本发明涉及抑制人和蘑菇酪氨酸酶的活性的化合物，并涉及含有这些化合物的组合物。
背景技术：
：酪氨酸酶是调节皮肤色素沉着的关键靶标。通过使用含有酪氨酸酶抑制剂的化妆品或药物组合物可以减轻人皮肤的颜色。酪氨酸酶是铜结合酶，并且靶向这种酶的抑制剂是潜在的亮肤剂。化妆品和药物产业一直对抑制酪氨酸酶活性的化合物感兴趣。化妆品组合物的消费者希望肤色均匀、无或最少老年斑、无色素沉着和整体肤色较亮。存在降低人皮肤中存在的黑色素细胞活性的生物活性物。黑色素细胞存在于表皮的基底层中，并且它们产生黑色素并将其在称为黑素体的小输出囊泡中输出到相邻的角质形成细胞。局部施用于皮肤时减少合成黑色素的化合物可在一段时间内使皮肤变亮。酪氨酸酶是调节黑色素细胞生成的众多靶标之一。然而，一些有效的酪氨酸酶抑制剂不太安全，并且它们可能导致黑色素细胞死亡、永久性色素脱失、刺激或过敏反应。因此，需要安全有效的酪氨酸酶抑制剂。kmvalikhanov等人:synthesisofnewderivativesbasedonbenzo-crownethersandsomenaturalamines,chemistryofnaturalcompounds,vol34,no.4,1998年1月1日,第613-615页公开了某些冠醚衍生物的用途。mirkhodjaevuz等人:onthemechanismofactionofdibenzo-18-crown-6-diacylderivativesonmalignanttumours,journalofinclusionphenomenonandmacrocyclicchemistry,53(3),2005年11月1日,第191-196页公开了冠醚在癌症治疗中的用途。us5965524a(burke等人，1999)公开了粘液菌素的类似物、其药物组合物以及使用粘液菌素及其冠醚类似物作为生物表面活性剂和作为抗菌、抗病毒和抗锥体虫治疗化合物的方法。具体而言，抑制病原体结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)生长的组合物。wo02/08174a1(rileypatrick)公开了可用于治疗黑素瘤的新型单-和二羟基苯乙胺衍生物。所述化合物是前药，它们在被宿主黑素瘤细胞表达的酶代谢之前是无活性的。该发明在减少全身副作用的同时允许使用更大量的活性剂。ep2295403a1(coruminc,2011)公开了具有羧酸基、酰胺基和叔胺基的化合物。具有部分负电荷的羧酸基吸引叔胺基以形成季铵盐结构。这些化合物具有抑制蘑菇酪氨酸酶的作用，并且可用于美白皮肤的化妆品中。ancapaun等人:synthesisandmicrobiologicalevaluationofseveralbenzocainederivatives,compusrendus-chimie,vol16,no.7,2013年7月1日,第665-671页公开了苯佐卡因的冠醚衍生物、其抗微生物和抗氧化性质。cn103130791a(jiangsu等人,2013)公开了苯甲酰胺的冠醚衍生物及其抗癌性质。dvkutnetsov等人:synthesis,extractionandtransportpropertiesofdibenzo-18-crown-6modifiedwiththefragmentsof2-amino-1,3,-thiadiazolandkojicacid,russianjournalofgeneralchemistry,78(10),2008年10月1日,1924-1928公开了制备新抗菌剂的某些冠醚。fr2921828a1(oreal，2009)公开了包含通过一种或多种包含羟基的多元醇反应获得的缩聚物的化妆品或药物组合物。尽管人酪氨酸酶一直是主要研究对象，但其他如蘑菇酪氨酸酶也同样重要。蘑菇酪氨酸酶与植物多酚氧化酶相似。这些形式存在于食品和饮料中，并被认为是造成变黑或变褐的原因。因此，抑制蘑菇酪氨酸酶对于食品和饮品(refreshments)产业也是重要的。我们现已发现某些冠醚类能够抑制人和蘑菇酪氨酸酶的活性。这些冠醚类是用于抑制酪氨酸酶活性的化妆品组合物以及食品和饮料组合物的潜在活性物。技术实现要素：根据第一方面，公开了式(i)或(ii)的化合物，其用于权利要求1中所述的用途。通过阅读下面的详细描述和所附的权利要求书，这些和其他方面、特征和优点对于本领域的普通技术人员会变得显而易见。为了避免疑惑，本发明的一个方面的任何特征可以用于本发明的任何其他方面。词语“包含”旨在表示“包括”，但不一定是“由......组成”或“由......构成”。换言之，列出的步骤或选项无需是穷举的。应注意的是，下面的描述中给出的实施例旨在阐明本发明，而非意图将本发明限制于这些实施例本身。类似地，除非另有说明，所有百分比都是重量/重量百分比。除了在操作实施例和对比例中，或者另有明确说明，本说明书和权利要求书中的所有表明材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的数字均应理解为由词语“约”修饰。以“x至y”的形式表示的数值范围应理解为包括x和y。当对特定特征以“x至y”的形式描述多个优选范围时，应理解也涵盖组合不同端点的所有范围。除非另有说明，所有提及术语/表达wt％或重量％均意指按组合物重量计的百分比。具体实施方式冠醚包含重复醚基团的环并被认为是环氧乙烷的低聚物[(-ch2ch2o-)n]。它们含有中腔，其可以容纳环内的阳离子(众所周知的情况是钾/钠)，其与例如氧原子配位。金属离子(无机阳离子)在各种生物过程中起着至关重要的作用。黑色素经由酪氨酸酶的活性而形成。类似的反应在植物来源的材料中起作用，尤其是在食品/饮料组合物变褐的情况下。不希望受理论束缚，认为铜螯合剂可以抑制酪氨酸酶的活性，并且因此这些化合物适用于需要控制酪氨酸酶活性的亮肤产品和食品中。黑色素是由黑色素细胞内一组复杂的反应产生的，所述一组复杂的反应在基础层面上涉及酶酪氨酸酶和氨基酸l-酪氨酸。众所周知酪氨酸酶是黑色素合成的必要组成部分。酪氨酸酶催化l-酪氨酸经由作为中间体的l-dopa(l-3,4-二羟基苯丙氨酸)向多巴醌的转化。多巴醌经历进一步转化形成黑色素。如前所述，需要新的方法和组合物来抑制酪氨酸酶活性。根据本发明的第一方面，公开了式(i)、(iia)或(iib)的化合物，其用于通过抑制有生命基底中人酪氨酸酶的活性来治疗人皮肤色素沉着，所述有生命基底是含有酪氨酸酶的人皮肤。其中：x为氧、硫、硒或碲；r为-oh、烷基、芳基或肽基团：r1为-oh、烷基、芳基或肽基团；r2为-oh、烷基、芳基或肽基团；n是2至5的整数；m是2至4的整数，并且p是2至4的整数。式(i)的化合物通常属于苯并冠醚类。另一方面，式(iia)和(iib)的化合物属于二苯并冠醚类。(iia)和(iib)是位置异构体。式(i)、(iia)和(iib)之间的相同特定技术特征是苯并冠醚部分，其被认为是抑制酪氨酸酶的原因。式(i)、(iia)和(iib)可以被认为是具有相同活性的替代物，所述相同活性是抑制蘑菇及人酪氨酸酶的活性。式(i)、(iia)和(iib)也含有苯并冠醚核的结构要素。由(i)、(iia)和(iib)表示的化合物具有占据它们结构的大部分的相同的化学结构，或者，也可以说共有的结构构成结构上独特的部分。虽然化合物可能含有硫或碲，但优选在每个所述式中，每个所述x均为氧。优选在式(i)中，r为-oh。换言之，取代基是羧基。或者，在所述式(i)中，所述r为式(iii)的酰胺基，其中所述式(i)中的羰基碳与式(iii)的由箭头示出的氮原子键合。在式(iia)和(iib)的化合物每种的情况下，优选r1或r2中的至少一个为-oh。换言之，至少一个取代基是羧基。或者，有两个羧基，在这种情况下，r1和r2中的每一个均为-oh基。或者，在式(iia)和(iib)的化合物的情况下，优选r1或r2中的至少一个为式(iv)的酰胺基，其中所述式(iia或iib)中的羰基碳与式(iv)的由箭头示出的氮原子键合。表1具有特别优选根据本发明使用的一些示例性化合物。表1化合物(a)和(b)是通式(i)的化合物的示例性实施方案。在(a)的情况下，每个x为氧；r为-oh，并且n等于3。在化合物(b)的情况下，每个x为氧；n等于3，并且r为：在化合物(c)的情况下，每个x为氧，r1为-oh；r2为-oh，m等于3，p等于3。类似地，在化合物(d)的情况下，每个x为氧，m等于3，p等于3，并且r1和r2中的每一个均为：酪氨酸酶酪氨酸酶是人或蘑菇酪氨酸酶。有生命基底是人体皮肤。或者，化合物用于抑制无生命基底中酪氨酸酶的活性，所述无生命基底为食品或饮料组合物。根据本发明的另一方面，公开了式(i)、(iia)或(iib)的化合物在有生命或无生命基底中抑制酪氨酸酶活性的非治疗用途。该用途用于非治疗应用以抑制有生命基底中人酪氨酸酶的活性(所述有生命基底为含有所述人酪氨酸酶的人皮肤)，更优选用于化妆品应用，如在商店和超市中可购得的化妆品乳膏和化妆水中，它们被许多希望美丽、肤色均匀和无瑕肤色的人使用。本领域技术人员知道医药和化妆品用途之间的差异。化妆品组合物用于维持皮肤状态或美化之，而医药组合物可用于缓解医学病况。或者，该用途用于治疗应用，如治疗任何医学病况，如色素沉着。另一方面，本发明提供通过使有生命基底与式(i)、(iia)或(iib)的化合物接触而抑制所述基底中人酪氨酸酶的活性来治疗人皮肤色素沉着的方法，所述有生命基底为人皮肤。此外，优选该方法是非治疗性的。或者，其如前所解释的具有治疗性质。根据再一方面，公开了组合物，其包含：(i)0.01-10重量％的式(i)、(iia)或(iib)的化合物；和(ii)载体，其用于通过抑制有生命基底中人酪氨酸酶的活性来治疗皮肤色素沉着，所述有生命基底含有所述人酪氨酸酶，其为人皮肤。根据再一方面，公开了式(i)、(iia)或(iib)的化合物抑制食品或饮料组合物中蘑菇酪氨酸酶的活性的用途。根据再一方面，公开了式(i)、(iia)或(iib)的化合物在制备食品或饮料组合物中抑制所述组合物中蘑菇酪氨酸酶的活性的用途。抑制酪氨酸酶活性的方法可以包括施用上述组合物。将所述组合物施用于需要抑制酪氨酸酶的基底。需要抑制酪氨酸酶的基底包括个体选择抑制其的任何含有酪氨酸酶的基底。在某些实施方案中，有生命基底是人皮肤表面。适合的皮肤表面包括面部皮肤表面、手和手臂皮肤表面、脚和腿皮肤表面以及颈部和胸部皮肤表面。在某些实施方案中，可以选择一个或多个特定区域的皮肤表面用于抑制酪氨酸酶。在一个实施方案中，该区域可以是包括前额、口周、颌、眼周、鼻和/或颊的面部皮肤表面。皮肤表面上的区域可以是色素沉着斑点或黑色素产生增加的其他区域。色素沉着斑点可以由用户或第三方如皮肤科医生、化妆师或其他护理人员鉴别。鉴别可以是根据大小和/或颜色目视检查皮肤的需要治疗的色素沉着斑点。商业上可用的成像设备如siascope(r)v可用于鉴别色素沉着斑点。可将组合物施用并留在基底上足够的时间，或者可重复施用足够次数，以抑制酪氨酸酶的活性。在某些实施方案中，接触时间大于约1小时、2小时、6小时、8小时、12小时或24小时。接触时间是从施用组合物直至组合物被去除的时间。在某些实施方案中，可以通过冲洗或清洗基底来去除组合物。当人皮肤表面是有生命基底时，可以通过清洗或冲洗皮肤来去除组合物。治疗期可能包括单次施用或多次施用。组合物可以每日施用至少一次。在其他实施方案中，组合物每日施用至少两次。在至少约一周的时间内可能发生多次施用。或者，治疗期可持续超过约4周或超过约8周。在某些实施方案中，治疗期会延续多月(即3至12个月)或多年。在化妆品组合物的情况下，组合物可以长时间每日施用。当这些组合物是化妆品组合物时，它们被施用以保持皮肤的色调、颜色或质感。在这种情况下，使用通常是延长的，包括组合物的每日施用。使用者此后可以继续施用。其他成分当本发明的组合物是化妆品组合物时，其优选包含香料、亮肤化合物、表面活性剂、有机防晒剂、无机防晒剂、体质颜料和防腐剂中的一种或多种。亮肤化合物可以选自烟酰胺、间苯二酚、曲酸、视黄醇、包括棕榈酸视黄酯的视黄酯、12-羟基硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、光甘草定(glabradin)、包括十八碳烯二酸和壬二酸(azeleicacid)的二酸(dioicacid)、白藜芦醇、抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、乙酰氨基葡萄糖、泛酸钙、α-熊果苷、氯咪巴唑、酵母类成份(pitera)提取物、大豆提取物、十一碳烯酰基苯丙氨酸、熊果水提取物及其混合物。间苯二酚可以选自4-乙基间苯二酚、4-己基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚和苯乙基间苯二酚。特别优选亮肤化合物是非酪氨酸酶抑制亮肤化合物。组合物可以包含0.0001-10重量％，优选0.01-2重量％，最优选0.1-1重量％的亮肤化合物。防晒剂包括阻挡有害紫外光的那些材料。优选的防晒剂是对氨基苯甲酸(paba)衍生物、肉桂酸酯和水杨酸酯。例如，可以使用avobenzophenone(1789)、甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(也称为羟苯甲酮)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮分别以商标mcx和benzophenone-3商购。也可以使用(苯亚甲基樟脑衍生物)和甲酚曲唑三硅氧烷(苯并三唑)。其他实例包括氰双苯丙烯酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸(也称为)、水杨酸乙基己酯、萘酸二乙基己酯(diethylhexylnaphthylate)、双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪(bimotrizinole，商标为s)和2,2'-亚甲基双(4-叔辛基-6-苯并三唑苯酚)(bisoctrizole，m)。无机防晒剂包括反射或散射阳光的氧化物如二氧化钛和氧化锌。存在于组合物中的防晒剂的量可以根据所需防护uv辐射的程度而变化。优选地，组合物包含0.01-15重量％，更优选0.1-10重量％，且最优选0.5-7.5重量％的防晒剂。可以使用的香料类型的说明性实例包括包含萜烯和萜烯衍生物的那些，如bauer,k.等人(commonfragranceandflavormaterials,vchpublishers(1990))所述的那些。其他实例包括香叶烯、二氢香叶烯醇、柠檬醛、万寿菊酮、顺式香叶酸、香茅酸、其混合物。载体充当组合物成分的稀释剂或分散剂。载体可以是水基的、无水的或乳液，其中油包水或水包油乳液通常是优选的。如果需要使用水，则水通常构成组合物的余量，其最优选为组合物的40-80重量％。除了水之外，可以任选地包含有机溶剂作为载体以辅助本发明的组合物中的任何其他载体。实例包括链烷醇如乙醇和异丙醇。其他适合的有机溶剂包括酯油如肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸2-辛基十二烷基酯、鳄梨油、杏仁油、橄榄油以及新戊二醇二癸酸酯。通常，这些酯油有助于乳化组合物，并且通常使用有效量以产生稳定的并且最优选是油包水乳液。如果需要，还可以使用润肤剂作为载体。醇如1-十六醇(即鲸蜡醇)是优选的。其他润肤剂包括硅油和合成酯。适合使用的硅油包括含有3-9个，优选4-5个硅原子的环状或直链聚二甲基硅氧烷。可用作润肤剂的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。非挥发性聚烷基硅氧烷可用聚二甲基硅氧烷。也可以使用硅酮弹性体。可以任选使用的酯润肤剂是：(i)具有10-20个碳原子的脂肪酸的链烯基或烷基酯。其实例包括新戊酸异二十烷醇酯、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯和油酸油醇酯；(ii)醚-酯如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯；(iii)多元醇酯。乙二醇单和二脂肪酸酯、二甘醇单和二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单和二脂肪酸酯、丙二醇单和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油单和二脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酸酯、乙氧基化甘油单硬脂酸酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯是令人满意的多元醇酯；(iv)蜡酯如蜂蜡、鲸蜡、硬脂酸十八烷基酯和山嵛酸二十烷醇酯；以及，(v)甾醇酯，其实例为胆固醇脂肪酸酯。当存在时，润肤剂通常构成组合物的0.1-50重量％，包括其中包含的所有范围。也可以包含具有10-30个碳原子的脂肪酸作为载体。这些脂肪酸的实例包括壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、花生酸、山嵛酸或芥酸及其混合物。多元醇类的保湿剂也可以用于组合物中。保湿剂通常有助于增加润肤剂的有效性，减少皮肤表面脱皮，促进去除死皮(built-upacale)并改善皮肤感觉。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇，并且更优选亚烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。为获得最佳结果，保湿剂优选丙二醇或透明质酸钠。可以使用的其他保湿剂包括羟乙基脲。保湿剂的量可以是组合物的0.2-25重量％，并且优选0.5-15重量％。通过使用凡士林或石蜡可以改善滋润(moisturisation)。增稠剂也可以用作组合物中的一部分载体。典型的增稠剂包括交联丙烯酸酯(例如982)、疏水改性的丙烯酸酯(例如1382)、纤维素衍生物以及天然树胶。有用的纤维素衍生物是羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素以及羟甲基纤维素。适用于本发明的天然树胶包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、卡拉胶、果胶以及这些树胶的组合。增稠剂的量可以为组合物的0.001-5重量％，最佳为0.01-0.5重量％。也可能存在表面活性剂。当存在时，表面活性剂的总量为组合物的2-40重量％，并且优选4-20重量％，最佳5-12重量％。表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型以及两性活性物。特别优选的非离子型表面活性剂是具有c10-20脂肪醇或酸疏水物(其与每摩尔疏水物2-100摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合)的那些；乙二醇单和二脂肪酸酯；脂肪酸单甘油酯；失水山梨糖醇单-和二-c8-c20脂肪酸；嵌段共聚物(环氧乙烷/环氧丙烷)；以及聚氧乙烯失水山梨糖醇及其组合。烷基多苷和糖脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺)也是适合的非离子型表面活性剂。优选的阴离子型表面活性剂包括皂、烷基醚硫酸盐和磺酸盐、烷基硫酸盐和磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基和二烷基磺基琥珀酸盐、c8-20酰基羟乙磺酸盐、酰基谷氨酸盐、c8-20烷基醚磷酸盐及其组合。各种其他成分也可用于组合物中。活性物被定义为除润肤剂及仅改善组合物的物理特性的成分以外的皮肤有益剂。尽管不限于此类，但一般实例包括体质颜料如滑石和二氧化硅，以及α-羟基酸、β-羟基酸和锌盐。β-羟基酸包括水杨酸。氧化锌和吡啶硫酮锌是有用的锌盐的实例。组合物，特别是含有水的组合物需要保护以免受有害微生物的侵害。可能需要抗微生物化合物如三氯生和防腐剂。适合的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐和各种季铵化合物。特别优选的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇和苯甲醇。防腐剂为组合物的0.1-2重量％。包装可以是贴片、瓶、管、走珠施用器、推进剂驱动的气溶胶装置、挤压容器或带盖的罐。将借助于非限制性实施例详细解释本发明。实施例实施例1：通过dopa氧化测定酪氨酸酶通过dopa氧化测定a、b、c和d的(酪氨酸酶)抑制活性。使用dopa氧化测定法针对人酪氨酸酶(黑色素细胞提取物的形式)和商品(worthington,usa)蘑菇酪氨酸酶(mt)测试冠醚。测定混合物的详情包括在表2中。表20.5m磷酸钾缓冲液(ph6.8)0.01ml3mm含水l-dopa(sigmacat.#d9628)储备液0.03ml2.5mg/ml人黑色素细胞裂解物或1mg/ml蘑菇酪氨酸酶水溶液0.002ml10mm测试化合物在100％dmso中的储备液0.01ml水0.048ml在标准96孔板中反应45分钟后，在37℃下检查测定od475nm变化(光密度)。通过减去测定混合物中无酶阴性对照样品的背景od475nm值来校正所有od475nm。使用下式计算抑制程度：％抑制＝100*(a/b)，其中a＝(odu-odt)，b＝(odu-odn)，u是未抑制的酶单独样品，t是测试化合物，n是无酶对照。观察结果总结在表3中。为计算目的，还检查了10％dmso对酪氨酸酶活性的背景效应(即‘u’样品)。表3注：mt＝蘑菇酪氨酸酶，mhe＝人酪氨酸酶表3中的数据显示，与载体对照相比，化合物a、b、c和d显示出至少10％的黑色素抑制。它相当于抑制酪氨酸酶(人或蘑菇酪氨酸酶中的至少一种)的活性。曲酸(0.5mm)抑制程度为46％。抑制颜色超过对照值10％的化合物是酪氨酸酶抑制剂。数据表明，根据该测定法，化合物a、b、c和d确实抑制人或蘑菇酪氨酸酶中的至少一种的活性。说明性实施例显示，示例性的式(i)、(iia)或(iib)的化合物在含有酪氨酸酶的有生命或无生命基底的至少一种中抑制酪氨酸酶的活性。当前第1页12