工艺制备的哌拉西林钠舒巴坦钠药物组合物储存稳定性良好，注射使用安全性高，25℃的稳定性试验显示，储存12个月后，舒巴坦钠含量约为98.5-99.6%，哌拉西林钠含量约为99.2-99.5%，有关物质含量低于0.59%，杂质含量较低；40℃稳定性试验显示，储存6个月后，舒巴坦钠含量约为98.6-99.8%，哌拉西林钠含量约为97.8-99.0%，有关物质含量低于0.61%，杂质含量仍较低。与对比例1-7相比，不管是储存稳定性还是杂质含量，本申请所要求范围内的药物组合物均具有更佳的效果。通过对比上述实施例4-9与对比例1-7，本申请人固定哌拉西林钠与舒巴坦钠的添加量，对比不同工艺制备的不同比旋度的舒巴坦钠，对药物稳定性及杂质含量的影响。当舒巴坦钠的比旋度在本申请所要求的范围内时，制得的药物组合物中哌拉西林钠及舒巴坦钠的含量降低幅度较缓慢，有关物质含量较低，有关物质含量升高幅度较缓慢，而当舒巴坦钠的比旋度不在本申请所要求的范围内时，制得的药物组合物中哌拉西林钠及舒巴坦钠的含量降低幅度较快，有关物质含量较高，且有关物质含量升高幅度也较快。从上述实施例1-9中可以看出，实施例4-6所示配方制得的药物组合物的性能更佳，尤其是实施例4所示配方制得的药物组合物的性能最佳。以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。