本发明涉及一种药物洗脱支架及其制备和应用。
背景技术：
心脑血管病每年导致全球1750万人死亡。脑卒中是美国第三大导致死亡的原因，每年大约有795000美国人遭受新的或复发性脑卒中，其中超过三分之二为首发病。自从2009年以来，脑卒中造成的直接和间接经济损失估计达到68.9亿美元。同样，中国也是脑卒中高发的国家，脑卒中发病率居世界第2位。
随着血管支架的技术及材料的不断发展，到目前心脑血管支架已成为治疗心脑血管性疾病的一个重要手段，且疗效确切，安全性好，受到广泛认同。然而，尽管支架成形术降低了术后血管的再狭窄率，但是病变血管仍然可能出现支架内再狭窄(isr)，支架内再狭窄导致卒中成为影响其疗效的一个重要因素，有研究显示金属裸支架再狭窄率高达50％。
支架植入后出现的再狭窄现象，严重影响了其作为一种介入治疗技术的临床应用价值。人们发现isr的危害以来，一直在研究和寻找预防和治疗isr的方法，提出了多种新技术，包括系统的药物治疗，机械治疗，局部放射治疗，以及药物洗脱支架等等，其中药物洗脱支架(des)技术得到最成功的运用。常用的药物洗脱支架涂层药物有：肝素、地塞米松、紫杉醇、雷帕霉素、基因药物、纳米药物、抗血小板受体拮抗剂。
技术实现要素：
本发明提供一种药物洗脱支架，其药物涂层中，人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd的药物含量分别为0.3μg/mm2、0.3μg/mm2、0.15μg/mm2、0.15μg/mm2、0.07-0.3μg/mm2。
具体来讲，其药物涂层中，人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd的药物含量分别为0.3μg/mm2、0.3μg/mm2、0.15μg/mm2、0.15μg/mm2、0.15μg/mm2。
在一具体实施例中，所述药物洗脱支架为l605钴铬支架,所述药物洗脱支架的载药层为聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药层。
本发明实施例还涉及制备上述药物洗脱支架的方法，包括如下步骤：
将支架清洗，除去金属表面的有机物；
清洗后的支架置于电解质溶液中进行电解抛光以除去氧化层及表面污渍，取出用去离子水冲洗后，干燥备用；
聚丙烯酸酯溶解于四氢呋喃中并配制成30％浓度的溶液；
将人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd混合入聚合物溶液中；
用浸涂或喷涂的方式将载药层涂覆于支架，60℃固化，反复5次。
本发明还涉及上述药物洗脱支架在介入治疗中的应用。
本发明将人参皂苷涂覆于血管药物洗脱支架的表层。本发明通过动物实验发现，本发明实施例可以实现很好的抗isr及保护心脑血管效果。人参皂苷作为涂覆于心脑血管支架表层的药物，不仅能预防支架植入术后血管的再狭窄(抑制平滑肌增生)，还能起到抗氧化、抗炎症、保护神经及治疗心脑血管疾病等作用。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在所写的说明书、权利要求书中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
下面更详细地描述本公开的示例性实施例。虽然本部分显示了本公开的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。
为了说明本发明所述的技术方案，下面通过具体实施例来进行说明。
对照例采用l605钴铬裸支架。
实施例1
本实施例提供的血管支架，在金属支架的外侧涂覆有人参皂苷rg3和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)载药层。具体制备如下：
步骤1将l605钴铬支架在丙酮、去离子水及甲醇混合液中超声清洗，除去金属表面的有机物。
步骤2清洗后的l605钴铬支架置于电解质溶液中进行电解抛光以除去氧化层及表面污渍。取出用去离子水冲洗后，干燥备用。
步骤3plga溶解于氯仿中并配制成浓度为40％的溶液；然后将人参皂苷rg3混合入聚合物溶液中，人参皂苷rg3的浓度为50％。
步骤4用浸涂或喷涂的方式将载药层涂覆于l605钴铬金属支架，60℃固化，反复5次。人参皂苷rg3的药物含量为1μg/mm2。
本实施例的药物释放结果表明，人参皂苷rg3在30天内规律稳定释放80％，在40天内全部释放完毕。
实施例2
本实施例提供的血管支架，在金属支架的外侧涂覆有人参皂苷rk1和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)载药层。具体制备如下：
步骤1将l605钴铬支架在丙酮、去离子水及甲醇混合液中超声清洗，除去金属表面的有机物。
步骤2清洗后的l605钴铬支架置于电解质溶液中进行电解抛光以除去氧化层及表面污渍。取出用去离子水冲洗后，干燥备用。
步骤3plga溶解于四氢呋喃中并配制成浓度为30％的溶液；然后将人参皂苷rk1混合入聚合物溶液中，人参皂苷rk1浓度为60％。
步骤4用浸涂或喷涂的方式将载药层涂覆于l605钴铬金属支架，60℃固化，反复5次。人参皂苷rk1的药物含量为1μg/mm2。
本实施例的药物释放结果表明，人参皂苷rk1在30天内规律稳定释放70％，在50天内全部释放完毕。
实施例3
本实施例提供的血管支架，在金属支架的外侧涂覆有人参皂苷rg5和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)载药层。具体制备如下：
步骤1将l605钴铬支架在丙酮、去离子水及甲醇混合液中超声清洗，除去金属表面的有机物。
步骤2清洗后的l605钴铬支架置于电解质溶液中进行电解抛光以除去氧化层及表面污渍。取出用去离子水冲洗后，干燥备用。
步骤3plga溶解于四氢呋喃中并配制成浓度为30％的溶液；然后将人参皂苷rg5混合入聚合物溶液中，人参皂苷rg5浓度为60％。
步骤4用浸涂或喷涂的方式将载药层涂覆于l605钴铬金属支架，60℃固化，反复5次。人参皂苷rg5的药物含量为1μg/mm2。
本实施例的药物释放结果表明，人参皂苷rg5在30天内规律稳定释放70％，在50天内全部释放完毕。
实施例4
本实施例提供的血管支架，在金属支架的外侧涂覆有人参皂苷re、雷帕霉素组合物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)载药层。具体制备如下：
步骤1将l605钴铬支架在丙酮、去离子水及甲醇混合液中超声清洗，除去金属表面的有机物。
步骤2清洗后的l605钴铬支架置于电解质溶液中进行电解抛光以除去氧化层及表面污渍。取出用去离子水冲洗后，干燥备用。
步骤3plga溶解于二甲亚砜中并配制成浓度为30％的溶液；然后将人参皂苷re、雷帕霉素组合物混合入聚合物溶液中，人参皂苷re浓度为45％、雷帕霉素浓度为5％。
步骤4用浸涂或喷涂的方式将载药层涂覆于l605钴铬金属支架，60℃固化，反复5次。人参皂苷re、雷帕霉素组合物的药物含量分别为0.9μg/mm2和0.1μg/mm2
本实施例的药物释放结果表明，人参皂苷rg3、rg1组合物在30天内规律稳定释放75％和80％，在40天内全部释放完毕。
实施例5
本实施例提供的血管支架，在金属支架的外侧涂覆有多组分人参皂苷rb1、rg1、re组合物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)载药层。具体制备如下：
步骤1将l605钴铬支架在丙酮、去离子水及甲醇混合液中超声清洗，除去金属表面的有机物。
步骤2清洗后的l605钴铬支架置于电解质溶液中进行电解抛光以除去氧化层及表面污渍。取出用去离子水冲洗后，干燥备用。
步骤3plga溶解于四氢呋喃中并配制成浓度为30％的溶液；然后将人参皂苷rb1、rg1、re混合入聚合物溶液中，人参皂苷rb1、rg1、re浓度分别为40％、20％、10％，即rb1：rg1：re＝4:2:1。
步骤4用浸涂或喷涂的方式将载药层涂覆于l605钴铬金属支架，60℃固化，反复5次。人参皂苷rb1、rg1、re的药物含量分别为0.6μg/mm2、0.3μg/mm2、0.15μg/mm2。
本实施例的药物释放结果表明，人参皂苷rb1、rg1、re在30天内规律稳定释放70％、80％、80％，在50天内全部释放完毕。
实施例6
本实施例提供的血管支架，在金属支架的外侧涂覆有多组分人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd组合物和聚丙烯酸酯载药层。具体制备如下：
步骤1将l605钴铬支架在丙酮、去离子水及甲醇混合液中超声清洗，除去金属表面的有机物。
步骤2清洗后的l605钴铬支架置于电解质溶液中进行电解抛光以除去氧化层及表面污渍。取出用去离子水冲洗后，干燥备用。
步骤3聚丙烯酸酯溶解于四氢呋喃中并配制成30％浓度的溶液；然后将人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd混合入聚合物溶液中，人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd浓度分别为20％、20％、10％、10％、10％，即rb1：rg1：rg5：re：rd＝2:2:1:1:1。
步骤4用浸涂或喷涂的方式将载药层涂覆于l605钴铬金属支架，60℃固化，反复5次。人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd的药物含量分别为0.3μg/mm2、0.3μg/mm2、0.15μg/mm2、0.15μg/mm2、0.15μg/mm2。
本实施例的药物释放结果表明，人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd在30天内规律稳定释放70％、70％、80％、70％、70％，在50天内全部释放完毕，可有效防止再狭窄并起到保护和治疗血管疾病的作用。
实施例7
本实施例提供的血管支架，在金属支架的外侧涂覆有多组分人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd组合物和聚丙烯酸酯载药层。具体制备如下：
步骤1将l605钴铬支架在丙酮、去离子水及甲醇混合液中超声清洗，除去金属表面的有机物。
步骤2清洗后的l605钴铬支架置于电解质溶液中进行电解抛光以除去氧化层及表面污渍。取出用去离子水冲洗后，干燥备用。
步骤3聚丙烯酸酯溶解于四氢呋喃中并配制成30％浓度的溶液；然后将人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd混合入聚合物溶液中，人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd浓度分别为20％、20％、10％、10％、5％。
步骤4用浸涂或喷涂的方式将载药层涂覆于l605钴铬金属支架，60℃固化，反复5次。人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd的药物含量为0.3μg/mm2、0.3μg/mm2、0.15μg/mm2、0.15μg/mm2、0.07μg/mm2。
本实施例的药物释放结果表明，人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd在30天内规律稳定释放70％、70％、70％、70％、70％，在50天内全部释放完毕，可有效防止再狭窄并起到保护和治疗血管疾病的作用。
实施例8
本实施例提供的血管支架，在金属支架的外侧涂覆有多组分人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd组合物和聚丙烯酸酯载药层。具体制备如下：
步骤1将l605钴铬支架在丙酮、去离子水及甲醇混合液中超声清洗，除去金属表面的有机物。
步骤2清洗后的l605钴铬支架置于电解质溶液中进行电解抛光以除去氧化层及表面污渍。取出用去离子水冲洗后，干燥备用。
步骤3聚丙烯酸酯溶解于四氢呋喃中并配制成30％浓度的溶液；然后将人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd混合入聚合物溶液中，人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd浓度分别为20％、20％、10％、10％、20％。
步骤4用浸涂或喷涂的方式将载药层涂覆于l605钴铬金属支架，60℃固化，反复5次。人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd的药物含量分别为0.3μg/mm2、0.3μg/mm2、0.15μg/mm2、0.15μg/mm2、0.3μg/mm2。
本实施例的药物释放结果表明，人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd在30天内释放率分别为70％、70％、70％、70％、70％，在50天内全部释放完毕，可有效防止再狭窄并起到保护和治疗血管疾病的作用。
实施例9
动物植入实验
按上述对照例及实施例1-8方法制备的药物洗脱支架分别植入45只小型猪过度扩张血管模型中，观察术后28天内膜增生及炎症反应情况。结果如下。
表2对照例及实施例支架植入术后血管组织形态学分析结果(±s)
从表2可以看出，在小型猪过度扩张血管模型中术后28天组织形态学复查，实施例6组较对照组及其它实施例组，剩余管腔面积大，新生内膜厚度小，新生内膜面积小，炎症积分小，因此，以多组分人参皂苷rb1、rg1、rg5、re、rd为主要成分，以rb1：rg1：rg5：re：rd＝2:2:1:1:1的质量比进行混合制备的药物洗脱支架，可以达到最佳的抑制血管平滑肌增生的效果，从而起到防止再狭窄以及保护和治疗心脑血管疾病的作用。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。