一种替格瑞洛骨架缓释微丸及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，特征是一种难溶性药物口服固体骨架缓释微丸制剂及其制备方法，特别是一种口服替格瑞洛口服骨架缓释微丸制剂的制备方法。

背景技术：

在急性冠脉综合征(acs)持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前acs的重要治疗措施之一。

替格瑞洛是一种环戊烷三唑嘧啶累化合物(cptp)。替格瑞洛无须经肝脏代谢激活，即可起效。替格瑞洛及其代谢产物可逆性的与p2y12adp受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。替格瑞洛还可用过抑制平衡性核苷-1(ent-1)转运来增加局部内源性腺苷水平。

plato研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低acs患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。基于替格瑞洛治疗给acs患者带来的获益，国内外的相关指南推荐替格瑞洛用于acs患者的抗血小板治疗。

其作用机制与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但不同的是，替格瑞洛与血小板p2y12adp受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递，并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文名由“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。

在欧洲心脏病协会的两个权威指南(2011年escnste-acs指南和2012年的stemi指南)中更是指出，在不能接受替格瑞洛治疗的患者中才能使用氯吡格雷，也充分显示了对于新药进一步降低死亡率的认可。

替格瑞洛化学结构式：

化学名称：(1s，2s，3r，5s)-3-[7-{[(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3h-[1,2,3]-三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1,2-二醇

分子式：c23h28f2n6o4s

分子量：522.574

本品与阿司匹林合用，用于急性冠脉综合征(acs)患者或有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素(见临床试验pegasus研究)的患者，降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的发生概率。

替格瑞洛与阿司匹林联合用药：替格瑞洛与阿司匹林合用，用于急性冠脉综合征(acs)患者或有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素(见临床试验pegasus研究)的患者，降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的发生概率。冠心病介入治疗患者使用替格瑞洛联合阿司匹林，具有良好的疗效果，且有较高的安全性，术后长期疗效相对较好。

替格瑞洛与利伐沙班联合用药：急性冠脉综合征患者在发病后长期处于心血管事件风险中，通常采用pci术进行治疗，但在手术后患者可能出现急性血栓的情况。替格瑞洛联合利伐沙班治疗急性冠脉综合征pci术后再发急性血栓,其疗效高、起效快、安全性高并且还能改善患者生活质量,帮助患者控制病情,临床应用效果理想。

替格瑞洛与茶碱缓释片联合用药：研究表明茶碱缓释片可对抗替格瑞洛导致的血清腺苷水平升高，改善呼吸困难症状和提高患者通气功能，减少呼吸衰竭的发生，进而减弱替格瑞洛相关呼吸困难的不良反应，提示茶碱缓释片可改善患者呼吸困难的症状。

目前上市的制剂为普通制剂(片剂)，未见相应口服缓释骨架微丸制剂上市或相关专利发表，因此口服固体骨架缓释制剂的研究就十分有意义，可填补相应替格瑞洛制剂研究的空白骨架缓释制剂可延缓替格瑞洛体内释放，延长体内半衰期，改善药物在体内的药代动力学性质，避免过高血药浓度、降低药物的毒副反应，进而提高其生物利用度。

本发明设计的是一种基于固体分散体的口服替格瑞洛骨架缓释微丸制剂，目前，国家知识产权可查的专利并没有涉及挤出滚圆法制备替格瑞洛口服骨架缓释微丸的专利公开。

本发明采用先制备固体分散体，再制备骨架微丸，并通过缓释包衣控制释放的方法制备替格瑞洛骨架缓释微丸，实现了替格瑞洛先增溶后缓释的目的，制备了可口服的辣椒骨架碱缓释微丸。本方法实验操作简单，具有良好的应用前景，为替格瑞洛的深度利用提供了一种思路与策略。

体内外实验结果显示，替格瑞洛固体分散体能起到明显的增溶作用，释放迅速，在不同介质中均能极短时间内释放，45min内释放度均在85％以上，替格瑞洛骨架缓释微丸在不同溶出介质中均显示出良好的缓释效果，24h内在不同溶出介质中释放均达到85％以上。

技术实现要素：

本发明通过先制备替格瑞洛固体分散体，再制备替格瑞洛骨架缓释微丸的原理，成功制备了一种具有良好应用潜力、缓释效果明显的替格瑞洛骨架缓释微丸，为替格瑞洛的深度开发和利用提供了一种途径与思路。

本发明选用聚维酮、泊洛沙姆以及大豆磷脂为分散载体，制备替格瑞洛固体分散体，利用固体分散技术改善替格瑞洛的溶解度，使其在极短时间内能释放完全，增溶效果明显；再以替格瑞洛固体分散体为原料，以羟丙甲纤维素为骨架材料，以微晶纤维素等为填充剂，通过挤出滚圆的方法，制备替格瑞洛骨架微丸，为更好地控制药物释放以达到缓释的目的，再在替格瑞洛骨架微丸表面通过流化床法包衣缓释层，以乙基纤维素或丙烯酸树脂为缓释材料，以peg、滑石粉与邻苯二甲酸二丁酯等为润滑剂、抗黏剂和增塑剂，制备了明显具有缓释效果的替格瑞洛骨架缓释微丸，本发明提供了一种操作简便、方法简单、具有应用潜力、生物利用度高的口服固体骨架缓控释制剂。

本发明的技术方案如下：

替格瑞洛骨架缓释微丸由三步制备而得，其特点在于通过先制备固体分散体而高效增溶，后以固体分散体为材料，制备缓释骨架微丸。

缓释微丸是在骨架微丸表面包衣制备而成。

步骤1：制备替格瑞洛固体分散体，组成包括：替格瑞洛8-20g；固体分散载体10-55g，包括但不限于由聚吡咯烷酮10-55g、泊洛沙姆0-10g的一种或多种混合组成；其他辅料均0-12g。上述材料溶解于100-300ml无水乙醇，以溶剂法制备而得。

步骤2：再以此为材料，制备替格瑞洛骨架微丸，其组成为：替格瑞洛固体分散体10-63g；骨架材料1-15g；赋形剂57-89g，包括但不限于由微晶纤维素35-89g、乳糖0-35g、可压性淀粉0-35g、玉蜀黍淀粉0-55g的一种或多种混合组成。

步骤3：再于上述骨架微丸包衣，制备缓释微丸，包衣层组成包括：缓释材料3-20g，可以由乙基纤维素3-8g、丙烯酸树脂0-9g的一种或多种混合组成；润滑剂、增塑剂以及抗黏剂2-8g，可以由邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯0-2g、聚乙二醇peg4000或peg60000.5-6g、滑石粉0-1.5g、硬脂酸镁0-1g一种或多种混合组成，它们包衣在100g替格瑞洛骨架微丸外构成替格瑞洛骨架缓释微丸。制备得到的替格瑞洛骨架缓释微丸经过一定时间的烘干处理后，装入硬胶囊内即制备成胶囊剂。

上述替格瑞洛骨架缓释微丸制剂的详细制备步骤特征如下：

步骤1：根据上述权利要求项所述称取替格瑞洛、pvpk30与大豆磷脂依次溶解于100-300ml无水乙醇中，于60℃的条件下水浴旋转蒸发至液体呈粘稠状，在80℃的条件下完全挥干溶剂，-20℃冰箱放置4h，其后于真空干燥箱内50℃条件下烘24h，取出，粉碎，过80目筛，存放与干燥器内备用。

步骤2：调节相关仪器参数：挤出转速为1000rpm，滚圆转速为1500rpm，进风速度30hz，出风速度26hz，进风温度为50℃，物料温度为45℃。

步骤3：骨架缓释微丸制备时按上述权利要求项所述称取固体分散体、骨架材料以及赋形剂，所述的固体分散体、骨架材料以及赋形剂的定义与权利要求项所述的定义相同，以水为润湿剂，经过充分捏合后，挤出滚圆制备替格瑞洛骨架微丸，制备得的骨架微丸于真空干燥箱内50℃条件下烘4h，取出后存放与干燥器内备用。

步骤4：调节相关仪器参数：包衣转速为900rpm，进风速度30hz，出风速度26hz，包衣喷枪喷雾速度为1ml·min^-1，进风温度为45℃，物料温度为38℃。

步骤5：取上述制备的替格瑞洛骨架微丸100g，置于流化床中，恒温流化预热30min。

步骤6：按照上述权利要求项精密称取缓释材料及其他辅料共溶于150ml无水乙醇中，配制成缓释包衣液，磁力搅拌1.5h，待包衣液均匀后，包衣2-3h，包衣结束后，微丸继续恒温流化30min，取出微丸，放入烘箱50℃干燥1-2h，即得替格瑞洛骨架缓释微丸。

本发明所述的替格瑞洛固体分散体在不同溶出介质(ph1.0、ph4.5、ph6.8的缓冲溶液以及纯水)中释放均显著加快，释放量明显提高，2h内释放均达到85％以上，起到了显著的增溶作用；替格瑞洛缓释微丸在不同溶出介质(ph1.0、ph4.5、ph6.8的缓冲溶液)中释放速率恒定，24h累积释放率均在85％以上，具有明显的缓释特征(参见附图1-4)。

有益效果

1、本发明设计了一种缓释效果明显的替格瑞洛口服骨架微丸制剂，丰富了替格瑞洛的药用制剂品种，为替格瑞洛的内服提供了一种较为可行的制剂手段，并填补了此方面相应的专利空白。

2、本发明应用挤出滚圆法与流化床法联用，基于固体分散体技术与缓释包衣技术设计制备一种具有应用潜力的替格瑞洛骨架缓释微丸，通过增溶和缓释而起到延长药物生物半衰期和增加替格瑞洛口服生物利用度的目的。

附图、表说明

附图1：替格瑞洛原料药、替格瑞洛固体分散体、替格瑞洛骨架微丸、替格瑞洛缓释骨架微丸与原料药不同ph介质中的溶出曲线图(ph1.0)

附图2：替格瑞洛原料药、替格瑞洛固体分散体、替格瑞洛骨架微丸、替格瑞洛缓释骨架微丸与原料药不同ph介质中的溶出曲线图(ph4.5)

附图3：替格瑞洛原料药、替格瑞洛固体分散体、替格瑞洛骨架微丸、替格瑞洛缓释骨架微丸与原料药不同ph介质中的溶出曲线图(ph6.8)

附图4：替格瑞洛原料药、替格瑞洛固体分散体、替格瑞洛骨架微丸、替格瑞洛缓释骨架微丸与原料药不同ph介质中的溶出曲线图(水)

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

实施例一

精密称取9.6g替格瑞洛、9.6gpvpk30与2.88g大豆磷脂依次溶解于100ml无水乙醇中，于60℃的条件下水浴旋转蒸发至液体呈粘稠状，在80℃的条件下完全挥干溶剂，-20℃冰箱放置4h，其后于真空干燥箱内50℃条件下烘24h，取出，粉碎，过80目筛，存放与干燥器内备用。

精密称取20g替格瑞洛固体分散体，3g羟丙甲纤维素k100以及77g微晶纤维素，以水为润湿剂，经过充分捏合后，调节相关仪器参数：挤出转速为1000rpm，滚圆转速为1500rpm，进风速度30hz，出风速度26hz，进风温度为50℃，物料温度为45℃。挤出滚圆制备替格瑞洛骨架微丸，制备得的骨架微丸于真空干燥箱内50℃条件下烘4h，取出后存放与干燥器内备用。

取上述制备的替格瑞洛骨架微丸100g，置于流化床中，恒温流化预热30min。精密称取3g乙基纤维素，1gpeg4000，1g邻苯二甲酸二丁酯共溶于150ml无水乙醇中，配制成缓释包衣液，磁力搅拌1.5h，待包衣液均匀后，调节相关仪器参数：蠕动泵速度2-9rpm，进风风量10-35hz，进风温度为45-60℃，物料温度为28-35℃，包衣2-3h，包衣结束后，微丸继续恒温流化30min，取出微丸，放入烘箱50℃干燥1-2h，即得替格瑞洛骨架缓释微丸。

实施例二

精密称取10g替格瑞洛、7.5gpvpk30与4g大豆磷脂依次溶解于200ml无水乙醇中，于60℃的条件下水浴旋转蒸发至液体呈粘稠状，在80℃的条件下完全挥干溶剂，-20℃冰箱放置4h，其后于真空干燥箱内50℃条件下烘24h，取出，粉碎，过80目筛，存放与干燥器内备用。

精密称取10g替格瑞洛固体分散体，5g羟丙甲纤维素k100以及85g微晶纤维素，以水为润湿剂，经过充分捏合后，调节相关仪器参数：挤出转速为1000rpm，滚圆转速为1500rpm，进风速度30hz，出风速度26hz，进风温度为50℃，物料温度为45℃。挤出滚圆制备替格瑞洛骨架微丸，制备得的骨架微丸于真空干燥箱内50℃条件下烘4h，取出后存放与干燥器内备用。

取上述制备的替格瑞洛骨架微丸100g，置于流化床中，恒温流化预热30min。精密称取5g乙基纤维素，0.5gpeg4000，2g邻苯二甲酸二丁酯共溶于150ml无水乙醇中，配制成缓释包衣液，磁力搅拌1.5h，待包衣液均匀后，调节相关仪器参数：蠕动泵速度2-9rpm，进风风量10-35hz，进风温度为45-60℃，物料温度为28-35℃，包衣2-3h，包衣结束后，微丸继续恒温流化30min，取出微丸，放入烘箱50℃干燥1-2h，即得替格瑞洛骨架缓释微丸。

实施例三

精密称取6g替格瑞洛、51gpvpk30与7.2g大豆磷脂依次溶解于300ml无水乙醇中，于60℃的条件下水浴旋转蒸发至液体呈粘稠状，在80℃的条件下完全挥干溶剂，-20℃冰箱放置4h，其后于真空干燥箱内50℃条件下烘24h，取出，粉碎，过80目筛，存放与干燥器内备用。

精密称取24g替格瑞洛固体分散体，1g羟丙甲纤维素k100以及75g微晶纤维素，以水为润湿剂，经过充分捏合后，调节相关仪器参数：挤出转速为1000rpm，滚圆转速为1500rpm，进风速度30hz，出风速度26hz，进风温度为50℃，物料温度为45℃。挤出滚圆制备替格瑞洛骨架微丸，制备得的骨架微丸于真空干燥箱内50℃条件下烘4h，取出后存放与干燥器内备用。

取上述制备的替格瑞洛骨架微丸100g，置于流化床中，恒温流化预热30min。精密称取5g乙基纤维素，1.5gpeg4000，1g邻苯二甲酸二丁酯共溶于150ml无水乙醇中，配制成缓释包衣液，磁力搅拌1.5h，待包衣液均匀后，调节相关仪器参数：蠕动泵速度2-9rpm，进风风量10-35hz，进风温度为45-60℃，物料温度为28-35℃，包衣2-3h，包衣结束后，微丸继续恒温流化30min，取出微丸，放入烘箱50℃干燥1-2h，即得替格瑞洛骨架缓释微丸。

实施例四

精密称取5g替格瑞洛、27.5gpvpk30与12g大豆磷脂依次溶解于250ml无水乙醇中，于60℃的条件下水浴旋转蒸发至液体呈粘稠状，在80℃的条件下完全挥干溶剂，-20℃冰箱放置4h，其后于真空干燥箱内50℃条件下烘24h，取出，粉碎，过80目筛，存放与干燥器内备用。

精密称取35g替格瑞洛固体分散体，8g羟丙甲纤维素k100以及57g微晶纤维素，以水为润湿剂，经过充分捏合后，调节相关仪器参数：挤出转速为1000rpm，滚圆转速为1500rpm，进风速度30hz，出风速度26hz，进风温度为50℃，物料温度为45℃。挤出滚圆制备替格瑞洛骨架微丸，制备得的骨架微丸于真空干燥箱内50℃条件下烘4h，取出后存放与干燥器内备用。

取上述制备的替格瑞洛骨架微丸100g，置于流化床中，恒温流化预热30min。精密称取4g乙基纤维素，5gpeg4000，1g邻苯二甲酸二丁酯共溶于150ml无水乙醇中，配制成缓释包衣液，磁力搅拌1.5h，待包衣液均匀后，调节相关仪器参数：蠕动泵速度2-9rpm，进风风量10-35hz，进风温度为45-60℃，物料温度为28-35℃，包衣2-3h，包衣结束后，微丸继续恒温流化30min，取出微丸，放入烘箱50℃干燥1-2h，即得替格瑞洛骨架缓释微丸。

实施例五

精密称取10g替格瑞洛、40gpvpk30与12g大豆磷脂依次溶解于300ml无水乙醇中，于60℃的条件下水浴旋转蒸发至液体呈粘稠状，在80℃的条件下完全挥干溶剂，-20℃冰箱放置4h，其后于真空干燥箱内50℃条件下烘24h，取出，粉碎，过80目筛，存放与干燥器内备用。

精密称取10g替格瑞洛固体分散体，1g羟丙甲纤维素k100以及89g微晶纤维素，以水为润湿剂，经过充分捏合后，调节相关仪器参数：挤出转速为1000rpm，滚圆转速为1500rpm，进风速度30hz，出风速度26hz，进风温度为50℃，物料温度为45℃。挤出滚圆制备替格瑞洛骨架微丸，制备得的骨架微丸于真空干燥箱内50℃条件下烘4h，取出后存放与干燥器内备用。

取上述制备的替格瑞洛骨架微丸100g，置于流化床中，恒温流化预热30min。精密称取8g乙基纤维素，3gpeg4000，0.5g邻苯二甲酸二丁酯共溶于150ml无水乙醇中，配制成缓释包衣液，磁力搅拌1.5h，待包衣液均匀后，调节相关仪器参数：蠕动泵速度2-9rpm，进风风量10-35hz，进风温度为45-60℃，物料温度为28-35℃，包衣2-3h，包衣结束后，微丸继续恒温流化30min，取出微丸，放入烘箱50℃干燥1-2h，即得替格瑞洛骨架缓释微丸。

实施例六

精密称取8g替格瑞洛、8gpvpk90、8gpvpk30与3g大豆磷脂依次溶解于100ml无水乙醇中，于60℃的条件下水浴旋转蒸发至液体呈粘稠状，在80℃的条件下完全挥干溶剂，-20℃冰箱放置4h，其后于真空干燥箱内50℃条件下烘24h，取出，粉碎，过80目筛，存放与干燥器内备用。

精密称取25g替格瑞洛固体分散体，3g羟丙甲纤维素k100，2g羟丙甲纤维素k15m，35g乳糖以及35g微晶纤维素，以水为润湿剂，经过充分捏合后，调节相关仪器参数：挤出转速为1000rpm，滚圆转速为1500rpm，进风速度30hz，出风速度26hz，进风温度为50℃，物料温度为45℃。挤出滚圆制备替格瑞洛骨架微丸，制备得的骨架微丸于真空干燥箱内50℃条件下烘4h，取出后存放与干燥器内备用。

取上述制备的替格瑞洛骨架微丸100g，置于流化床中，恒温流化预热30min。精密称取3g乙基纤维素，2geudragit^○re30d，1gpeg6000，1g邻苯二甲酸二乙酯以及1g滑石粉共溶于150ml无水乙醇中，配制成缓释包衣液，磁力搅拌1.5h，待包衣液均匀后，调节相关仪器参数：蠕动泵速度2-9rpm，进风风量10-35hz，进风温度为45-60℃，物料温度为28-35℃，包衣2-3h，包衣结束后，微丸继续恒温流化30min，取出微丸，放入烘箱50℃干燥1-2h，即得替格瑞洛骨架缓释微丸。

实施例七

精密称取5g替格瑞洛、5gf68、5gf407与5gpvpk25依次溶解于250ml无水乙醇中，于60℃的条件下水浴旋转蒸发至液体呈粘稠状，在80℃的条件下完全挥干溶剂，-20℃冰箱放置4h，其后于真空干燥箱内50℃条件下烘24h，取出，粉碎，过80目筛，存放与干燥器内备用。

精密称取20g替格瑞洛固体分散体，2g羟丙甲纤维素k100，2g羟丙甲纤维素k4m，2g羟丙甲纤维素k15m，以及57g微晶纤维素，以水为润湿剂，经过充分捏合后，调节相关仪器参数：挤出转速为1000rpm，滚圆转速为1500rpm，进风速度30hz，出风速度26hz，进风温度为50℃，物料温度为45℃。挤出滚圆制备替格瑞洛骨架微丸，制备得的骨架微丸于真空干燥箱内50℃条件下烘4h，取出后存放与干燥器内备用。

取上述制备的替格瑞洛骨架微丸100g，置于流化床中，恒温流化预热30min。精密称取3geudragit^○rl30d、3geudragit^○rrl/rs、3geudragit^○rrs30d，3gpeg4000，3gpeg6000，1g滑石粉以及1g硬脂酸镁共溶于150ml无水乙醇中，配制成缓释包衣液，磁力搅拌1.5h，待包衣液均匀后，调节相关仪器参数：蠕动泵速度2-9rpm，进风风量10-35hz，进风温度为45-60℃，物料温度为28-35℃，包衣2-3h，包衣结束后，微丸继续恒温流化30min，取出微丸，放入烘箱50℃干燥1-2h，即得替格瑞洛骨架缓释微丸。

实施例八

精密称取10g替格瑞洛、10gpvpk25、10gpvpk90、10gpvpk30与10g大豆磷脂依次溶解于300ml无水乙醇中，于60℃的条件下水浴旋转蒸发至液体呈粘稠状，在80℃的条件下完全挥干溶剂，-20℃冰箱放置4h，其后于真空干燥箱内50℃条件下烘24h，取出，粉碎，过80目筛，存放与干燥器内备用。

精密称取25g替格瑞洛固体分散体，3g羟丙甲纤维素k100，2g羟丙甲纤维素k4m，以及35g可压性淀粉以及35g乳糖，以水为润湿剂，经过充分捏合后，调节相关仪器参数：挤出转速为1000rpm，滚圆转速为1500rpm，进风速度30hz，出风速度26hz，进风温度为50℃，物料温度为45℃。挤出滚圆制备替格瑞洛骨架微丸，制备得的骨架微丸于真空干燥箱内50℃条件下烘4h，取出后存放与干燥器内备用。

取上述制备的替格瑞洛骨架微丸100g，置于流化床中，恒温流化预热30min。精密称取2geudragit^○re30d，2geudragit^○rl30d，2geudragit^○rrl/rs，2geudragit^○rrs30d，3gpeg4000，3gpeg6000，1.5g滑石粉共溶于150ml无水乙醇中，配制成缓释包衣液，磁力搅拌1.5h，待包衣液均匀后，调节相关仪器参数：蠕动泵速度2-9rpm，进风风量10-35hz，进风温度为45-60℃，物料温度为28-35℃，包衣2-3h，包衣结束后，微丸继续恒温流化30min，取出微丸，放入烘箱50℃干燥1-2h，即得替格瑞洛骨架缓释微丸。