免疫球蛋白G制品的皮内施用的制作方法

本公开内容涉及用于通过皮内(id)途径向有相应需要的患者施用igg制品的方法以及用于通过id途径向患者施用igg制品的组合物。

背景技术：

免疫球蛋白g(igg)是人血清中最丰富的免疫球蛋白同种型，构成全部免疫球蛋白的大约80％。igg制品为多种疾病的治疗所需要(areindicatedfor)，所述多种疾病除其他以外，诸如原发性免疫缺陷，特别是先天性无丙种球蛋白血症和低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜、在川崎病的治疗中和骨髓移植中作为佐药、与作为儿科患者的hiv感染治疗的一部分的慢性淋巴细胞白血病相关的低丙种球蛋白血症。

技术实现要素：

在一些实施方案中，提供了用于通过皮内(id)途径向有相应需要的患者施用igg制品的方法，所述方法包括：用一定体积的igg制品装载包括针的id递送装置，将装置应用至皮肤递送部位，使用装置以允许针穿透皮肤，在皮肤递送部位递送该体积的igg制品和移除递送装置。

在方法的一些实施方案中，igg制品具有约15％(w/v)至约30％(w/v)的igg浓度。在方法的一些实施方案中，igg制品具有约30％(w/v)或更高的igg浓度。

在方法的一些实施方案中，igg制品的ph为约4.5至约8.0。在方法的一些实施方案中，igg制品的ph为约6.5。

在方法的一些实施方案中，igg制品的体积高达约10ml/皮肤递送部位。在方法的一些实施方案中，igg制品的体积在约2ml/皮肤递送部位和约8ml/皮肤递送部位之间。在方法的一些实施方案中，igg制品的体积在约4ml/皮肤递送部位和约6ml/皮肤递送部位之间。

在方法的一些实施方案中，igg制品包含一种或更多种另外的血浆蛋白。

在方法的一些实施方案中，受试者是儿科患者。在方法的一些实施方案中，受试者是非儿科患者。

在一些实施方案中，提供了包含igg制品的组合物，所述组合物用于治疗有相应需要的受试者的疾病。

在组合物的一些实施方案中，在igg制品中igg的浓度为约15％(w/v)至约30％(w/v)。在组合物的一些实施方案中，在igg制品中igg的浓度为约30％(w/v)或更高。

在一些实施方案中，组合物具有约4.5和约8.0的ph。在组合物的一些实施方案中，ph为约6.5。

在组合物的一些实施方案中，受试者是儿科患者。在组合物的一些实施方案中，受试者是非儿科患者。

在组合物的一些实施方案中，疾病是免疫缺陷。在组合物的一些实施方案中，免疫缺陷是原发性免疫缺陷、继发性免疫缺陷或获得性免疫缺陷中的一种。

在组合物的一些实施方案中，igg制品包含完整的igg分子、igg的治疗有效片段或其组合。

在组合物的一些实施方案中，igg制品包含一种或更多种另外的血浆蛋白。

附图说明

在以下参考以下附图描述本公开内容。

图1示出了在通过iv(n＝4)、sc(n＝4)和id(n＝3)途径施用igg制品(20mg/kg)的农场幼猪中在0-24小时血浆人igg药代动力学的线形图。

图2示出了在通过iv(n＝4)、sc(n＝4)和id(n＝3)途径施用igg制品(20mg/kg)的农场幼猪中在0-240小时血浆人igg药代动力学的线形图。

具体实施方式

目前，对对于广谱人抗体是多价的并且具有全部功能(中和能力、调理作用、半衰期恒定)、具有完整分子(可结晶的fc片段的完整性)和与天然血浆相同或等价的igg亚类的正常分布的免疫球蛋白g(igg)存在高的需求。

用于igg制品的治疗性施用的一般途径包括静脉内(iv)、皮下(sc)和肌肉内(im)。另外，igg可以通过其他途径诸如口服、经鼻(吸入)或局部途径施用。在包括美国的许多国家，iv施用已经成为igg补充的标准方法。

然而，尽管iv施用提供了例如对于治疗原发性免疫缺陷或对于常见变异型免疫缺陷(igg和iga亚类的缺乏)、继发性免疫缺陷或获得性免疫缺陷(例如被病毒诸如巨细胞病毒、带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒感染)和自身免疫来源的疾病(例如血小板减少性紫癜、川崎综合征)最有用的治疗需要(therapeuticindications)，但是通过iv施用途径向患者递送血浆来源的蛋白疗法诸如igg(免疫球蛋白g)可能与输注相关不良反应诸如潮红、发烧、寒战和腹泻相关联。iv输注还需要经训练且有资格的人员施用。

对于igg，对患者的iv施用途径的目前的主要替代途径是皮下(sc)途径。但是，sc途径与达到血浆峰浓度(tmax)的缓慢进程、低血浆曲线下面积(auc)以及疼痛和不适相关联。

皮内(id)途径，也被称为透皮(transdermal)递送或经皮(percutaneous)渗透，是非侵入性递送途径，其对于许多药物和/或生物剂的施用是有利的。id递送还通过极大地减少患者不适、对针的焦虑、对施用注射剂的人员的意外针刺伤的风险和关于锐利物品处理的问题克服了与皮下注射相关的许多挑战。另外，id系统允许自我施用、提供药物和/或生物剂的持续释放持续长达一周的时期段并改善患者依从性。另外，id递送系统通常并不昂贵。

尽管有这些许多优点，但药物的id递送被局限于与通过皮肤吸收相容的分子类型。用传统的id递送来递送治疗性蛋白通常是不可行的，因为即使在增强吸收的赋形剂的存在下，皮肤仍针对这些分子提供有效的保护屏障。例如，尚难以利用id途径递送大分子。

另外，尽管在用于id递送的系统的开发方面取得了很大进展，但提供液体制剂的id递送的大多数商购可得的装置仍局限于相对小的体积，通常小于200μl。这使得皮内系统不被认为是对其中需要每日施用数克蛋白的igg疗法的可行性替代。

然而，burton等人(burtons.a.等人,pharmaceuticalresearch,28卷,1期,31-40页,(2011))公开了使用微针递送装置在5-20分钟期间将高达1.5ml包含57mg/ml的浓度的多克隆抗体的多种制剂皮内递送至猪。用此系统递送的多克隆抗体的量(大约85mg)仍然非常低以至于不被认为是igg疗法的选择，在igg疗法中，例如，患有肌炎的患者通常被规定在5天内0.4gm/kg至40gm/kg，在5天内0.4gm/kg至40gm/kg可以每4-6周重复。

本公开内容提供了用于id施用通常的血浆蛋白并且特别是igg的方法。本公开内容的方法克服了以上提及的问题和限制。

方法

id途径可以提供用于允许自我施用igg的新型方法。因此，在一些实施方案中，本公开内容提供了用于通过id途径施用igg制品的方法。在一些实施方案中，该方法提供了通过id途径自我施用igg制品。在一些实施方案中，与sc途径相比，该方法提供了更好的igg血浆药代动力学特征。在一些实施方案中，与sc途径相比，该方法以更快的tmax提供了更好的igg血浆药代动力学特征。

在一些实施方案中，该方法由于更频繁的给药方案诸如方便的igg每日注射，提供了改善的稳态igg血浆水平。在一些实施方案中，该方法使输注相关不良事件诸如与输注相关的疼痛和不适最小化。在一些实施方案中，本方法改善患者的施用舒适性和依从性。

在一些实施方案中，用于通过皮内途径施用igg制品的方法包括：

a)用一定体积的igg制品装载包括针的id递送装置；

b)将装置应用至皮肤递送部位；

c)使用装置以允许针穿透皮肤；

d)在皮肤递送部位递送该体积的igg制品；以及

e)移除递送装置。

在一些实施方案中，提供了适用于本公开内容的施用方法的包括针的id递送装置。

在一些实施方案中，皮肤递送部位靠近需要治疗处。在一些实施方案中，皮肤递送部位远离需要治疗处。在一些实施方案中，皮肤递送部位是便于施用药物处。在一些实施方案中，皮肤递送部位是便于施用药物并且靠近需要治疗处的部位。在一些实施方案中，皮肤递送部位是便于施用药物并且远离需要治疗处的部位。在一些实施方案中，皮肤递送部位便于自我施用。在一些实施方案中，皮肤递送部位便于施用药物的人施用药物。

在一些实施方案中，方法允许施用高达约10ml/部位的体积。在一些实施方案中，体积在约2ml/部位和约8ml/部位之间。在一些实施方案中，体积在约4ml/部位和约6ml/部位之间。在一些实施方案中，体积为每部位约0.25ml、0.5ml、0.75ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml或15ml。

在一些实施方案中，体积取决于注射溶液的特征。在一些实施方案中，体积取决于igg制品的黏度。在一些实施方案中，体积取决于igg制品中的igg浓度。在一些实施方案中，体积取决于选择的id注射装置的限制。

通过该方法的疗法的持续时间可以根据但不限于疾病的性质、受试者的年龄、施用频率、igg制品的剂量、患者依从性、igg制品的质量和效力而变化。

在一些实施方案中，施用的持续时间和频率取决于但不限于施用的igg的量、igg制品被如何快地施用和igg制品的药代动力学和药效学。例如，在一些实施方案中，治疗的持续时间的范围可以为从约1天至约28天。在一些实施方案中，治疗的持续时间可以为持续约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天。在一些实施方案中，治疗的持续时间可以为持续约1周至约52周。在一些实施方案中，治疗的持续时间可以为持续约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30周。在一些实施方案中，治疗的持续时间是无限期的，例如，患者的一生。在一些实施方案中，施用频率是每天。在一些实施方案中，施用频率是每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。在一些实施方案中，施用频率是每天，并且治疗的持续时间是无限期的。在一些实施方案中，施用频率是每天一次、每天两次、每天三次或每天四次，并且治疗的持续时间是无限期的。

在本方法的一些实施方案中，与每3-4周iv输注或sc施用相比，每日施用方案会导致更稳定的igg血浆浓度。

在一些实施方案中，方法包括使用igg制品治疗疾病。在一些实施方案中，疾病包括原发性免疫缺陷。在一些实施方案中，原发性免疫缺陷包括先天性无丙种球蛋白血症和低丙种球蛋白血症以及特发性血小板减少性紫癜。在一些实施方案中，原发性免疫缺陷是小儿原发性免疫缺陷。在一些实施方案中，小儿原发性免疫缺陷是与慢性淋巴细胞白血病相关的低丙种球蛋白血症。在一些实施方案中，小儿原发性免疫缺陷是与作为儿科患者的hiv感染治疗的一部分的慢性淋巴细胞白血病相关的低丙种球蛋白血症。

在一些实施方案中，免疫缺陷是常见变异型免疫缺陷。在一些实施方案中，常见变异型免疫缺陷是igg亚类的缺乏。在一些实施方案中，免疫缺陷是继发性免疫缺陷或获得性免疫缺陷。在一些实施方案中，继发性免疫缺陷或获得性免疫缺陷是由于被例如病毒诸如巨细胞病毒、带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒感染造成。在一些实施方案中，继发性免疫缺陷或获得性免疫缺陷是由于自身免疫起源的疾病，例如血小板减少性紫癜、川崎综合征，造成。在一些实施方案中，igg制品可以在川崎病的治疗和骨髓移植中被用作佐药。

在一些实施方案中，方法包括治疗患者的免疫缺陷。在一些实施方案中，免疫缺陷是原发性免疫缺陷。在一些实施方案中，免疫缺陷是儿科患者的原发性免疫缺陷。在用于治疗原发性免疫缺陷的方法的一些实施方案中，igg的浓度为约15％(w/v)至约30％(w/v)。在用于治疗原发性免疫缺陷的方法的一些实施方案中，igg的浓度为约15％(w/v)、16％(w/v)、17％(w/v)、18％(w/v)、19％(w/v)、20％(w/v)、21％(w/v)、22％(w/v)、23％(w/v)、24％(w/v)、25％(w/v)、26％(w/v)、27％(w/v)、28％(w/v)、29％(w/v)或30％(w/v)。在用于治疗原发性免疫缺陷的方法的一些实施方案中，igg的浓度为约30％(w/v)或更高。在方法的一些实施方案中，igg制品具有约4.5至约8.0的ph。在方法的一些实施方案中，igg制品具有约6.5的ph。在方法的一些实施方案中，igg制品具有约4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75、6.0、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75或8.0的ph。

在一些实施方案中，受试者的年龄为从约10、15或18岁至约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在一些实施方案中，受试者的年龄小于约10岁。在一些实施方案中，受试者的年龄大于约70岁。在一些实施方案中，方法使得能够治疗儿科患者。在一些实施方案中，儿科患者的年龄的范围可以为从约1天至约18岁。在一些实施方案中，受试者的性别是男性。在一些实施方案中，受试者的性别是女性。

在一些实施方案中，方法可以在医院、疗养院、养老院或小儿护理设施(apediatriccarefacility)中实施。在一些实施方案中，方法可以在家实施。在一些实施方案中，方法包括自我施用、由卫生保健工作者施用或由家庭成员施用。

在一些实施方案中，本公开内容提供了用于向有相应需要的患者递送治疗性血浆蛋白的方法。在一些实施方案中，治疗性血浆蛋白是完整的igg。在一些实施方案中，治疗性血浆蛋白是igg的治疗性片段。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于自我施用治疗性血浆蛋白的方法。例如，在一些实施方案中，患有原发性免疫缺陷的患者可以在家自我施用治疗性血浆蛋白诸如igg，而不是去诊所iv施用治疗性血浆蛋白。本方法提供了与其他施用途径相比方便且痛苦更少的施用途径，并因此能够获得更大的患者依从性。

组合物

在一些实施方案中，组合物是igg制品。在一些实施方案中，组合物是igg溶液。在一些实施方案中，igg的浓度可以在约15％(w/v)和约30％(w/v)之间。在一些实施方案中，浓度为约7％至约14％。在一些实施方案中，浓度为约23％至约30％。在一些实施方案中，浓度为约5％(w/v)、6％(w/v)、7％(w/v)、8％(w/v)、9％(w/v)、10％(w/v)、11％(w/v)、12％(w/v)、13％(w/v)、14％(w/v)、15％(w/v)、16％(w/v)、17％(w/v)、18％(w/v)、19％(w/v)、20％(w/v)、21％(w/v)、22％(w/v)、23％(w/v)、24％(w/v)、25％(w/v)、26％(w/v)、27％(w/v)、28％(w/v)、29％(w/v)或30％(w/v)。在一些实施方案中，浓度为约30％或更高。

在一些实施方案中，组合物包含完整的igg分子。在一些实施方案中，组合物包含在治疗上有效的igg片段。在一些实施方案中，组合物可以包含另外的抗体类型诸如igm、iga或其组合。

在一些实施方案中，组合物包含igg，用于治疗有相应需要的患者的免疫缺陷。在一些实施方案中，用于治疗免疫缺陷的组合物具有约15％(w/v)至约30％(w/v)的igg浓度。在一些实施方案中，用于治疗免疫缺陷的组合物具有约30％(w/v)或更高的igg浓度。在一些实施方案中，用于治疗免疫缺陷的组合物具有约4.5至约8.0的ph。在一些实施方案中，用于治疗免疫缺陷的组合物具有约6.5的ph。在一些实施方案中，免疫缺陷是原发性免疫缺陷。在一些实施方案中，免疫缺陷是儿科患者的原发性免疫缺陷。

在一些实施方案中，igg溶液的ph可以在约4.5和约8.0之间。在一些实施方案中，ph为约4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75、6.0、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75或8.0。在一些实施方案中，ph为约6.5。igg制品的ph不引起施用部位处皮肤结痂并且被良好耐受。

在一些实施方案中，组合物在靠近需要治疗处的皮肤递送部位递送。在一些实施方案中，组合物在远离需要治疗处的皮肤递送部位递送。在一些实施方案中，皮肤递送部位是便于施用药物处。在一些实施方案中，皮肤递送部位是便于施用药物并且靠近需要治疗处的部位。在一些实施方案中，皮肤递送部位是便于施用药物并且远离需要治疗处的部位。在一些实施方案中，皮肤递送部位便于自我施用。在一些实施方案中，皮肤递送部位便于施用药物的人施用药物。

在一些实施方案中，组合物以高达约10ml/部位的体积施用。在一些实施方案中，体积在约2ml/部位和约8ml/部位之间。在一些实施方案中，体积在约4ml/部位和约6ml/部位之间。在一些实施方案中，体积为每部位约0.25ml、0.5ml、0.75ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml或15ml。

在一些实施方案中，体积取决于注射溶液的特征。在一些实施方案中，体积取决于igg制品的黏度。在一些实施方案中，体积取决于igg制品中的igg浓度。在一些实施方案中，体积取决于所选的id注射装置的限制。

在一些实施方案中，施用组合物的持续时间和频率取决于但不限于施用的igg的量、igg制品被如何快地施用和igg制品的药代动力学和药效学。例如，在一些实施方案中，治疗的持续时间的范围可以为从约1天至约28天。在一些实施方案中，治疗的持续时间可以为持续约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天。在一些实施方案中，治疗的持续时间可以为持续约1周至约52周。在一些实施方案中，治疗的持续时间可以为持续约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30周。在一些实施方案中，治疗的持续时间是无限期的，例如，患者的一生。在一些实施方案中，施用频率是每天。在一些实施方案中，施用频率是每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。在一些实施方案中，施用频率是每天，并且治疗的持续时间是无限期的。在一些实施方案中，施用频率是每天一次、每天两次、每天三次或每天四次，并且治疗的持续时间是无限期的。

在一些实施方案中，组合物包含igg制品，所述组合物用于治疗疾病。在一些实施方案中，疾病包括原发性免疫缺陷。在一些实施方案中，原发性免疫缺陷包括先天性无丙种球蛋白血症和低丙种球蛋白血症以及特发性血小板减少性紫癜。在一些实施方案中，原发性免疫缺陷是小儿原发性免疫缺陷。在一些实施方案中，小儿原发性免疫缺陷是与慢性淋巴细胞白血病相关的低丙种球蛋白血症。在一些实施方案中，小儿原发性免疫缺陷是与作为儿科患者的hiv感染治疗的一部分的慢性淋巴细胞白血病相关的低丙种球蛋白血症。

在一些实施方案中，免疫缺陷是常见变异型免疫缺陷。在一些实施方案中，常见变异型免疫缺陷是igg亚类的缺乏。在一些实施方案中，免疫缺陷是继发性免疫缺陷或获得性免疫缺陷。在一些实施方案中，继发性免疫缺陷或获得性免疫缺陷是由于被例如病毒诸如巨细胞病毒、带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒感染造成。在一些实施方案中，继发性免疫缺陷或获得性免疫缺陷是由于自身免疫起源的疾病，例如血小板减少性紫癜、川崎综合征，造成。在一些实施方案中，igg制品可以在川崎病的治疗和骨髓移植中被用作佐药。

在一些实施方案中，组合物包括治疗患者的免疫缺陷。在一些实施方案中，免疫缺陷是原发性免疫缺陷。在一些实施方案中，免疫缺陷是儿科患者的原发性免疫缺陷。在一些实施方案中，组合物用于治疗原发性免疫缺陷，igg的浓度为约15％(w/v)至约22％(w/v)。在一些实施方案中，组合物用于治疗原发性免疫缺陷，igg的浓度为约15％(w/v)、16％(w/v)、17％(w/v)、18％(w/v)、19％(w/v)、20％(w/v)、21％(w/v)、22％(w/v)、23％(w/v)、24％(w/v)、25％(w/v)、26％(w/v)、27％(w/v)、28％(w/v)、29％(w/v)或30％(w/v)。在用于治疗原发性免疫缺陷的组合物的一些实施方案中，igg的浓度为约30％(w/v)或更高。在组合物的一些实施方案中，igg制品具有约4.5至约8.0的ph。在组合物的一些实施方案中，igg制品具有约6.5的ph。在组合物的一些实施方案中，igg制品具有约4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75、6.0、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75或8.0的ph。

在一些实施方案中，受试者的年龄为从约18岁至约70岁。受试者的年龄可以为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在一些实施方案中，受试者的年龄小于约18岁。在一些实施方案中，受试者的年龄大于约70岁。在一些实施方案中，组合物使得能够治疗儿科患者。在一些实施方案中，儿科患者的年龄的范围可以为从约1天至约18岁。在一些实施方案中，受试者的性别是男性。在一些实施方案中，受试者的性别是女性。

在一些实施方案中，组合物可以在医院、疗养院、养老院或小儿护理设施中施用。在一些实施方案中，组合物可以在家施用。在一些实施方案中，组合物可以被自我施用、由卫生保健工作者施用或由家庭成员施用。

实施例

实施例1.经由iv、sc和id向猪施用igg制品

通过iv(n＝4)、sc(n＝4)和id(n＝3)途径对农场幼猪(20-25kg)施用igg(20mg/kg)。在igg施用后，在2分钟、30分钟和60分钟；3小时和6小时，然后持续10天每天获得静脉血液样品，用于通过免疫测定测量人特异性igg。

如图1中示出的，与sc途径相比，id途径更快地将igg摄入到血浆区室。通过id途径施用后，igg的血浆浓度在1小时内达到cmax，而对于sc途径，24小时未达到cmax。图1和图2示出了通过iv、id和sc途径施用后，血浆igg的时程。在0-24小时(图1)以及在压缩的x轴上的10天内(图2)示出了相同的血浆药代动力学数据。清楚地，在此试验模型中自24小时起，无论施用途径如何，igg的血浆水平是相似的。因此，所有三种途径的清除半衰期(t1/2)非常相似。

实施例2.igg制品ph对递送部位的影响

为了评价igg制品ph对递送部位的影响，向农场幼猪施用2ml均为ph4.0的和igsc20％igg制剂(grifolstherapeucticsinc.,usa)和ph6.5的igim-s/d(grifolstherapeucticsinc.,usa)。

施用2mligg后3天，低ph施用在施用部位引起皮肤结痂，而中性phigg呈现出具有良好的耐受性。

实施例3.儿科治疗

根据本公开内容的方法可以被用于治疗患有原发性免疫缺陷的儿科患者。患者的体重为约25kg。这类患者的一般剂量范围为在约4周内约300mg/kg体重至约800mg/kg体重。该剂量可以使用本方法以一次id施用约2ml或约4ml的浓缩的igg制品达到。浓缩的igg制品具有约16.5％(w/v)或约20％(w/v)的igg浓度。