本发明涉及动物专用药物制剂领域，具体是一种替米考星注射用原位凝胶。
背景技术：
替米考星是英国Elan co公司20世纪80年代开发的一种动物专用大环内酶类抗生素，90年代在我国批准上市。替米考星具有特殊的抗菌活性和药动学特征，对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其对胸膜肺炎、放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌以及畜禽支原体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性；其药动学己在奶牛、奶山羊、绵羊、猪、鸡等动物进行过研究，无论是内服还是皮下注射给药，均具有组织穿透力良好，吸收迅速，消除半衰期长，表观分布容积大，乳中、肺中药物浓度高且消除缓慢的特性。常用于牛、羊、猪、鸡等动物感染性疾病，特别是畜禽呼吸道疾病，放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病、支原体感染和乳房炎的临床治疗。目前替米考星用于兽医临床的药剂有饮水剂、预混剂、片剂和替米考星浓度为30％的溶液型注射剂。
替米考星饮水剂、片剂、普通注射剂等和大多数传统制剂一样，其药物的释放均按一级动力学进行，血液中药物浓度起伏变化大，常出现“峰谷”现象，其血药浓度均有可能超出最低中毒浓度，且有效血药浓度维持时间短，往往需要多次重复给药才能达到有效治疗目的和减少副反应，增加成本：并且有的剂型重复给药对动物的刺激较大，应激反应明显，不利于动物的健康生长。长效制剂亦称延效制剂，是指在规定的环境中，通过适当的制剂方法，延长药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄的过程，从而达到延长药物作用目的的一类制剂，而长效制剂需根据药物在体内过程及其有效时间来设计合适的剂型，在临床实际设计中以延缓药物释放和延缓药物吸收的办法较为简单可行。因此畜牧业的发展客观上要求研制开发出优良的长效制剂。
原位凝胶又称在体凝胶、在位凝胶、即型凝胶，是指含有药物的高分子材料以溶液给药后，在给药部位对外界剌激(用药部位的温度、pH值、离子种类和浓度或光照度等变化)发生响应，发生分散状态或构象的可逆转化，形成半固体或固体的新型制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，加之广泛的用途和良好的控、释药性能，原位凝胶给药系统己成为药剂学领域的一个研究热点。己上市的替米考星注射液在兽医临床中使用，一个疗程往往需要数次重复给药，频繁注射费事费时且易造成动物应激，这就为人们的使用带来了不便。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种替米考星注射用原位凝胶，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种替米考星注射用原位凝胶，由以下原料按照重量份组成：替米考星20-30份、泊洛沙姆407 20-28份、泊洛沙姆188 1.1-2.6份、助溶剂10-15份、高分子阻滞剂0.04-0.95份、防腐剂0.05-0.4份和水32-54份。
作为本发明进一步的方案：高分子阻滞剂采用聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素纳、卡波姆、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、海藻酸纳、磷脂的任意一种或多种。
作为本发明进一步的方案：助溶剂为磷酸、乳酸、盐酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸中的一种或多种。
作为本发明进一步的方案：防腐剂选自羟苯醋类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸钾、硫柳汞的一种或多种。
所述替米考星注射用原位凝胶的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，将助溶剂和防腐剂分别溶于水中，再加入替米考星，搅拌15-30分钟至完全溶解，得到第一混合溶液；
步骤二，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和高分子阻滞剂撒在第一混合溶液中，在0-6摄氏度冷藏过夜，即可得到澄清、无团块并且分散均匀的溶液；
步骤三，将溶液采用孔径为0.2-0.25um的微孔滤膜进行过滤，过滤后溶液进行定容并且混合均匀，即可得到成品。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明利用泊洛沙姆水溶液的温度敏感性质及不同型号泊洛沙姆的组合，制备了具有适宜相变温度的替米考星注射用原位凝胶，在室温条件下以液体状态存在，肌注或皮下注射给药时，在注射部位形成凝胶；本产品与常规替米考星肢注射液相比释药缓慢，血药浓度平稳，持效时间大大延长，采用的高分子材料生理相容性好，刺激性低，并可较快排出体外，安全性高；该产品制备工艺简单，给药方便，给药次数减少，毒性小，动物给药顺应性好，能更好的发挥药物作用。
附图说明
图1为替米考星注射用原位凝胶的体外释放度曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种替米考星注射用原位凝胶，由以下原料按照重量份组成：替米考星20份、泊洛沙姆407 26份、泊洛沙姆188 1.1份、助溶剂10份、高分子阻滞剂0.15份、防腐剂0.05份和水42.7份，助溶剂采用乳酸，高分子阻滞剂采用羧甲基纤维素钠，防腐剂采用苯扎溴铵。
所述替米考星注射用原位凝胶的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，将助溶剂和防腐剂分别溶于水中，再加入替米考星，搅拌15分钟至完全溶解，得到第一混合溶液；
步骤二，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和高分子阻滞剂撒在第一混合溶液中，在2摄氏度冷藏过夜，即可得到澄清、无团块并且分散均匀的溶液；
步骤三，将溶液采用孔径为0.2um的微孔滤膜进行过滤，过滤后溶液进行定容并且混合均匀，即可得到成品。
将所制备的原位凝胶进行体外性能评价，包括胶凝温度、胶凝时间、热可逆性、释放度、黏度、pH值的测定等。各项目测定方法如下，其测定结果见表1。
凝胶温度测定：(采用试管倒转法)取储存于冰箱中的凝胶溶液3-4mL至试管，将温度计插入凝胶溶液中。将试管置于水浴中(水浴液面高出试管内容凝胶溶液3cm)，缓慢升温，升温速率约为每1min-2min升高1℃。将试管倾斜90°，观察内容物不流动时的温度即定义为胶凝温度。每个样品测定3次，结果取其平均值。
胶凝时间测定：原位凝胶溶液，25℃放置0.5h，置于己预热至37℃的试管中并保温，记录相变时间。
热可逆性测定：将凝胶加热至特定温度(30，35，40，45，50，55，60，70℃)，然后缓慢冷却至室温，即算作一次加热循环，检验直至凝胶不再具备温敏性或者成分发生改变，若重复10次仍具有温敏性，记做循环次数＞10。
释放度测定：精密吸取10ml原位凝胶制剂，置于预先己称重的平底具塞刻度试管中，再行称重。将该试管置于37.3士0.2℃的恒温水浴振荡器中平衡10 min，使聚合物溶液完全形成凝胶。小心加入经预热的37℃5mL缓冲液(pH7.4，含SDS 0.5％)作为释放介质，在95次/min恒温水浴振荡，分别在15、40、60min,1.33、2、3、5、8、12、24、48、60、72、84、96h立即倾出全部释放介质，将容器内外表面用滤纸吸干，迅速称量并纪录，然后重新放入恒温水浴振荡器中平衡10min，再补充释放介质5mL。如此反复操作，直至实验结束。
黏度测定：使用旋转式黏度计测定室温(25℃)下凝胶的黏度。
pH值测定用酸度计测定处方凝胶溶液室温下的pH值。
实施例2
一种替米考星注射用原位凝胶，由以下原料按照重量份组成：替米考星20份、泊洛沙姆407 28份、泊洛沙姆188 2.6份、助溶剂15份、高分子阻滞剂0.95份、防腐剂0.4份和水33.05份，助溶剂采用乳酸，高分子阻滞剂采用聚维酮，防腐剂采用苯扎溴铵。
所述替米考星注射用原位凝胶的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，将助溶剂和防腐剂分别溶于水中，再加入替米考星，搅拌18分钟至完全溶解，得到第一混合溶液；
步骤二，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和高分子阻滞剂撒在第一混合溶液中，在4摄氏度冷藏过夜，即可得到澄清、无团块并且分散均匀的溶液；
步骤三，将溶液采用孔径为0.22um的微孔滤膜进行过滤，过滤后溶液进行定容并且混合均匀，即可得到成品。
制备方法及体外性能评价方法同实施1，结果见表1。
实施例3
一种替米考星注射用原位凝胶，由以下原料按照重量份组成：替米考星20份、泊洛沙姆407 28份、泊洛沙姆188 2.6份、助溶剂15份、高分子阻滞剂0.95份、防腐剂0.4份和水33.05份，助溶剂采用柠檬酸，高分子阻滞剂采用聚维酮，防腐剂采用苯甲酸钠。
所述替米考星注射用原位凝胶的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，将助溶剂和防腐剂分别溶于水中，再加入替米考星，搅拌30分钟至完全溶解，得到第一混合溶液；
步骤二，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和高分子阻滞剂撒在第一混合溶液中，在6摄氏度冷藏过夜，即可得到澄清、无团块并且分散均匀的溶液；
步骤三，将溶液采用孔径为0.24um的微孔滤膜进行过滤，过滤后溶液进行定容并且混合均匀，即可得到成品。
制备方法及体外性能评价方法同实施1，结果见表1。
实施例4
一种替米考星注射用原位凝胶，由以下原料按照重量份组成：替米考星25份、泊洛沙姆407 20份、泊洛沙姆188 1.4份、助溶剂10.5份、高分子阻滞剂0.04份、防腐剂0.05份和水43.01份，助溶剂采用磷酸，高分子阻滞剂采用羟丙基甲基纤维素，防腐剂采用苯扎氯铵。
所述替米考星注射用原位凝胶的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，将助溶剂和防腐剂分别溶于水中，再加入替米考星，搅拌23分钟至完全溶解，得到第一混合溶液；
步骤二，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和高分子阻滞剂撒在第一混合溶液中，在4摄氏度冷藏过夜，即可得到澄清、无团块并且分散均匀的溶液；
步骤三，将溶液采用孔径为0.25um的微孔滤膜进行过滤，过滤后溶液进行定容并且混合均匀，即可得到成品。
制备方法及体外性能评价方法同实施1，结果见表1。
实施例5
一种替米考星注射用原位凝胶，由以下原料按照重量份组成：替米考星30份、泊洛沙姆407 20份、泊洛沙姆188 1.7份、助溶剂12.5份、高分子阻滞剂0.04份、防腐剂0.05份和水35.71份，助溶剂采用磷酸，高分子阻滞剂采用羟丙基甲基纤维素，防腐剂采用苯扎氯铵。
所述替米考星注射用原位凝胶的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，将助溶剂和防腐剂分别溶于水中，再加入替米考星，搅拌28分钟至完全溶解，得到第一混合溶液；
步骤二，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和高分子阻滞剂撒在第一混合溶液中，在5摄氏度冷藏过夜，即可得到澄清、无团块并且分散均匀的溶液；
步骤三，将溶液采用孔径为0.22um的微孔滤膜进行过滤，过滤后溶液进行定容并且混合均匀，即可得到成品。
制备方法及体外性能评价方法同实施1，结果见表1。
表1替米考星注射用原位凝胶体外性能评价
表1中可以看出实施例1-5的产品使用效果好。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。