一种含维生素C和维生素K3的药物制剂的制作方法

本发明为一种含维生素C和维生素K3的药物制剂，经口腔黏膜和舌下黏膜给药。这种给药方法能够用于治疗乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，膀胱癌和白血病。

背景技术：

维生素C又名抗坏血酸，在临床上应用非常广泛。在干燥空气中较稳定，易受光、热、水、 氧气、金属等环境的影响，在制备和储存过程中极易被破坏，而失去药理活性。维生素K3在常温下稳定，遇光易分解。在临床上作为羧化酶的辅酶，参与肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，是维持这些凝血因子正常活性所必须的物质，主要作为止血的作用。近年来，研究发现大剂量的维生素C对肿瘤的治疗有一定的作用，维生素K3能促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。当维生素C和维生素K3联合给药时，具有协同抗肿瘤作用，提高对肿瘤细胞的细胞活性，选择性的作用于肿瘤细胞，同时不会增加机体的任何不良反应，还会减少各自的使用剂量。（（Tomasetti M，Strafella E，Staffolani S，et a1．alpha-Tocopheryl succinate promotes selective cell death induced by vitamin K3 in combination with aseorbate[J]．Br J Cancer，2010，102：1224—1234．）；（Klingelhoeffer C，Kammerer U，Koospal M，et a1．Natural resistance to ascorbic acid induced oxidative stress is mainly mediated by catalase activity in human cancer cells and catalase—silencing sensitizes to oxidative stress[J]．BMC Complement Altern Med，2012，12：61—85．））。

综上所述，维生素C联合维生素K3有望成为临床抗肿瘤治疗方案，或者成为肿瘤标准治疗方案中的重要组成部分，为广大患者带来福音。

目前有关维生素C联合维生素K3的制剂尚未面世，因此，本发明的一种含维生素C和维生素K3的药物制剂，是一种新型的制剂，经口腔黏膜和舌下黏膜给药后，快速进入至血液中，作用于肿瘤细胞。

技术实现要素：

本发明为一种含维生素C和维生素K3的药物组分，该组分经口腔黏膜和舌下黏膜给药。该组份经口腔黏膜和舌下黏膜给药后，维生素C和维生素K3快速吸收进入血液中。

本发明提供了一种含维生素C和维生素K3的药物制剂，经口腔粘膜或舌下粘膜给药的治疗方法，该方法包括在诊断患者患有癌症时，通过口腔粘膜或舌下粘膜给药。需将其置于舌下或者牙龈和脸颊之间，该药物组分通过口腔粘膜吸收进入血液。本发明的药物组分通过口腔粘膜或舌下粘膜给药是有效的，因为维生素C和维生素K3可以避开消化系统，由颈静脉进入体内循环，血液吸收速度快。

本发明药物组分通过口腔粘膜或舌下粘膜给药。该药物组分中维生素C和维生素K3溶解性好，当给予单剂量或多剂量药物时，维生素C和维生素K3血药浓度可以维持较长时间( 例如，至少 6～30h)。

本发明的药物组分包括维生素C和维生素K3的活性成分，一种非离子型表面活性剂，一种粘度增强剂，一种粘合剂，一种醇溶剂和一种稳定剂，pH值为4-6。

本发明药物组分中维生素C浓度大约为为10-1000mg/mL，优选浓度为15-500mg/mL，或者最优浓度为大约50-200mg/mL。维生素K3浓度大约为为0.05-50mg/mL，优选浓度为0.05-20mg/mL，或者最优浓度为大约0.05-10mg/mL。

本药物组分的合适溶剂是一种醇类。首选乙醇溶剂。乙醇容易吸收进入口腔粘膜，同时也是良好的防腐剂。乙醇的用量范围大约为制剂组分的10-75%，优选用量大约为20-50%，或者最优用量为 30-40%（w/v）。

本药物组分中使用一种或多种非离子表面活性剂作为增溶剂，促进维生素C和维生素K3迅速溶解。合适的非离子表面活性剂包括聚山梨醇酯，泰洛沙泊， 聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆，聚乙二醇，辛酸甘油三酯，聚乙二醇硬脂酸盐。 非离子表面活性剂优选聚山梨酯 80，如吐温 80。药物组分中非离子型表面活性剂的用量至少为20%。

本药物组分中含有一种粘度增强剂，合适的粘度增强剂有明胶，甘油，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，氢化淀粉水 解物，麦芽糖浆，酪蛋白，糊精，葡萄糖。优选甘油，明胶，羟丙基纤维素钠，其中甘油为特别优选。粘度大约为200-500CP，优选粘度200-400CP，更为优选粘度在 25℃时为250-350CP。 在口腔粘膜给药时，由于药物组分中含有粘度增强剂， 可以减少或避免药物在口腔中因粘度低而流进患者喉咙的风险。

本药物组分中含有一种或多种粘合剂，一种或多种粘合剂来源于天然产物或者化学合成，包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP），透明质酸钠，阿拉伯胶，卡波姆，海藻酸，果胶，和黄蓍胶，苏合香，乳香，安息香，香脂。优选聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和透明质酸钠。粘合剂的用量大约为2-30%，优选为5-20%。该粘合剂有助于活性成分吸附在口腔粘膜上，以提高药物的吸收和生物利用度。

药物活性成分在不同的pH值下稳定性不同，比如维生素C在碱性条件下易氧化。因此，药物组分中的 pH 值呈顺酸性较佳，优选 pH 值大约为 2-7，更优选 4-6。

药物制剂的 pH值可以通过赋形剂来调节，也可以采用 pH 调节剂。一种pH 调节剂含缓冲液或碱性物质，使药物组分的pH 值维持4-6。酸包括有机酸如乙酸，丙酸，乳酸， 丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，丁二酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，和它们的混合物。pH调节剂的用量一般为 0.1-10% 或 0.5-2%。

本发明药物组分还有一种或多种稳定剂，合适的稳定剂有柠檬酸，酒石酸，乳酸，苹果酸，柠檬酸钠，磷酸，磷酸钠中的一种或多种，优选酒石酸，其用量大约为0.5-5%，优选0.5-2%。

为了延长贮藏期，可以在处方中添加一种微生物防腐剂，但是防腐剂不得与活性成分和赋形剂发生相互作用。优选的防腐剂包括乙醇，苯甲醇，苯酚，苯氧乙醇，苯乙醇，氯丁醇，苯扎氯铵，苄索氯铵，苯甲酸，尼泊金丁酯，溴化十六烷基三甲铵，甲酚，尼泊金乙酯，甘油，对羟基苯甲酸甲酯，丙二醇，尼泊金丙酯，山梨酸，或它们的混合物。用量范围大约为 0.01-10%，或0.05-2%(w/v)。

此外，药物组分中含有一种香味增强剂，该赋形剂来源于天然植物或者化学合成。 比如：薄荷，绿薄荷，冬青油，肉桂，薄荷醇和薄荷酮香料，其中优选薄荷。一种香味增强剂的用量大约为 0.01-3%，或 0.1-2%，或 0.2-1%(w/v)。

本发明药物组分通过直接滴入，喷雾，气溶胶或其它形式，在受试者的口腔粘膜或舌下粘膜中给药，每日 1-5 次或 2-3 次。可采用单剂量或多剂量包装，其溶液或混悬液的体积按每剂规格大约为 5-1000μL，优选大约 50-500μL，或 100-400μL。各种剂型的包装可 采用滴管瓶，塑料挤压机，喷瓶，雾化器，或药物喷雾器。

本发明还为通过口腔粘膜或舌下粘膜给药方式治疗癌症设计了一整套的用药服务，包括药物使用方法，密封效果，包装容器，药物存储和使用说明书。该制剂包括一种单剂量给药形式，优选单剂量给药，最优选用滴入给药。

附图说明

图 1 为本发明中维生素C和维生素K3制剂口腔粘膜给药 5 小时内人体血清样本中维生素C的药时曲线。图 2 为本发明中维生素C和维生素K3制剂口腔粘膜给药 5 小时内人体血清样本中维生素K3的药时曲线。

具体实施方式

以下实施例将更详细地说明本发明。但是这些实施例不以任何方式限制本发明。

实施例 1. 一种通过口腔粘膜或舌下粘膜给药的维生素C和维生素K3制剂的制备。

称取 200mg维生素C和10mg维生素K3，置5mL 容量瓶中。称取 2g 聚山梨酯 80，置容量瓶中，混均。然后分别称取甘油（0.5克），聚乙烯吡咯烷酮（0.5克），柠檬酸（0.05克），薄荷醇（0.025克），置容量瓶中。加入乙醇，至总体积为5ml，充分混匀。其制剂的pH值为5.3(范围 5.0-6.0)。

该制剂每毫升乙醇中含有以下成分 ：

（1）活性成分维生素C 200mg，维生素k3 10mg(Vc 4% w/v，Vk3 0.5% w/v)

（2）甘油（粘度增强剂），0.1g(10％ w/v)

（3）聚山梨酯80（非离子型表面活性剂），0.4g(40％ w/v)

（4）聚乙烯基吡咯烷酮（粘合剂），0.1g(10％ w/v)

（5）柠檬酸（稳定剂和pH 调节剂），0.01g(1%w/v)

（6）薄荷（增味剂），0.005g(0.5%w/v)。

实施例 2. 维生素C和维生素K3制剂口腔给药的临床评价。

实验目的：确定维生素C和维生素K3是否通过口腔粘膜吸收，且维持稳定的血药浓度。

材料和方法

实施例 1 中的口腔粘膜液体制剂是通过用注射器吸取维生素C和维生素K3口腔粘膜制剂 0.1mL(含 4mg维生素C和0.2mg维生素K3)，滴入受试者口腔粘膜中，并指导受试者尽可能不吞咽。然后分别在给药后 15，30，60，120，300min 抽取血样。 放于离心机中离心，分离制得血清样品。 采用高效液相串联质谱联用仪（LC/MS/MS）测定维生素C和维生素K3的血药浓度。图 2 是维生素C和维生素K3血药浓度-时间曲线。

结果

图1是以人作为受试对象，以实施例1中的维生素C和维生素K3口腔粘膜液体制剂作为样品， 单剂量 4mg/100μL 维生素C和0.2mg/100μL维生素K3给药之后的血药浓度曲线。由该图可知：通过口腔粘膜给药，维生素C和维生素K3在 30min 时血药浓度达峰值，且5小时内维生素C维持浓度在 100ng/mL 以上，维生素K3维持浓度在 5ng/mL 以上。

本发明说明书中的实施例仅仅作为举例，在权利要求所述的范围内且没有超出本发明的构思和范围下，本发明的口腔粘膜制剂组分的优选形式可作许多变化。