一种混悬剂配制输送系统的制作方法

本发明属于医药制造技术领域，特别涉及混悬剂配制输送系统。

背景技术：

生物制药生产系统中，例如：配制奥美拉唑干混悬剂，在输送系统中，需要对配液罐、管道、及其他设备进行定期清洗和消毒，以确保系统中配液罐、管道及其他设备符合生产工艺规定的要求。

目前，对配液罐液、管道、及其他设备的清洗和消毒，通常是由人工来完成。然而，这种人工清洗和消毒存在以下不足：消毒、清洁、灭菌不彻底，且在清洗过程中，管道的拆卸连接将带来人为污染的风险。同时，还增大了操作人员的劳动强度、降低利率工作效率。

技术实现要素：

本发明提供的技术方案如下：

本发明提供一种混悬剂配制输送系统，包括：依次连通设置的供料装置、配液装置、过滤装置、缓冲装置，以及分别与所述供料装置、配液装置、过滤装置、缓冲装置连通设置的排放装置；所述供料装置包括向控制柜供给压缩空气的第一压缩空气供给装置，向所述配液装置、过滤装置、缓冲装置供给蒸汽的蒸汽供给装置，向所述配液装置供给压缩空气的第二压缩空气供给装置，向所述配液装置供给用水的注射用水供给装置，向所述配液装置供给冷却水的冷却水供给装置，向所述配液装置供给工业蒸汽的工业蒸汽供给装置。

进一步，所述配液装置包括：两个配液罐，每个配液罐通过第一配液支管与第一配液总管连通设置；所述第一配液支管上设置有第一配液气动阀，所述第一配液总管与所述蒸汽供给装置连通设置；每个配液罐还通过第二配液支管与第二配液总管连通设置；所述第二配液支管上设置有第二配液气动阀，所述第二配液总管与所述注射用水供给装置连通设置。

进一步，每个配液罐的罐顶设有第一配液通道和第二配液通道；所述第一配液通道或第二配液通道上配备有一个喷淋球，所述喷淋球用于将所述注射用水和/或纯化水送入所述配液罐内的送液通道。

进一步，每个配液罐上设置有与之连通的配液呼吸器，所述配液呼吸器与所述蒸汽供给装置、第二压缩空气供给装置连通设置，所述配液呼吸器还与所述排放装置连通设置；每个配液罐的罐底开设有与所述过滤装置连通设置的液体出口。

进一步，每个配液罐上套设有可容纳液体的夹套，所述夹套上设置有与所述冷却水供给装置连通设置的进口、出口，所述夹套还与所述第二压缩空气供给装置、工业蒸汽供给装置连通设置。

进一步，所述过滤装置包括：四个过滤器，两个过滤器依次连通设置并形成的一个过滤单元，每个配液罐通过输送管与一个过滤单元中靠近所述配液罐一侧的过滤器连通设置；所述输送管上设置有第一过滤气动阀、第一过滤压力传感器；每个过滤器的输出管道上设置有第二过滤压力传感器。

进一步，每个过滤器的顶部设置有与所述排放装置连通设置的排气管道，所述排气管道上设置有第二过滤气动阀。

进一步，所述缓冲装置包括：两个缓冲罐，每个缓冲罐与一个过滤单元中靠近所述缓冲罐一侧的过滤器连通设置，每个缓冲罐还与所述蒸汽供给装置连通设置。

进一步，每个缓冲罐上连通设置有缓冲呼吸器，所述缓冲呼吸器与缓冲罐之间设置有第一缓冲手动阀；所述缓冲罐上还设置有缓冲液位计、缓冲压力表。

进一步，所述排放装置包括：废水排放通道和冷却水排放通道，所述废水排放通道上设置有离心泵，所述废水排放通道上设置有排放手动阀、电导率计，所述电导率计用于测试所排放废水的电导率；所述废水排放通道和冷却水排放通道上分别设置有温度变送器、止回阀。

与现有技术相比，本发明提供的一种混悬剂配制输送系统，具有以下有益效果：

1)本发明中依次设置供料装置、配液装置、过滤装置、缓冲装置，以及排放装置；其中，供料装置不仅可以向配液装置提供注射用水，用于配药；还能向配液装置、过滤装置、缓冲装置提供蒸汽，用于清洗配液装置、过滤装置、缓冲装置，或对其进行灭菌；从而自动对配液装置、过滤装置、缓冲装置彻底进行消毒、清洁、灭菌；减少了操作人员的劳动强度、提高了工作效率。

2)本发明中设计两套配液系统，当一套配液系统在灌装时，另一套配液系统在清洗或者灭菌，采用双阀隔断方式(第一配液气动阀、第二配液气动阀)，双重保护，来避免系统中出现交叉污染。

3)本发明中配液罐上设置有配液呼吸器，可以使配液罐内的空气与外界空气压力平衡，不至于使配液罐内的压力过大或过小，导致配液罐爆炸或者瘪掉。且进入配液罐内的空气，在经过配液呼吸器时，其空气已经达到了除菌的目的，不会对药液存在任何污染。

4)本发明中配液罐上套设有夹套，冷却水供给装置、工业蒸汽供给装置向夹套供给冷却水、工业蒸汽，从而满足不同药液在配置过程中，不同配置温度的需求。

5)本发明中在过滤器的顶部设计有专门的排气管道进行灭菌，且在过滤器前后设置有压力传感器(第一压力传感器、第二压力传感器)，实时记录过滤器前后的压差，根据压差来调节蒸汽的补入量，达到过滤器灭菌的效果。

6)本发明在排放口增加电导率探头以及温度探头，将电导率值转化为4-20毫安模拟量信号，传送到PLC系统中进行数据记录以及储存，对于药液批次生产结束后，清洗管道、设备，或对系统SIP(在线灭菌)，可以在线监测电导率值以及温度值，达到清洁验证以及灭菌验证中需要的数据。

附图说明

下面将以明确易懂的方式，结合附图说明优选实施方式，对一种混悬剂配制输送系统的上述特性、技术特征、优点及其实现方式予以进一步说明。

图1是本发明一种混悬剂配制输送系统的一部分标识图表格；

图2是本发明一种混悬剂配制输送系统的另一部分标识图表格；

图3是本发明一种混悬剂配制输送系统的再一部分标识图表格；

图4是本发明一种混悬剂配制输送系统中供料装置、配液装置、排放装置的结构示意图；

图5是本发明一种混悬剂配制输送系统中配液装置的结构示意图；

图6是本发明一种混悬剂配制输送系统中过滤装置、缓冲装置的结构示意图；

图7是本发明一种混悬剂配制输送系统中控制柜的结构示意图；

图8是本发明一种混悬剂配制输送系统中灌装装置的结构示意图。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对照附图说明本发明的具体实施方式。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图，并获得其他的实施方式。

为使图面简洁，各图中只示意性地表示出了与本发明相关的部分，它们并不代表其作为产品的实际结构。另外，以使图面简洁便于理解，在有些图中具有相同结构或功能的部件，仅示意性地绘示了其中的一个，或仅标出了其中的一个。在本文中，“一个”不仅表示“仅此一个”，也可以表示“多于一个”的情形。

如图1～8所示，根据本发明的一个实施例，一种混悬剂配制输送系统，包括：依次连通设置的供料装置、配液装置、过滤装置、缓冲装置，以及分别与所述供料装置、配液装置、过滤装置、缓冲装置连通设置的排放装置；所述供料装置包括向控制柜供给压缩空气的第一压缩空气供给装置，所述第一压缩空气供给装置与控制柜之间设置有电接点压力表、空气组合元件，第一压缩空气供给装置输出的压缩空气，用于控制控制柜内启动阀的工作状态；向所述配液装置、过滤装置、缓冲装置供给蒸汽的蒸汽供给装置，所述蒸汽供给装置(PS供给装置)输出的蒸汽，用于对所述配液装置、过滤装置、缓冲装置进行清洗或杀菌；向所述配液装置供给压缩空气的第二压缩空气供给装置，所述第二压缩空气供给装置的输出管道上设置有空气组合元件；向所述配液装置供给用水的注射用水供给装置，注射用水供给装置输出的注射用水，用于配药；向所述配液装置供给冷却水的冷却水供给装置，所述注射用水供给装置、冷却水供给装置还分别与热交换器连通设置；向所述配液装置供给工业蒸汽的工业蒸汽供给装置。在所述蒸汽供给装置的输出管道上连通设置有空气过滤器，所述空气过滤器还与所述第二压缩空气供给装置连通设置，所述空气过滤器还与所述排放装置连通设置。本混悬剂配制输送系统，还包括灌装装置，用于灌装已配好的药液，公用一台灌装机，且时间比较紧张，一天要配备灌装3批物料。

针对上述实施例的改进，本实施例中，所述配液装置包括：两个配液罐，每个配液罐通过第一配液支管与第一配液总管连通设置；所述第一配液支管上设置有第一配液气动阀，第一配液气动阀可以设置为多个(例如2个、3个)，所述第一配液总管与所述蒸汽供给装置连通设置；每个配液罐还通过第二配液支管与第二配液总管连通设置；所述第二配液支管上设置有第二配液气动阀，第二配液气动阀可以设置为多个(例如2个、3个)，所述第二配液总管与所述注射用水供给装置连通设置。300L配液罐TK-01、300L配液罐TK-02(配液罐体积可以根据每个不同生产工艺的需要来确定)，物料通过压缩空气。

每个配液罐的罐顶设有第一配液通道和第二配液通道；所述第一配液通道与所述第一配液支管连通设置，所述第二配液通道与所述第二配液支管连通设置；所述第一配液通道和/或第二配液通道上配备有一个喷淋球，所述喷淋球用于将所述注射用水和/或纯化水送入所述配液罐内的送液通道。每个配液罐的底部连通设置有磁力搅拌机、配液温度变送器、称重模块，每个配液罐上还设置有压力变送器、压力表、爆破片。

配液罐TK-01罐顶配有注射用水和纯化水接口共同接入罐顶喷淋球，另再增加一个管路不通过罐顶喷淋球直接进入罐内，在常规的配料过程中，通过灌顶喷淋的操作是可以符合要求的。但是在新兴的生物制药领域，某些特殊的物料对于配料工艺条件要求极为严格，如果采用常规做法(即配料时注射水直接通过喷淋进入，而没有另外增加入口直接进入罐内)，则在配料过程中容易引起泡沫，不便于物料输送，或者使料液飞溅，对于这些物料来说，这可能会引起物料特性发生变化。此点可根据具体制药领域来确定是否需要。

每个配液罐上设置有与之连通的配液呼吸器，所述配液呼吸器通过第一呼吸气动阀与所述蒸汽供给装置、第二压缩空气供给装置连通设置，所述配液呼吸器还通过第二呼吸气动阀与所述排放装置连通设置；每个配液罐的罐底开设有与所述过滤装置连通设置的液体出口。

配液呼吸器可以使配液罐内的空气与外界空气压力平衡，不至于使配液罐内的压力过大或过小，导致配液罐爆炸或者瘪掉。且进入配液罐内的空气，在经过配液呼吸器时，其空气已经达到了除菌的目的，不会对药液存在任何污染。所述配液呼吸器中增设有加热器，配液呼吸器中增加了加热功能，在线灭菌时需要使用到纯蒸汽，而纯蒸汽容易产生冷凝水，而冷凝水会堵塞配液呼吸器里的滤芯，此时采用加热方式，加热配液呼吸器，使冷凝水蒸发，不至于导致滤芯堵塞。

每个配液罐上套设有可容纳液体的夹套，所述夹套上设置有与所述冷却水供给装置连通设置的进口、出口，冷却水供给装置输出的冷却水通过热交换器或直接从进口流入夹套，再从出口流出夹套，回到冷却水供给装置，从而循环利用水资源对配液罐进行冷却；所述夹套还与所述第二压缩空气供给装置、工业蒸汽供给装置连通设置；第二压缩空气供给装置输出的压缩空气从入口进入夹套，可使得夹套内的液体排出至排放装置；工业蒸汽供给装置输出的工业蒸汽从入口流入夹套，再从出口流出夹套，排放至排放装置。

针对上述实施例的改进，本实施例中，所述过滤装置包括：四个过滤器，两个过滤器依次连通设置并形成的一个过滤单元，每个配液罐通过输送管与一个过滤单元中靠近所述配液罐一侧的过滤器连通设置；所述输送管上设置有第一过滤气动阀、第一过滤压力传感器。第一过滤器FL-04或FL-05的过滤精度为0.45μm，第二除菌过滤器FL-04或FL-05的过滤精度为0.22μm，以及罐上各配件。其中，配件包括安全阀以及各种尺寸的隔膜阀、球阀、疏水阀和管道管件等。

每个过滤器的顶部设置有与所述排放装置连通设置的排气管道，在蒸汽供给装置向过滤器输入蒸汽时，蒸汽从过滤器的底部进入，并从过滤器顶部的排气管排出，及排放至排放装置，可以对过滤器进行灭菌，所述排气管道上设置有第二过滤压力传感器，第一过滤压力传感器设置在过滤器的入口处，用于检测第一压力值；第二过滤压力传感器设置在过滤器的出口处，用于检测第二压力值；根据第一压力值、第二压力值的压差，来调节蒸汽的补入量。

针对上述实施例的改进，本实施例中，所述缓冲装置包括：两个缓冲罐，每个缓冲罐与一个过滤单元中靠近所述缓冲罐一侧的过滤器连通设置，每个缓冲罐还与所述蒸汽供给装置连通设置，蒸汽供给装置输出的蒸汽，对缓冲罐进行清洗或灭菌。溶液在配液罐T1或配液罐T2中配制，配制完成后通过管道，经两级除菌滤器后，输送至缓冲罐T3或缓冲罐T4，进行灌装，整个系统的控制为全自动控制。清洗过后则为纯蒸汽在线灭菌过程(SIP)，SIP过程包括对罐、罐顶呼吸器以及整个系统管道阀门过滤器的灭菌。本系统中增加一个0.22μm的除菌过滤器，达到多级除菌的目的，从而更能保证药液的质量。

每个缓冲罐上连通设置有缓冲呼吸器，所述缓冲呼吸器与缓冲罐之间设置有第一缓冲手动阀；所述缓冲罐的底部连通设置有第二缓冲手动阀，所述第二缓冲手动阀上连通设置有软管，用于排出缓冲罐内的液体；所述缓冲罐上还设置有缓冲液位计、缓冲压力表。缓冲呼吸器可以使缓冲罐内的空气与外界空气压力平衡，不至于使缓冲罐内的压力过大或过小，导致缓冲罐爆炸或者瘪掉。且进入缓冲罐内的空气，在经过缓冲呼吸器时，其空气已经达到了除菌的目的，不会对药液存在任何污染。缓冲呼吸器中设置有加热器件，缓冲呼吸器中增加了加热功能，在线灭菌时需要使用到纯蒸汽，而纯蒸汽容易产生冷凝水，而冷凝水会堵塞缓冲呼吸器里的滤芯，此时采用加热方式，加热缓冲呼吸器，使冷凝水蒸发，不至于导致滤芯堵塞。

针对上述实施例的改进，本实施例中，所述排放装置包括：废水排放通道和冷却水排放通道，所述废水排放通道上设置有离心泵，所述废水排放通道上设置有排放手动阀、电导率计，所述电导率计用于测试所排放废水的电导率；所述废水排放通道和冷却水排放通道上分别设置有温度变送器、止回阀。

本混悬剂配制输送系统主要是将原料药通过加料口进入配液罐，并加入注射用水稀释，经过磁力搅拌器搅拌；或者将药液通过卫生级水泵输送至配液罐，并加入相应注射水通过称重模块完成精准配液过程；再通过除菌过滤器将料液输送至灌装机封装，成为成品的一个输送系统。

现有的奥美拉唑干混悬剂物料输送系统中，配液罐至灌装机过滤器一般采用1个过滤精度为0.45μm和2个过滤精度为0.22μm的过滤器串联，物料通过此两个过滤器后即将料液输送至灌装机。同时在罐顶还设置有呼吸器，在制药行业中呼吸器的主要作用是使罐内空气与外界空气压力平衡，并且将外界空气进行无菌过滤，不至于使罐内压力过大或过小，导致罐体爆炸或者瘪掉；但由于输送系统在灭菌或清洗时需要使用到纯蒸汽，而纯蒸汽容易产生冷凝水，所产生的冷凝水会堵塞呼吸器里的滤芯，从而造成系统内的压力改变引发安全隐患。

随着当今医药技术的发展，新版GMP中对于物料系统的验证也越来越严格，其中包括设备、管路部分的清洗以及灭菌验证，并且对于物料输送系统的过滤器要求也越来越严格。例如：新版GMP中要求：灭菌温度需要控制在不小于121℃，灭菌时间≥30min；而传统的输送系统无法对温度以及水质进行在线监测，进而影响了其工作性能和工作效率。

本发明的两套配液系统公用一台灌装机，且时间比较紧张，一天要配备灌装3批物料，导致一套配液系统在灌装时，另外一套配液系统在清洗或者灭菌，这样系统就会有交叉污染的风险；通过我们合理的设计，采用双阀隔断的方式，双重保护，来避免交叉污染。除菌过滤器传统的在线灭菌方式为手动排气，且手动记录压差；我方的除菌过滤器灭菌设计时，在顶部设计有专门的排气管道，且在过滤器前后有压力传感器，实时记录过滤器前后压差，根据压差来调节蒸汽的补入量，达到过滤器灭菌的效果。

本发明在罐底排放口增加温度探头以及电导率探头来实现温度以及水质电导的实时监测，罐顶的呼吸器分别采用电加热式呼吸器(传统输送系统中采用的是普通的呼吸器)，呼吸器的主要作用是在制药行业中，由于对细菌的严格控制要求，而使整个系统不能受到外界空气中细菌的污染，因而本技术方案选择分别在配液罐的配料罐顶端各设置一个0.22μm除菌疏水性过滤器作为上述的呼吸器，这里的呼吸器实际上就是一个过滤器，即是疏水性的过滤器，也是除菌级过滤器，同时还具有加热功能，它使气体可以通过，而液体不可以通过，其主要作用就是通过采用电加热式的呼吸器来维持罐内外气压平衡。而由于在对罐体或管道进行纯蒸汽在线灭菌(SIP)的过程中会产生冷凝水，部分冷凝水会聚集在呼吸器顶端，造成滤芯堵塞；为了防止此问题，则增加了电加热功能，使冷凝水蒸发，从而防止冷凝水堵塞滤芯。它不只发挥着电加热功能，在正常没有灭菌的情况下，它还充当着过滤大气、维持罐内外大气压平衡的作用。

本发明相对现有技术还在罐底排放口增加电导率探头以及温度探头，将电导率值转化为4-20毫安模拟量信号，传送到PLC系统中进行数据记录以及储存，对于药液一个批次生产结束后，清洗管道以及设备时以及对系统SIP(在线灭菌)，可以在线监测电导率值以及温度值，达到清洁验证以及灭菌验证中需要的数据。而在传统的清洗验证以及灭菌过程中并没有此两种在线监测仪表达到验证所需要的数据，由于电导率可以对清洗后的水质进行监测，而在GMP要求中，灭菌温度则需要控制在不小于121℃，灭菌时间需要≥30min，当将温度传感器放置在排放口以及最低温度点位置则可以获知最低温度点达到121℃的相关节点，进而开始计时灭菌；由此相关数据可以收录到清洗以及灭菌验证文件中。

本发明解决了传统奥美拉唑干混悬剂输送系统中无法对温度以及水质进行在线监测的不足；并且此系统还可以实现自动在线SIP，以及自动在线清洗过程。系统实现了对温度以及所排放液体电导率的监测，并且通过呼吸器加热功能来防止冷凝水堵塞储液罐罐顶呼吸器从而使罐体爆裂或者瘪掉。

应当说明的是，上述实施例均可根据需要自由组合。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。