专利名称：3-哌啶甲基羧酸酯取代的吲哚的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲哚衍生物及其制备方法，涉及含有它们的药用组合物及其药物用途。
英国专利说明书2152049号特别描述了下式化合物
式中R10和R20分别代表氢，囟素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，巯基或C1-4烷硫基;
R30代表氢，C1-4烷基，C3-5链烯基，芳基或芳烷基;和R80代表氢，C1-7烷基，C3-5链烯基或苄基。
据报道这些化合物具有血清素M受体拮抗活性。
欧洲专利说明书229391号特别描述了下式化合物
式中R代表氢，低级烷基，可取代的苄基，可取代的苯甲酰基，吡啶基，2-羟乙基，吡啶甲基或下式基团
其中Z代表囟素，由于这些化合物可用于预防痴呆和脑血管病后遗症而要求授予专利权。
本发明涉及新的化合物，它们是有效而专一的5-羟色胺(5-HT;血清素)拮抗剂。
因此，本发明提供了通式(Ⅰ)的吲哚衍生物及其季铵衍生物、哌啶N-氧化物、药学上可接受的盐和溶剂化物，式(Ⅰ)为
式中R1代表氢，囟原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或羟基;
R2代表氢原子，C1-6烷基，-CH2C2-5链烯基或-CH2C2-5炔基;
R3代表氢原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基;
n代表2或3;
R4代表氰基，羟基，C1-6烷氧基，苯氧基，-C(O)C1-6烷基，-C(O)-C6H5，-CONR5R6，-NR5COR6，-SO2NR5R6或-NR5SO2R6，其中R5和R6各自代表氢原子，C1-6烷基或苯基。
通式(Ⅰ)化合物的适宜的药学上可接受盐包括与药学上可接受的有机或无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，烷基或芳基磺酸盐(如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐)，磷酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，富马酸盐和马来酸盐。
其它一些酸，例如草酸，尽管其本身是药学上不能接受的，但可用于制备中间体盐，以制备本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐。溶剂化物可以是，例如水合物。
下文涉及的本发明化合物包括式(Ⅰ)化合物及其季胺衍生物、哌啶N-氧化物和药学上可接受的酸加成盐及药学上可接受的溶剂化物。
式(Ⅰ)化合物的季铵衍生物是下式化合物
式中Q代表C1-6烷基(例如甲基)。
式(Ⅰ)化合物的哌啶N-氧化物是下式化合物
式(Ⅰ)化合物的所有光学异构体及其混合物(包括外消旋混合物)和通式(Ⅰ)化合物的所有几何异构体均包括在本发明范围之内。
关于通式(Ⅰ)化合物，C1-6烷基可以是直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基。丙-2-基，丁基，丁-2-基，2-甲基丙-2-基，戊基，戊-3-基或己基。-CH2C2-5链烯基可以是，例如丙烯基或丁烯基。-CH2C2-5炔基可以是，例如丙-2-炔基。当R′代表囟原时，它可以是，例如氟、氯、溴或碘原子。R′可连接在吲哚环的4-，5-，6-或7-位上，例如4-，5-或7-位，更优选5-或7-位，最优选5-位。
优选的一类式(Ⅰ)化合物是其中R4选自氰基，C1-6烷氧基，苯氧基，-C(O)C1-6烷基，-C(O)C6H5，-CONR5R6，-NR5COR6，-SO2NR5R6，或-NR5SO2R6(其中R5和R6各自是氢原子，C1-6烷基或苯基)，优选的另一类式(Ⅰ)化合物是其中R4代表-CN，羟基，C1-6烷氧基(例如甲氧基)，-CONR5R6(例如-CONH2)，-NR5COR6(例如-NHCOMe)，-SO2NR5R6(例如-SO2NHMe)或-NR5SO2R6(例如-NHSO2Me或-NHSO2Ph)。
优选的再一类式(Ⅰ)化合物是其中R4代表-CN，C1-6烷氧基(例如甲氧基)，-CONR5R6(例如-CONH2)，-NR5COR6(例如-NHCOMe)，-SO2NR5R6(例如-SO2NHMe)或-NR5SO2R6(例如-NHSO2Me或-NHSO2Ph)。
再一类优选的式(Ⅰ)化合物是其中R′代表氢原子，囟原子(例如氟)或C1-6烷基基(例如甲基)。此外，当R′代表囟原子(例如氟)或C1-6烷基时(例如甲基)时，它最好连接于吲哚环的5-或7-位(例如5-位)。
另一类优选的式(Ⅰ)化合物是其中R2代表氢原子或C1-6烷基(例如甲基)。
再一类优选的式(Ⅰ)化合物是其中R3代表氢原子或C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
还有一类优选的式(Ⅰ)化合物是其中n代表2。
在优选的化合物方面，本发明提供了式(Ⅰa)化合物及其季铵衍生物、哌啶N-氧化物、药学上可接受的盐和溶剂化物，式(Ⅰa)为
式中R1a代表氢或囟原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R2a代表氢原子或C1-6烷基;
R3a代表氢原，C1-6烷基或C1-6烷氧基;
n代表2或3;
R4a代表氰基，C1-6烷氧基，-C(O)C1-6烷基，-CONR5aR6a，-NR5aCOR6a，-SO2NR5aR6a，或-NR5aSO2R6a，其中R5a和R6a各自代表氢原子或C1-6烷基。
优选的一类式(Ⅰa)化合物是其中R1a连接于吲哚环的4-、5-或7-位(例如5-或7-位，最优选是连接在5-位)。
优选的另一类式(Ⅰa)化合物是其中R1a代表氢或囟原子(如氟)或C1-6烷基(如甲基)。此外，当R1a代表囟原子(如氟)或C1-6烷基(如甲基)时，它最好连接在吲哚环的5-或7-位(例如5-位)。
优选的再一类式(Ⅰa)化合物是其中R2a代表氢原子或甲基。
优选的还有一类式(Ⅰa)化合物是其中R3a代表氢原子或C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
优选的再一类式(Ⅰa)化合物是其中n是2。
优选的另一类式(Ⅰa)化合物是其中R4a代表-CN，C1-6烷氧基(例如甲氧基)，-CONR5aR6a(例如-CONH2)，-NR5aCOR6a(例如-NHCOMe)，-SO2NR5aR6a(例如-SO2NHMe)，或-NR5aSO2R6a(例如-NHSO2Me或-NHSO2Ph)。
优选的一组式(Ⅰa)化合物是其中R1a代表氢或囟原子(如氟)，或C1-6烷基(如甲基)，所述基团(例如氟或甲基)处于吲哚环的5-位上;R2a代表氢原子或C1-6烷基(如甲基);R3a代表氢原子或C1-6烷氧基(例如甲氧基)，n代表2;和R4a代表基团-SO2NR5aR6a(例如-SO2NHMe)或NR5aSO2R6a(例如-NHSO2Me或-NHSO2Ph)。
本发明的具体化合物是1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]甲酯;
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]甲酯;
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-哌啶基]甲酯;
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基]甲酯;
1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-哌啶基]甲酯;
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[3-[(甲磺酰基)氨基]丙基]-4-哌啶基]甲酯;
5-氟-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
2-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(苯磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
2-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[甲基(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯N-氧化物;
1-甲基-4-[[[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]氧基]甲基]-1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]哌啶/碘化物;
4-[[[(2-甲氧基-1H-吲哚-3-基)羰基]氧基]甲基]-1-甲基-1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]哌啶/碘化物;和上述化合物的药学上可接受的盐(特别是盐酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐)及溶剂化物。
本发明化合物在体外和体内均是5-HT的拮抗剂，因此用于治疗5-HT有关的疾病。
具体地讲，本发明化合物能抑制由5-HT诱导的豚鼠结肠的收缩[在ondanstron和羟甲丙基甲基麦角酰胺存在下，主要按下述文献方法C.J.Elswoodet.al，Br.J.Phamac.1990，100(Proc.Suppl.)485P;Eur.J.Pharmac，1991，196，149-155]和大鼠结肠5-HT诱导的分泌(按K.T.Bunce等人的方法，参见Br.J.Pharmac.1991，102，811-816)，因此本发明化合物用于治疗5-HT有关的胃肠道机能紊乱疾病。胃肠道机能紊乱疾病包括例如，过敏性肠综合症及其并发的疼痛，胃肠分泌过多，和/或腹泻(例如胃肠分泌过多并发的腹泻);霍乱感染和类癌瘤综合症。本发明化合物也可用于呕吐的治疗。
已证明本发明化合物是体外5-HT拮抗剂，如下述试验所示它们能抑制5-HT诱导的大鼠体外食道的松驰[主要按J.J.Reeves等人所述方法，参见Br.J.Pharmac，1989，98，(Proc.Suppl.)800P和1991，103，1067-1072]。通过对这些受体的拮抗，能改善病症。因此用于疾病的治疗。在哺乳动物(包括人)的消化道和尿道、大脑和心血管系统已发现5-HT4受体，于是人们认为它与某些疾病有关，所述疾病包括消化道和尿道疾病(例如尿失禁)，心血管系统和CNS疾病。
本发明化合物也用于治疗运动疾病(例如帕金森综合症)，精神病(例如精神分裂症)，躁狂，痴呆或其它认识疾病(例如Alzheimer病)，压抑及药物或滥用其它物质的成瘾。
已证明本发明化合物在大鼠群居的相互作用试验中具有活性(按B.J.Jones等人所述方法Br.J.Pharmac，1988，93，985-93)，因而可用于治疗焦虑。
另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其季铵衍生物、哌啶N-氧化物、药学上可接受盐和溶剂化物用于治疗中，特别是用作人药。显然，治疗用途包括本发明化合物作为活性治疗物质的用途，但并不局限于此。
本发明的另一方面是提供了式(Ⅰ)化合物或其季铵衍生物、哌啶N-氧化物或药学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗5-羟色胺有关的某些疾病，特别是拮抗5-HT受体能得到改善的那些疾病。
本发明的再一方面是提供了哺乳动物(包括人)的治疗方法，该方法包括施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其季铵衍生物、哌啶N-氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以治疗5-羟色胺有关的疾病，特别是拮抗5-HT受体能得到改善的那些疾病。
显而易见，本文所指的治疗包括预防和症状的减轻。本发明化合物可以以原料形式施用，但优选以药物制剂的活性成分形式施用。
此外，本发明还提供了药用组合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其季铵衍生物、哌啶N-氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，而且将其制剂供任何常规方式给药。所述组合物最好是适合于药用、特别是适合于人药用的形式，而且按常规方法，用药学上可接受的载体能方便地配制。
因此，本发明化合物可制成制剂供口服、口腔、非肠道、局部、植入或直肠给药，或者以适宜的形式通过吸入或吹入(经口或鼻)给药。
就口服给药而言，通过常规方法将药用组合物与药学上可接受载体一起制成片剂或胶囊等形式，所述载体包括例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙);润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石粉或二氧化硅);分散剂(例如土豆淀粉，淀粉乙醇酸钠);温润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可按本专业已知方法包衣。口服的液体制剂可以是例如溶液、糖浆或混悬液，也可以是干产品，使用前用水或其它适宜载体配制。所述液体制剂可按常规方法用药学上可接受的添加剂制备。所述添加剂包括例如，混悬剂(如山梨醇糖浆，纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪);乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶);非水载体(如杏仁油，油酯，乙醇或分留的植物油);防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。必要时制剂中也可含有缓冲盐，芳香剂，着色剂和甜味剂。
口服给药制剂也可制备成控制释放活性成分的形式。
就口腔给药而言，可按常规方法制备成片剂或定剂形式。
本发明化合物可制备成注射剂通过注射或连续输注供非肠道给药。注射制剂可加入防腐剂制成单元剂量形式装于安瓶中或多剂量容器中。组合物可以是油或水载体中的混悬液、溶液或乳化液，并可含有例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂等配制试剂。此外，活性成分可以是粉剂，在使用时用适宜载体(如灭菌的无热源质水)配制。
本发明组合物还可制备成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，其中含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
本发明化合物还可制备成储存制剂，这种长期作用的制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或肌内注射给药。于是，可将本发明化合物与适宜的聚合物或疏水物质(例如在可接受油中的乳化液)或离子交换树脂一起制剂，也可将本发明化合物制成溶解度很低的衍生物(例如难溶性盐)。
就鼻内和肺部给药而言，本发明化合物可制备成溶液或混悬液，通过适宜的计量装置或单元剂量装置给药，也可制成与适宜载体混合的粉剂，用适宜的释放装置给药。
就局部给药和经皮给药而言，本发明化合物可制备成溶液，混悬液、乳膏或油膏，并可包括在能提供控制释放的系统中。
本发明化合物给予人(约70Kg体重)的推荐剂量是每单元剂量为1-100mg活性成分(纯活性物重量)，该剂量每天可分成1至4次给药。显然，必要时该剂量可以改变，它取决于病人的年令和病情，精确的剂量最终由经治医生或兽医确定。剂量还取决于给药途径。
必要时，本发明化合物可与一种或多种其它的治疗剂结合给药，也可按常规方法制剂供任何方便的途经给药。专业人员很容易确定适宜的剂量。
按下文给出的通用方法可制备式(Ⅰ)化合物及其季铵衍生物、哌啶N-氧化物和药学上可接受的盐或溶剂化物。在下面的描述中，除非另有说明，基团R′至R4和n的定义同前面的式(Ⅰ)化合物。
按第一个通用方法(A)，式(Ⅰ)化合物可按下法制备可在强酸(例如甲磺酸)存在下，将式(Ⅱ)化合物或其保护的衍生物与式(Ⅲ)化合物或其碱金属(例如锂)烷氧化物反应，式(Ⅱ)是
式中Y代表离去原子或基团，例如囟原子(如氯)或咪唑化基团或基团R7CO-，其中R7代表烷基或氟代烷基(例如三氟甲基或叔丁基)，式(Ⅲ)是
在惰性有机溶剂，例如醚类(如四氢呋喃)或囟代烃(如二氯甲烷)中，在-80℃至溶剂回流温度下很容易实施上述反应。
按另一通用方法(B)，也可制得式(Ⅰ)化合物在碱，例如叔胺(例如二异丙基乙胺或三乙胺)存在下，用式(Ⅴ)化合物或其保护的衍生物使式(Ⅳ)化合物或其保护的衍生物烷基化，式(Ⅳ)是
式(Ⅴ)是式中L代表离去原子或基团，例如囟原子(如溴或碘)或酰氧基(如三氟乙酰氧基)或磺酰氧基(如对甲苯磺酰氧基)。
此反应很容易在惰性有机溶剂例如乙腈、取代的酰胺(如二甲基甲酰胺)或芳烃(例如甲苯)中，于升高的温度(例如溶剂的回流温度)下进行。
根据另一通用方法(C)，用常规技术可将式(Ⅰ)化合物转变成另一种式(Ⅰ)化合物。
例如，将R3代表氢原子的式(Ⅰ)化合物与N-氯琥珀酰亚胺反应，然后再与适宜的醇(例如甲醇)反应，可制得R3代表C1-6烷氧基(例如甲氧基)的式(Ⅰ)化合物。此反应在适宜溶剂(例如氯代烃，如氯仿)中于室温下能方便地实施。
此外，用适宜的烷化剂(例如烷基碘，如碘代甲烷)，可将R2代表氢原子的式(Ⅰ)化合物转变成R2代表C1-6烷基(例如甲基)的式(Ⅰ)化合物。
同样，用上述的适宜烷化剂可将式(Ⅰ)化合物(其中R4代表含有-NH-部分的基团)转变成另一种式(Ⅰ)化合物，其中R4含有-N(C1-6烷基)一部分，例如-N(CH3)-。此反应在强碱(如氢化钠)存在下于适宜溶剂(例如醚类如四氢呋喃)中，在室温下很易实施。
将式(Ⅰ)的非季铵化合物与适宜的季铵化试剂，例如Q-L(其中L是上述的离去基团，例如囟原子，如碘，Q的定义同上)反应，可制得式(Ⅰ)化合物的季铵盐。该反应在适宜溶剂(例如氯代烃，如氯仿)中于室温下进行。
将适宜的式(Ⅰ)的哌啶化合物与适宜的氧化剂(例如3-氯过氧苯甲酸)反应，可制得式(Ⅰ)化合物的哌啶N-氧化物。氧化反应在适宜溶剂(例如囟代烃，如氯仿)中于室温下进行。
显然，在上述的转变中，保护化合物分子中的敏感基团是必要的或期望的，以避免不期望的付反应。例如用芳甲基(如三苯甲基)、烷基(如叔丁基)。烷氧甲基(如甲氧甲基)、酰基(如苄氧羰基)或磺酰基(如N，N-二甲氨基磺酰基或对甲苯磺酰基)，保护吲哚氮原子是必要的。当R4代表羟基时，例如用芳甲基(例如苄基或三苯甲基)保护该羟基也是必要的。
保护R4含有敏感基团(例如胺基)的化合物也是必需的，例如可用酰基(如苄氧羰基)或甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基)保护所述基团。
按另一通用方法(D)，从式(Ⅰ)化合物的保护形式除去保护基团，可制得通式(Ⅰ)化合物。用常规技术实施去保护反应，例如按下述文献方法T.W.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，(JohnWileyandSons，1981)。
例如，首先考虑N-保护基团，酸水解(例如用稀盐酸或乙酸)可裂解三苯甲基。用无机酸(如稀盐酸)可除去烷氧烷基。在酸性或碱性条件(例如用氢溴酸或氢氧化钠，当需更温和和条件时，可用碳酸钠或碳酸铯)下水解，可除去酰基(例如苄氧羰基)。碱水解可除去磺酰基团。在酸性或碱性条件(例如用稀乙酸、氢溴酸或三溴化硼)下，或在催化剂(例如钯/炭)存在下氢解，可裂解芳甲基OH-保护基。
式(Ⅱ)化合物可按下法制备例如，将式(Ⅵ)化合物
与适宜的囟化剂(如草酰氯，亚硫酰氯)或咪唑衍生物(如N，N-羰基二咪唑)或酸酐(如三氟乙酸酐或叔丁基酸酐)反应。
化合物(Ⅳ)可按下法制备例如，将式(Ⅶ)化合物在升高的温度下与氯甲酸酯(例如氯甲酸氯代乙酯，氯甲酸乙烯酯或氯甲酸乙酯)反应，然后在回流温度下与醇(如甲醇)共热，式(Ⅶ)是
式中R8是C1-6烷基(如甲基)。
按照通用方法(A)的方法制备式(Ⅶ)化合物将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅷ)化合物反应，式(Ⅷ)是
式中R8是C1-6烷基(例如甲基)。
式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)化合物或者是已知化合物，或者可由已知化合物按常规方法制得。
另外，还原相应的式(Ⅸ)化合物可制备式(Ⅲ)化合物，式(Ⅸ)是
式中A-是结合的阴离子，例如囟素阴离子(如Br-)。在适宜的催化剂(例如铑/氧化铝)和适宜溶剂(例如水)存在下氢化实施还原反应。
用前面式(Ⅴ)定义的适宜烷化剂使4-吡啶甲醇烷基化，可制备式(Ⅸ)化合物。此反应一般在碘化钠存在下，于适宜溶剂(例如醇类，如异丙醇)中，在溶剂的回流温度下进行。
当期望分离本发明化合物的盐(例如生理学上可接受的盐)时，可将式(Ⅰ)化合物的游离碱形式与适宜的酸(最好用等当量)于适宜的溶剂(例如醇类如乙醇或甲醇，酯类如乙酸乙酯，或醚类如四氢呋喃)中反应，可得到式(Ⅰ)化合物的盐。
生理学上可接受的盐可以采用常规方法，由式(Ⅰ)化合物的其它盐(包括其它的生理学上可接受的盐)制得。
通过结晶或蒸发溶剂，很容易分离本发明化合物，得到与溶剂分子结合的溶剂化物。
用常规方法，例如用光学活性的拆分酸，拆分对映体混合物，(例如外消旋混合物)，可得到本发明化合物的单个对映体。参见E.L.Eliel的“碳化合物的立体化学”一书(McGrawHill，1962)和S.H.Wilen的“拆分剂表”一书。
上述的各种通用方法可用来在需要化合物形成的各个阶段引入期望的基团。显而易见在多阶段方法中，这些通用的方法可以不同的方式结合。当然应该选择多阶段方法中的反应顺序，以便采用的反应条件不影响分子中的基团，这些基团是终产物中期望有的基团。
下述的中间体和实施例进一步解释本发明。所有的温度用℃表示，薄层色谱(t.l.c)用硅胶进行，闪柱色谱(FCC)用硅胶(Merck9385)进行。色谱中采用的溶剂系统A表示二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液。有机提取液用硫酸镁干燥，除非另有说明。
中间体11-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(1-甲基-4-哌啶基)甲酯将1-甲基吲哚-3-羧酸(1.74g)混悬于无水二氯甲烷(50ml)中，加入草酰氯(0.9ml)，搅拌1h，真空除去溶剂，得酰氯固体。充氮下将4-羟甲基-1-甲基哌啶(1.40g)的无水THF(20ml)溶液冷却至-78℃，加入正丁基锂(1.64M，6.0ml)，搅拌1h，将酰氯的无水THF溶液(20ml)加入，用2h将混合物升温至室温，用乙醚(200ml)稀释，用8%碳酸氢钠水溶液(200ml)洗，干燥，真空除去溶剂，得固体，用乙醚研磨，得标题化合物(1.25g)。m.p.102-104℃。
中间体21-甲基-1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶基甲酯将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(1-甲基-4-哌啶基)甲酯(2.40g)和氯甲酸氯代乙酯(15ml)于50℃一起加热2h，加入甲醇(20ml)，加热回流0.5h，真空除去溶剂，得固体，经FCC纯化，用溶剂系统A(100∶8∶1)洗脱，得标题化合物(1.43g)，m.p.126-130℃。
中间体3N-[2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺将4-哌啶甲醇(1.60g)溶于无水乙腈(40ml)中，加入N，N-二异丙基乙胺(5ml)，然后加入N-(2-溴代乙基)甲磺酰胺(2.95g)的乙腈(10ml)溶液，将该混合物加热回流2h，真空除去溶剂得胶状物，经FCC纯化。用系统A(75∶8∶1)洗脱，行标题化合物(1.80g)，固体，m.p.81-82℃。
中间体42-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)[(苯甲氧基)羰基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯将2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(440mg)溶于乙腈(10ml)中，加入4-N，N-二甲氨基吡啶(654mg)，然后加入氯甲酸苄酯(0.61ml)，室温下搅拌混合物18h，加入6.5%氨的甲醇溶液(10ml)，搅拌1h，倒入2M碳酸钠溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取，干燥，真空蒸发溶剂，得淡黄色胶，经FCC纯化，用系统A(300∶10∶1)洗脱，得标题化合物(359mg)，白色发泡物，T.L.C.(系统A＝300∶10∶1)Rf0.32。
中间体52-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)[(苯甲氧基)羰基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯将2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)[(苯甲氧基)羰基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(327mg)溶于无水THF(6ml)中，加入四正丁基氟化铵的THF溶液(2.4ml;1M)然后加入碘代甲烷(0.15ml)，搅拌0.5h后倒入碳酸钠溶液(100ml;2M)中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取，干燥，真空除去溶剂，得褐色发泡物，经FCC纯化，用乙醚∶二环己烷∶三乙胺(30∶10∶4)洗脱，得标题化合物(130mg)，白色发泡物。T.L.C.(乙醚∶环己烷∶三乙胺＝30∶10∶4)Rf＝0.19中间体61H-吲哚-3-羧酸[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲酯充氮下将1H-吲哚-3-羧酸(3.0g)混悬于无水二氯甲烷(60ml)中，加入草酰氯(2ml)，搅拌2h，真空除去溶剂，得酰氯，桔色固体。充氮下将1-苄基-4-羟甲基哌啶(4.11g)的无水四氢呋喃(60ml)溶液冷却至-78℃，加入正丁基锂(11.3ml;1.64M)，搅拌0.5h，将上述酰氯的无水四氢呋喃溶液(60ml)滴入，于-78℃搅拌1h，用2h升温至室温，用二氯甲烷(250ml)稀释，用2M碳酸钾溶液(2×250ml)洗，干燥，真空除去溶剂，得棕色胶状物，经FCC纯化，用系统A(300∶8∶1)洗脱，得淡黄色固体，用环己烷∶乙醚(2∶1)研磨，得标题化合物(4.5g)，白色固体m.p.106-107.5℃中间体71H-吲哚-3-羧酸(4-哌啶基)甲酯将1H-吲哚-3-羧酸[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲酯(2.0g)的乙醇(60ml)溶液加入预氢化的钯/炭(10%，100mg)和乙醇(50ml)构成的混悬液中，于氢气氛中搅拌24h，过滤，真空蒸发滤液，得标题化合物，白色固体(1.45g)，m.p.185-187℃。
中间体84-(羟甲基)-1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]吡啶/溴化物将4-吡啶甲醇(90g)、N-2-溴乙基甲磺酰胺(207g)和碘化钠(12.6g)溶于异丙醇(2000ml)中，充氮和搅拌下加热回流5天，冷却至室温，收集固体物，用异丙醇(2×100ml)洗，于50-55℃真空干燥10h，得标题化合物(231.2g)，白色结晶，于甲醇(1200ml)中重结晶，得标题化合物(219g)，m.p.176-177℃。
中间体9N-[2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺在5%铑/氧化铝(12g)存在下，将4-(羟甲基)-1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]吡啶/溴化物(120g)的水(1700ml)溶液氢化5×8h，滤去催化剂，用水(约200ml)洗，真空除去溶剂，残余的油(140g)经FCC纯化，用系统A(50∶8∶1)洗脱。当收集到少量先馏出物后，将溶剂混合物的比率增加至25∶8∶1，得标题化合物(62g)，几乎无色油，在真空中结晶，得无色结晶，m.p.86-88℃。
实施例11-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯将二异丙基乙胺(0.26ml)加入1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶基甲酯(200mg)的无水乙腈(6ml)溶液中，然后加入N-(2-溴乙基)甲磺酰胺(178mg)，加热回流2小时，冷却后，倒入2M氢氧化钠溶液(150ml)中，用乙醚(2×150ml)提取，干燥，真空除去溶剂，得胶状物，经FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得标题化合物(86mg)，m.p.95-97℃元素分析C19H27N3O4S测定值C，57.8;H，7.0;N，10.4;
计算值C，58.0;H，6.9;N，10.7%实施例21-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]甲酯将二异丙基乙胺(0.19ml)加入1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶甲酯(200mg)的乙腈(6ml)溶液中，然后加入2-碘乙醇(0.07ml)，加热回流过夜，真空除去溶剂，残余物分配于乙醚(80ml)和2M氢氧化钠(50ml)中，干燥有机相，真空除去溶剂，得固体，于乙醚中结晶，得标题化合物(51mg)，m.p.127-128℃，t.l.c(系统A＝200∶8∶1)，Rf＝0.10实施例31-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲氨基)磺酰基]乙基]-4-哌啶基]甲酯马来酸盐将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶甲酯(200mg)、二异丙基乙胺(0.25ml)和N-甲基乙烯磺酰胺(107mg)混悬于无水乙腈(6ml)中，充氮下加热回流2h，真空除去溶剂，得固体(310mg)，经FCC纯化，用系统A(400∶10∶1)洗脱，得标题化合物的游离碱(250mg)，固体，m.p.128-129℃，t.l.c.(系统A＝400∶10∶1)，Rf＝0.33。
将游离碱样品(220mg)溶于二氯甲烷(2ml)中。用马来酸(68mg)的无水乙醇(1ml)处理，滤出生成的固体，用无水乙醚(3×20ml)洗，得标题化合物(280mg)，m.p.170-171℃。
元素分析C19H27N3O4S.C4H4O4测定值C，54.3;H，6.2;N，8.2;
计算值C，54.2;H，6.1;N，8.3%实施例41-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-甲氧乙基)-4-哌啶基]甲酯将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶基甲酯(200mg)、二异丙基乙胺(0.25ml)、溴乙基甲基醚(0.08ml)和无水乙腈(6ml)的混合物在充气下加热回流2h，真空除去溶剂，得油(340mg)，经FCC纯化，用系统A(400∶10∶1)洗脱，得标题化合物(210mg)，固体，m.p.151-153℃，t.l.c.(系统A＝400∶10∶1)，Rf＝0.35实施例51-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-哌啶基]甲酯将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶甲酯(250mg)、二异丙基乙胺(0.32ml)、丙烯酰胺(78mg)和无水乙腈(7.5ml)的混合物充氮下回流24h，真空除去溶剂，得油(355mg)，经FCC纯化，用系统A(200∶10∶1)洗脱，得标题化合物(295mg)，固体，m.p.126-127℃元素分析C19H25N3O3测定值C，66.1;H，7.6;N，11.8;
计算值C，66.5;H，7.3;N，12.2%实施例61-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基]甲酯马来酸盐将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶甲酯(750mg)、二异丙基乙胺(0.96ml)、丙烯腈(0.22ml)和无水乙腈(20ml)的混合物充氮下回流24h，真空除去溶剂，得油(880mg)，经FCC纯化，用系统A(500∶10∶1)洗脱，得标题化合物的游离碱(825mg)，固体，m.p.94-95℃。
将游离碱样品(175mg)溶于二氯甲烷(2ml)中，用马来酸(68mg)的无水乙醇(1ml)处理，真空除去溶剂，残余物于无水乙醚(3×5ml)中研磨，得标题化合物(235mg)，固体，174-175℃元素分析C19H23N3O2·C4H4O4测定值C，62.7;H，6.2;N，9.4;
计算值C，62.6;H，6.2;N，9.5%实施例71H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯将1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶甲酯(1.31g)溶于热乙腈(50ml)中，加入二异丙基乙胺(1.76ml)，然后加入N-(2-溴乙基)甲磺酰胺(1.0g)，室温下搅拌约72h，真空除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(250ml)中，用2M碳酸钾溶液(2×250ml)洗，干燥，真空除去溶剂，得胶状物，经FCC纯化，用系统A(150∶8∶1)洗脱，得标题化合物，固体，m.p.114-116℃元素分析C18H25N3O4S测定值C，57.2;H，6.7;N，10.9;
计算值C，57.0;H，6.6;N，11.1%实施例82-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯将N-氯琥珀酰亚胺(525mg)加入1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(1.0g)的氯仿(30ml)溶液中，搅拌3h，加入甲醇(5ml)，搅拌过夜，用二氯甲烷(200ml)稀释，用2M碳酸钠溶液(200ml)洗，干燥，真空除去溶剂，得胶状物，经FCC纯化(200∶8∶1)，得固体(410mg)，于甲醇∶乙醚(1∶10)中结晶两次，得标题化合物(230mg)，m.p.131.5-134℃。t.l.c.(系统A二200∶8∶1)，Rf＝0.38实施例91-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-哌啶基]甲酯马来酸盐将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶甲酯(250mg)、二异丙基乙胺(0.32ml)、N-(2-氯乙基)乙酰胺(0.11ml)和无水乙腈(7.5ml)的混合物充氮下加热回流48h，真空除去溶剂，得油(约550mg)、经FCC纯化，用系统A(200∶10∶1)洗脱，得油(127mg)。将油溶于二氯甲烷(2ml)中，用马来酸(43mg)的无水乙醇(1ml)溶液处理，真空除去溶剂，残余物用无水乙醚(5×5ml)研磨，得标题化合物(150mg)，固体，m.p.151-152℃。
元素分析C20H27N3O3·C4H4O4测定值C，60.8;H，6.6;N，8.6;
计算值C，60.9;H，6.6;N，8.9%实施例101-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[3-[(甲磺酰基)氨基]丙基]-4-哌啶基]甲酯马来酸盐将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶甲酯(250mg)、二异丙基乙胺(0.32ml)、N-(3-溴丙基)甲磺酰胺(238mg)和无水乙腈(7.5ml)的混合物充氮下加热回流2.5h，真空除去溶剂，得油(约625mg)、经FCC纯化，用系统A(200∶10∶1)洗脱，得油(200mg)。将油溶于二氯甲烷(3ml)中，用马来酸(60mg)的无水乙醇(1ml)溶液处理，真空除去溶剂，残余物用无水乙醚(3×10ml)研磨，得标题化合物(250mg)，固体，m.p.159-160℃。
元素分析C20H29N3O4S.C4H4O4测定值C，55.1;H，6.4;N，7.9;
计算值C，55.1;H，6.4;N，8.0%实施例115-氟-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯搅拌和充氮下，向5-氟吲哚-3-羧酸(500mg)的无水二氯甲烷(25ml)混悬液中，滴入三氟乙酸酐(0.47ml)。1h后，用甲磺酸(0.22ml)处理，然后立即用N-[2-[4-(羟甲基)-1-哌啶基)乙基]甲磺酰胺(792mg)的无水二氯甲烷(20ml)处理，该溶液搅拌2.5h后倒入8%碳酸氢钠溶液(100ml)中，分出有机层，用二氯甲烷(2×50ml)提取水层，合并有机提取液，干燥，过滤，蒸发，得油(21.1g)，经FCC纯化，用系统A(250∶10∶1)洗脱，得标题化合物(635mg)，发泡物，t.l.c(系统A＝250∶10∶1)Rf＝0.17元素分析C18H24FN3O4S测定值C，53.9;H，6.2;N，10.1%;
计算值C，54.4;H，6.1;N，10.6%实施例12
5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯盐酸盐充氮和搅拌下，将N-氯琥珀酰亚胺(302mg)加入5-氟1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基甲酯(600mg)的氯仿(20ml)溶液中，3h后真空除去溶剂，用甲醇(10ml)处理残余物，充氮下搅拌1h，真空除去溶剂，得油(950mg)，经FCC纯化，用系统A(200∶10∶1)洗脱，得发泡物(350mg)，将其溶于二氯甲烷/乙醇(5ml)中，用过量的氯化氢乙醚溶液处理，真空除去溶剂，残余物用无水乙醚研磨(5×10ml)，得标题化合物(400mg)，固体，m.p.207-209℃。
元素分析C19H26FN3O5S.HCl测定值C，49.1;H，6.0;N，8.8%;
计算值C，49.2;H，5.9;N，9.1%实施例132-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯将2-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)[(苯甲氧基)羰基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(130mg)溶于无水THF(1ml)和甲醇(2ml)中，加入碳酸铯(75mg)搅拌1h，倒入2M碳酸钠溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)提取，干燥，真空除去溶剂，得黄色胶状物，经FCC纯化，用系统A(300∶8∶1)洗脱，得标题化合物(65mg)，白色结晶，m.p.103-104℃。
T.l.c.(系统A，300∶8∶1)Rf＝0.26实施例141-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(苯磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯将二异丙基乙胺(0.48ml)加入1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸4-哌啶甲酯(0.5g)的乙腈(30ml)溶液中，然后加入N-(2-溴乙基)-苯磺酰胺(0.48g)，加热回流3h，冷却，用二氯甲烷(200ml)稀释，用2M碳酸钠溶液(200ml)洗，干燥，真空除去溶剂，得黄色油，经FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，真空除去溶剂，得游离碱，无定形白色发泡物(0.64g)，加入乙酸乙酯(20ml)，发生结晶，用乙醚稀释，过滤，真空干燥，得标题化合物(0.508g)，米色结晶，m.p.＞240℃γmax(Nujol)3125，1691，1536，953，745，694cm-1元素分析C24H29N3O4S测定值C，63.6;H，6.4;N，9.2%;
计算值C，63.2;H，6.4;N，9.2%实施例155-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯盐酸盐充氮和搅拌下，将三氟乙酸酐(0.32ml)滴入5-氟-1-甲基吲哚-3-羧酸(220mg)的无水二氯甲烷(10ml)混悬液中，10分钟后，用甲磺酸(0.15ml)处理该棕色溶液，接着立即用N-[2-[4-(羧甲基)-1-哌啶苯]乙基]甲磺酰胺(539mg)的无水二氯甲烷(15ml)混悬液处理，搅拌1h，倒入8%碳酸氢钠溶液(50ml)中，用二氯甲烷(3×25ml)提取，合并提取液，干燥，过渡，蒸发，得棕色油(550mg)，经FCC纯化，用系统A(250∶10∶1)洗脱，得粉红色发泡物(300mg)，将其溶于二氯甲烷(5ml)中，用过量的氯化氢乙醚溶液处理，真空除去溶剂，残余物用无水乙醚(5×10ml)研磨，得标题化合物，粉红色固体(320mg)，m.p.223-4℃。
T.l.c.(系统A，250∶10∶1)Rf＝0.22水份分析测得0.44%(W/w)＝0.11mol.H2O同法制备了实施例16由5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(1.00g)制得5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(1.28g)T.L.c.系统A(75∶8∶1)Rf0.53元素分析C19H27N3O4S.0.4H2O测定值C，57.0;H，7.2;N，10.3%;
计算值C，57.0;H，7.0;N，10.5%实施例172-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯搅拌和充氮下，将N-氯琥珀酰亚胺(0.18g)加入5-甲基-1H吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(0.35g)的氯仿(10ml)溶液中，室温下搅拌4.75h，真空除去溶剂，残余物用甲醇(5ml)处理，充氮下于室温搅拌1.5h，真空除去溶剂，得黄色残余物，放于冰箱过夜，经FCC纯化，用系统A(100∶8∶1)洗脱，合并适宜的馏份，真空浓缩，得标题化合物(0.16g)，米色结晶(0.16g)，m.p.167-169℃，T.L.c.(系统A，100∶8∶1)Rf0.20元素分析C20H29N3O4S测定值C，56.5;H，7.1;N，9.6%;
计算值C，56.7;H，6.9;N，9.9%实施例18
1-甲基-4-[[[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]氧基]甲基]-1-[2-[甲磺酰基)氨基]乙基]哌啶/碘化物将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯马来酸盐样品(0.5g)分配于2NNaOH(30ml)和氯仿15ml)中，分出有机层，用氯仿提取水层2次，合并有机层，干燥，过滤，用碘代甲烷(1ml)处理氯仿溶液，室温下搅拌2天，t.l.c.(系统75∶8∶1)检测，仍有原料存在，该非均质混合物在搅拌下温和地回流5h，趁热过滤，用氯仿洗固体，真空燥，得标题化合物，白色固体(0.31g)，m.p.186-189℃。
元素分析C20H30IN3O4S测定值C，44.8;H，5.65;N，7.7%;
计算值C，44.8;H，5.65;N，7.85%实施例194-[[[(2-甲氧基-1H-吲哚-3-基)羰基]氧基]甲基]-1-甲基-1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]哌啶/碘化物用8%碳酸氢钠溶液(10ml)处理2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯盐酸盐(250mg)，用氯仿(3×10ml)提取水溶液，合并有机提取液，干燥，过滤，用碘代甲烷(1ml)处理该溶液，充氮下于50-55℃搅拌18h，再加入碘代甲烷(1ml)，搅拌下回流8h，静置16h后真空浓缩，将米色发泡物溶于热异丙醇(约60ml)中，放置过夜，真空浓缩至约10ml，过滤收集残余物，真空干燥得标题化合物，米色发泡物(0.232g)、γmax(Nujol)3415，3154，1675，1557cm元素分析C20H13IN3O5S.0.35C3H8O.0.7H2O测定值C，42.9;H，5.7;N，7.0%;
计算值C，43.2;H，5.9;N，7.2%
水份测定2.24%(W/W)水(0.7mol当量)实施例201-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[甲基(甲磺酸基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯将1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-(甲磺酰基)氨基]乙基-4-哌啶基]甲酯(700mg)溶于无水四氢呋喃(50ml)中，加入氢化钠(70%矿物油分散体，73mg)，搅拌1h，加入碘代甲烷(0.11ml)，充氮下搅拌5h，倒入2M碳酸钠溶液(200ml)中，用乙醚(2×200ml)提取，干燥，真空除去溶剂，得标题化合物(420mg)，白色固体，m.p.144-145.5℃T.L.C.系统A(200∶8∶1)Rf＝0.30实施例215-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯甲磺酸盐用甲磺酸(113mg)的无水乙醇(2ml)溶液处理5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(500mg)的无水乙醇(15ml)溶液，真空除去溶剂，用无水醚(3×50ml)研磨油状残余物，得标题化合物，白色固体(610mg)m.p.184-185℃T.L.c.系统A(150∶10∶1)Rf0.24实施例225-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯马来酸盐用马来酸(137mg)的无水乙醇(2ml)溶液处理5-氟-2-甲氧-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(500mg)的无水乙醇(15ml)溶液，真空除去溶剂，用无水乙醚(3×50ml)研磨油状残余物，得标题化合物，白色固体(635mg)，m.p.96-7℃T.L.c.系统A(150∶10∶1)Rf0.24实施例235-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯N-氧化物搅拌和充氮下，将3-氯过氧苯甲酸(505mg)加入5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸1-[(2-磺酰氨基甲基)乙基]-4-哌啶甲酯(500mg)的无水氯仿(25ml)溶液中，16h后，加入0.1NHCl(25ml)，分离有机导层，用氯仿(25ml)洗水层，然后真空蒸发，得黄色油(约600mg)，经FCC纯化，用系统A(25∶10∶1)洗脱，得黄色油，用无水乙醚(3×25ml)研磨得不纯的标题化合物(150mg)，淡黄色固体。m.p.113-6℃(发泡)。
上述物质于异丙醇中结晶，得标题化合物，淡棕色固体(48mg)元素分析C19H26FN3O6S.0.75i-PrOH测定值C，52.3;H，6.8;N，8.3%;
计算值C，52.2;H，6.6;N，8.6%。
制药实施例实施例1片剂a)本发明化合物5.0mg乳糖95.0mg微晶纤维素90.0mg交联的聚乙烯吡咯烷酮8.0mg硬脂酸镁2.0mg压片重200.0mg将本发明化合物、微晶纤维素、乳糖和交联的聚乙烯吡咯酮过500μ筛，于适宜的混合器中混合。硬脂酸镁过250μ筛，与活性混合物混合，用适宜的压片机压片。
b)发明化合物5.0mg乳糖165.0mg预胶化淀粉20.0mg交联的聚乙烯吡咯烷酮8.0mg硬脂酸镁2.0mg压片重200.0mg将本发明化合物、乳糖和预胶化淀粉一起混合，用水制粒，湿固体干燥并研磨。将硬脂酸镁和交联的聚乙烯吡咯烷酮过250μ筛，并与所制的颗粒混合后;用适宜的压片机压片。
实施例2胶囊a)本发明化合物5.0mg预胶化淀粉193.0mg硬脂酸镁2.0mg填充重量200.0mg将本发明化合物和预胶化淀粉过500μ筛，一起混合，用硬脂酸镁(过250μ筛)润滑，混合物填充于适当大小的硬明胶胶囊中。
b)本发明化合物5.0mg乳糖177.0mg聚乙烯吡咯烷酮8.0mg交联的聚乙烯吡咯烷酮8.0mg硬脂酸镁2.0mg填充重量200mg将本发明化合物和乳糖一起混合，并用聚乙烯吡咯酮溶液制粒，湿固体干燥并研磨。将硬脂酸镁和交联的聚乙烯吡咯烷酮过250μ筛，并与上述的颗粒混合。将混合物填充于适宜大小的硬明胶胶囊中。
实施例3糖浆a)本发明化合物5.0mg羟丙基甲基纤维素45.0mg羧基苯甲酸丙酯1.5mg羟基苯甲酸丁酯0.75mg糖精钠5.0mg山梨醇溶液1.0ml适宜的缓冲液适量适宜的芳香剂适量纯化水加至10ml将羟丙基甲基纤维素分散于含有羟基苯甲酸酯的部分热纯化水中，冷却至室温，加入糖精钠、芳香剂和山梨醇溶液。将本发明化合物溶于剩下的部分水中，并加入上述溶液中，加入适宜的缓冲液将PH控制在最稳定范围内。将溶液补充至要求体积，过滤，装入适宜的溶器中。
实施例4注射剂%(W/W)本发明化合物1.00注射用水(B.P)加至100.00可加入氯化钠调节溶液的强度。用稀酸或碱，或加入适宜的缓冲盐调节PH至最稳定的PH值，以增进本发明化合物溶液稳定。也可加入抗氧剂和金属螯合剂。
制备溶液、澄清，并装入适宜大小的安瓿中，熔化玻璃封口，用一个可接受的周期，将注射液于压热器中加热灭菌。该溶液也可通过过滤灭菌，并在无菌条件下装入灭菌的安瓿中。溶液可在惰性氮气氛下包装。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物及其季铵衍生物、哌啶N-氧化物、药学上可接受盐和溶剂化物的方法，式(Ⅰ)为
式中R1代表氢，卤原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或羟基；R2代表氢原子，C1-6烷基，-CH2C2-5链烯基或-CH2C2-5炔基；R3代表氢原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；n代表2或3；R4代表氰基，羟基，C1-6烷氧基，苯氧基，-C(O)C1-6烷基，-C(O)-C6H5，-CONR5R6，-NR5COR6，-SO2NR5R6或-NR5SO2R6，其中R5和R6各自代表氢原子，C1-6烷基或苯基；所述方法包括(A)将式(Ⅱ)化合物或其保护的衍生物与式(Ⅲ)化合物或其碱金属烷氧化物反应，式(Ⅱ)为
式中Y代表离去原子或基团，式(Ⅲ)为
式中R1、R2、R3、R4和n的定义同式(Ⅰ)中定义；(B)在碱存在下，将式(Ⅳ)化合物或其保护的衍生物用式(Ⅴ)化合物烷基化，式(Ⅳ)和式(Ⅴ)为
式中L代表离去原子或基团，R1、R2、R3、R4和n的定义同式(Ⅰ)中定义；(C)将式(Ⅰ)化合物转变成另一式(Ⅰ)化合物；(D)除去式(Ⅰ)化合物保护形式的任何保护基。
2.按权利要求1的方法，其中制备的式(Ⅰ)化合物是式(Ⅰa)化合物及其季铵衍生物、哌啶N-氧化物、药学上可接受的盐和溶剂化物，式(Ⅰa)为
式中R1a代表氢或囟原子，或C1-6烷基，或C1-6烷氧基;R2a代表氢原子或C1-6烷基;R3a代表氢原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基;n代表2或3;R4a代表氰基，C1-6烷氧基，-C(O)C1-6烷基，-CONR5aR6a，-NR5aCOR6a，-SO2NR5aR6a，或-NR5aSO2R6a，其中R5a和R6a各自代表氢原子或C1-6烷基。
3.按权利要求1或2的方法，其中R1或R1a处在吲哚环的5-位。
4.按权利要求1至3中任一权项的方法，其中R1或R1a是氢或氟原子或甲基。
5.按权利要求1至4中任一权项的方法，其中R2或R2a是氢原子或甲基。
6.按权利要求1至5中任一权项的方法，其中R3或R3a是氢原子或甲氧基。
7.按权利要求1至6中任一权项的方法，其中n是2。
8.按权利要求1至7中任一权项的方法，其中R4或R4a是基团-NR5SO2R6或-NR5aSO2R6a。
9.按权利要求1的方法，制备下述化合物1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基]甲酯;1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-哌啶基]甲酯1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[3-[(甲磺酰基)氨基]丙基]-4-哌啶基]甲酯;5-氟-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;2-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(苯磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;2-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[甲基(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯N-氧化物;1-甲基-4-[[[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]氧基]甲基]-1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]哌啶/碘化物;4-[[[(2-甲氧基-1H-吲哚-3-基)羰基]氧基]甲基]-1-甲基-1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]哌啶/碘化物;和上述化合物的药学上可接受的盐及溶剂化物。
10.按权利要求1的方法，制备下述化合物5-氟-2-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸[1-[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
11.按权利要求10的方法，其中制备的化合物是其盐酸盐形式。
12.按权利要求10的方法，其中制备的化合物是其甲磺酸盐形式。
13.按权利要求10的方法，其中制备的化合物是其马来酸盐形式。
14.药用组合物，该组合物包括按权利要求1至13中任一权项的方法制备的式(Ⅰ)化合物或其季铵衍生物、哌啶N-氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物，及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了制备式(I)的吲哚衍生物及其季铵衍生物、哌啶N-氧化物、药学上可接受的盐和溶剂化物的方法，所述化合物是有效而专一的5-羟色胺拮抗剂。式中R
文档编号A61K31/445GK1083059SQ92110050
公开日1994年3月2日 申请日期1992年8月24日 优先权日1991年2月25日
发明者A·W·奥克斯福德, J·W·F·怀特黑德, J·奈特 申请人:格拉克索公司