基于形状记忆聚氨酯可降解自扩张4D血管支架及其制备方法与流程

本发明属于高分子材料和生物医疗器械领域，具体涉及一种基于形状记忆聚合物的可降解自扩张4D血管支架及其制备方法

背景技术：

心血管疾病是全世界面临的可导致死亡的最普遍疾病之一，其中闭塞性血管疾病是罪魁祸首。目前对大多数患者最有效的治疗方法是经皮冠状动脉植入血管支架治疗，传统的金属支架作为一种异物易引起支架内形成血栓，后续的内膜增生也会造成血管再狭窄，导致不良心血管事件发生，患者死亡率达到40％以上，尤其对儿科的心血管病患者，需要后续手术移去支架，会带来对患者的二次伤害。可降解血管支架无晚期血栓困扰，避免了炎症反应，因此，可降解血管支架的研制和应用被认为是介入治疗的一次革命。最早被用于可降解血管支架的材料是镁合金，但镁合金支架降解速率过快，限制了其大规模的临床应用。而生物可降解聚合物(如：聚乳酸类的均聚物和共聚物等)降解速度可调，细胞相容性好，机械性能好，植入血管后形成血栓、异物反应及新生内膜增生现象均可得到抑制，内皮化更完全，因此，生物可降解聚合物冠状动脉支架的研究和应用非常活跃。但是，目前可降解吸收聚合物血管支架植入过程比较复杂，仍然需要球囊装置辅助扩张，球囊扩张时支架会发生轴向缩短，产生支架和血管内壁之间的相对滑移，导致血管内壁的损伤，球囊撤出后，支架会产生径向回弹，使支架和血管内壁接触不良，存在残余狭窄。因此，研制具有自扩张的可降解聚合物血管支架势必将带来血管支架的又一次变革。

目前，可降解聚合物血管支架的成型方法主要有溶液浇注、编织、激光雕刻等方法，支架制备工艺比较复杂，很难实现个性化设计。3D打印成型技术是根据计算机辅助设计(CAD)模型或计算机断层扫描(CT)等数据，通过材料的精确3D堆积和固化成型，快速制造任意复杂形状3D物体的新型数字化成型技术，具有精度高、速度快、材料和制造成本低、可灵活实现个性化等特点。经过30多年的发展，尤其近年来加工技术的突飞猛进的发展，3D打印技术已经渗透到各行各业，例如用3D打印法制备模型，利用3D打印水凝胶、脂质体、细胞和基体材料制备人体组织，聚乳酸及聚己内酯等可降解热塑性生物医用聚合物材料可以通过熔融沉积成型法(FDM)3D打印制备骨组织工程支架。

形状记忆聚合物(shape memory polymers,SMPs)是指具有一定的初始形状，在一定外界条件作用下变形固定后，通过热、电、磁、光、溶剂等外部刺激，能够回复至其初始形状的聚合物。在生物医用领域，可生物降解形状记忆聚合物在生物传感器、缓释药物、手术缝合线、齿科矫形、血管支架、生物植入材料和器件等领域有潜在的应用前景。具有形状记忆功能的热塑性聚合物可以选用FDM方式3D打印技术制备设计好的初始形状的结构，然后再根据需要在材料的转变温度以上变形，迅速冷却固定临时形状并保存，在需要时可以通过加热或其他的激发方式使其回复到初始形状，在3D打印的基础上赋予了结构一个“时间”维度，这就是目前刚刚掀起的研究热点--“4D打印”或叫“4D成型”。

为了降低血管支架在临床应用时血管再狭窄发生率，专利201510439684.X(基于自动辅粉的激光组合加工技术制备形状记忆合金血管支架的方法)利用高能激光束熔化混合粉末体系，通过逐层铺粉、逐层熔凝叠加累积的方式，直至最终成行网状结构的血管支架胚件，然后经过电化学抛光处理达到特定的表面粗糙度要求。该血管支架虽然具有形状记忆功能，但制备方法比较复杂，并且血管支架的形状记忆合金的形状记忆性能有限，不能记忆大尺度的变形；专利201410344228.2(一种4D打印成型人工血管支架的方法)利用3D打印制备形状记忆聚合物或形状记忆合金血管支架，没有对形状记忆功能的应用作说明；专利200720190767.0(变径血管支架)利用与生物相容性的金属或合金制备由连体的网环单元与连接单元构成网管状结构，使血管支架具有自扩展性。专利201610626316.0(一种自膨胀式锥形血管支架)利用激光雕刻技术，制备由依次排列的若干组环状支撑体和连接在每相邻两组所述环状支撑体之间的连接体组成的锥形血管支架，所述的支架可以有效改善支架贴壁性能，支架的纵向变形和再狭窄等并发症的发生。但以上这些血管支架都不具有降解性，需二次手术去除血管支架。

专利201610529586.X(具有表面微结构可降解形状记忆高分子血管支架的制备方法)选用可降解的形状记忆高分子材料，利用光刻蚀技术制得表面具有微图形的硅片模板，高分子材料在模板上浇筑，再经卷曲得管状支架，制备方法比较复杂，并且对形状记忆高分子材料的形状记忆性能的利用没作具体的说明或应用。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种基于形状记忆聚氨酯可降解自扩张4D血管支架及其制备方法，利用3D打印制备具有形状记忆功能的个性化生物可降解性聚氨酯血管支架。形状记忆功能增加了时间维度，赋予支架4D成型概念。4D血管支架具有能自行扩张、个性化设计、可降解及生物相容性，该支架植入容易，无需球囊扩张，无轴向收缩及径向回弹，对血管的损伤降到最低程度。给闭塞性血管疾病患者带来福音，推动血管支架植入手术及血管支架的变革。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种基于形状记忆聚氨酯可降解自扩张4D血管支架及其制备方法，包括：

步骤1：利用开环聚合合成丙交酯(LA)和己内酯(CL)无规共聚物PCLA，然后用六亚甲基二异氰酸酯(HDI)与聚四氢呋喃链段(PTMEG)扩链，得到具有形状记忆功能的聚氨酯PCLAU，该形状记忆聚氨酯玻璃化转变温度为25～40℃，生物可降解，具有良好的生物相容性；(本步骤属于现有技术)

步骤2：利用熔融沉积制造技术3D打印个性化设计的PCLAU聚氨酯血管支架的永久形状；(本步骤属于现有技术)

步骤3：将3D打印的血管支架加热到60～70℃后压缩变细，并快速冷却到室温以下，定型得血管支架的临时形状，储存，细长的临时形状便于血管支架的植入；(本步骤具有创造性)

步骤4：血管支架植入到人体后，温度达到形状记忆聚氨酯的形变回复温度，支架发生自行扩张。不需要球囊扩张，避免了球囊扩张时支架的轴向缩短、撤出时的径向回弹，对血管的损伤降到最低程度，形状记忆功能增加了时间维度，赋予支架四维(4D)概念，4D支架的定型和形状回复过程见示意图。该支架具有生物降解性，无需二次手术去除。

以上整个方案的设计思路具有创造性。

本发明中，步骤(1)中所述的形状记忆聚氨酯玻璃化转变温度为25～40℃。

本发明中，步骤(1)中所述的形状记忆聚氨酯具有生物可降解性和良好的生物相容性。

本发明中，步骤(2)的形状设计具有个性化。即利用3D打印可制备个性化设计的血管支架。

本发明中，步骤(3)的变形温度为60～70℃。所述的血管支架可以在60～70℃下压缩变细，并快速冷却到室温以下，定型得血管支架的临时形状，储存。

本发明中，步骤(3)的冷却定型温度低于室温。

本发明中，步骤(4)的形状回复温度为人体体温。

原理：细长的临时形状便于血管支架的植入，血管支架植入到人体后，温度达到形状记忆聚氨酯的形变回复温度，支架发生自行扩张，不需要球囊扩张，避免了球囊扩张时支架的轴向缩短、撤出时的径向回弹，对血管的损伤降到最低程度。形状记忆功能增加了时间维度，赋予支架四维(4D)概念。支架具有生物降解性，无需二次手术去除。

本发明中的血管支架植入体内可以自行扩张，不需要球囊扩张，避免了球囊扩张时支架的轴向缩短、撤出时的径向回弹，对血管的损伤降到最低程度。

本发明的优点在于：4D血管支架可以进行个性化设计，临时形状支架直径小，便于植入，植入后由于聚氨酯的形状记忆功能，可以自行扩张，不需要球囊扩张，避免了球囊扩张时支架的轴向缩短、撤出时的径向回弹，对血管的损伤降到最低程度。形状记忆功能增加了时间维度，赋予支架四维(4D)概念，并且支架具有生物可降解性，无需二次手术去除。

附图说明

图1为4D支架的定型和形状回复过程示意图。

图2为实例1形状记忆聚氨酯的DSC曲线。

图3为实例1形状记忆聚氨酯的降解表面SEM照片:(a)降解前,(b)7天,(c)14天,(d)21天,(e)35天,(f)47天,(g)70天,(h)91天。

具体实施方式

实施例1

D,L-丙交酯(D,L-LA)与ε-己内酯(ε-CL)经开环聚合制备无规共聚物PCLA，PCLA再与六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、柔性低聚物聚四氢呋喃(PTMEG)扩链制备生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯(PCLAU)，其中，D,L-LA与ε-CL摩尔比为9:1，HDI与PCLA的摩尔比为1.2:1，PTMEG的用量为体系总质量的10wt％，所得的形状记忆聚氨酯的玻璃化转变温度为38℃(图例2)，所得的聚氨酯薄膜材料在PBS溶液中能降解，其降解表面形貌的变化如图例3。利用3D打印制备形状记忆聚氨酯血管支架，支架的长度为28mm，外径为3.2mm，内径为2mm。将支架加热到60℃，压缩变细，快速冷却到5℃，定型，储存。变形后的血管支架在38℃的水浴中能自行扩展。

实施例2

D,L-丙交酯(D,L-LA)与ε-己内酯(ε-CL)经开环聚合制备无规共聚物PCLA，PCLA再与六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、柔性低聚物聚四氢呋喃(PTMEG)扩链制备生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯(PCLAU)，其中，D,L-LA与ε-CL摩尔比为8:2，HDI与PCLA的摩尔比为1.2:1，PTMEG的用量为体系总质量的20wt％，所得的形状记忆聚氨酯的玻璃化转变温度为34℃。利用3D打印制备形状记忆聚氨酯血管支架，支架的长度为32mm，外径为3.8mm，内径为2.6mm。将支架加热到70℃，压缩变细，快速冷却到0℃，定型，储存。变形后的血管支架在38℃的水浴中能自行扩展。

实施例3

D,L-丙交酯(D,L-LA)与ε-己内酯(ε-CL)经开环聚合制备无规共聚物PCLA，PCLA再与六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、柔性低聚物聚四氢呋喃(PTMEG)扩链制备生物可降解聚乳酸基形状记忆聚氨酯(PCLAU)，其中，D,L-LA与ε-CL摩尔比为9:1，HDI与PCLA的摩尔比为1.2:1，PTMEG的用量为体系总质量的20wt％，所得的形状记忆聚氨酯的玻璃化转变温度为34℃。利用3D打印制备形状记忆聚氨酯血管支架，支架的长度为32mm，外径为3.8mm，内径为2.6mm。将支架加热到70℃，压缩变细，快速冷却到0℃，定型，储存。变形后的血管支架在38℃的水浴中能自行扩展。

实施例1、实施例2和实例3中利用3D打印制备支架，具有个性化设计的特点，制备得到的血管支架体外实验表明在38℃的水浴中都能自行扩张，并且所制得的支架具有生物降解性，如果植入体内，温度达到形状记忆聚氨酯的形变回复温度，支架发生自行扩张。不需要球囊扩张，避免了球囊扩张时支架的轴向缩短、撤出时的径向回弹，对血管的损伤降到最低程度，无需二次手术去除。给闭塞性血管疾病患者带来福音，推动血管支架植入手术及血管支架的变革。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。