专利名称：2－氨基－9－(3－羧甲基－4－烷氧基羰基氧基丁－1－基)嘌呤及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗病毒活性的新颖的化合物及其药物组合物。
欧洲专利申请0141927揭示了化合物9-(4-羟基-3-羟甲基丁-1-基)胍，称为喷昔洛韦(penciclovir)，及其药学上可接受的盐，同时也揭示了它们的抗病毒活性。喷昔洛韦根据该文献内容认为是有强大的活性，特别对疱疹族病毒，如疱疹单纯病毒型1、疱疹单纯病毒型2、水痘带状疱疹病毒以及Epstein-Barr病毒和肝炎B病毒有效，但据现在报道给人体口服给药时利用率很低(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1987，30，1636；抗微生物剂化学治疗(Antimicrob Agent Chemother).1988，32 358；1994，38，719)。
英国专利申请2130204揭示了另一种抗病毒化合物2-氨基-9-(2-羟基乙氧基甲基)嘌呤。该化合物也称为6-脱氧阿昔洛韦，它在胃肠道里被吸收率高，并经存在于人体中的黄嘌呤氧化酶大量转化为9-(2-羟基乙氧基甲基)胍，称为阿昔洛韦(acyclovir)(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1984，81，3209)。
欧洲专利申请0182024揭示了2-氨基嘌呤衍生物。在这之中，2-氨基-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁-1-基)嘌呤被称为泛昔洛韦(famciclovir)，在胃肠道可被高度吸收，并在体内经黄嘌呤氧化酶和酯化酶快速地转化为喷昔洛韦。
欧洲专利申请0182024也揭示了2-氨基-9-(3-羟甲基-4-甲氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤，且血液中来自2-氨基-9-(3-羟甲基-4-甲氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤的喷昔洛韦的最大浓度低于来自泛昔洛韦的。
本发明者基于广泛彻底的研究发现，2-氨基-9-(3-羟甲基-4-烷氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤化合物口服能被高效地吸收，结果喷昔洛韦被高浓度地在尿中回收。
因此本发明的一个目的是提供具有有效抗病毒活性的2-氨基-9-(3-羟甲基-4-烷氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供含药学有效量的这类抗病毒化合物的药物组合物。
本发明涉及有有效抗病毒活性的2-氨基-9-(3-羟甲基-4-烷氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤化合物，它由下式1代表
其中R选自异丙基、丙基和乙基。
R为烷基的例子包括乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、叔戊基等。R的优选的烷基是异丙基、丙基和乙基，相应的化合物是2-氨基-9-(3-羟甲基-4-异丙氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤，2-氨基-9-(3-羟甲基-4-丙氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤和2-氨基-9-(3-羟甲基-4-乙氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤。
本发明由式1代表的化合物可根据下列反应流程制备
用于合成本发明化合物的起始物质，式2化合物是本技术领域公知的，可通过已知的方法容易地制备(有机化学杂志，1981，46，3204)。
根据反应流程，首先通过用1，1’-羰基二咪唑在四氢呋喃(下面称为THF)中在回流下对式2化合物处理3-72小时以使之环化得到式3化合物。
然后，通过催化氢化式3化合物被转化为式4的醇。该反应的氢化在15-60psi的氢气压力下，在10-50℃温度下，以钯碳作为催化剂来进行。
接着，使式4化合物与MeSO2Cl在-20到50℃温度下，在CH2Cl2中的Et3N存在下反应1-24小时以得到式5的甲烷磺酰酯化合物。
式5化合物用2-氨基-6-氯代嘌呤在0-100℃下，在N，N’-二甲基甲酰胺(下面称为DMF)中并在Cs2CO3存在下处理1-72小时，产生式6化合物。
以钯碳作为催化剂使式6化合物在10-50℃温度下，在约15-60psi氢气压力下，在CH3CN/DMF混合溶剂中，在Et3N的存在下进行氢化，得到式7的6-脱氧化合物。
最后，通过使式7的脱氧化合物与过量的醇在含硅胶的氯仿溶剂中，在回流下反应制得式1的目标化合物。所用的醇是其中R的定义如上的醇类物质。
在上述方法中制备的目标化合物可用常规的方法，包括，如柱层析和重结晶方法进行分离和纯化。
本发明的2-氨基-9-(3-羟甲基-4-烷氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤化合物可用于预防或治疗由于疱疹族病毒和肝炎B病毒导致的感染。优选的是，化合物经口服对人体给药。
根据病人的年龄、身体状况和体重，本发明的化合物的药学有效量可在1-100毫克/千克体重/天的范围里改变，优选的范围为5-50毫克/千克/天。在这样每天的有效剂量范围里，可以每天给药一次或多次。
式1化合物或其药学上可接受的盐可被配方用于药物组合物。因此，本发明的另一个方面是提供了一种抗病毒药物组合物，包括式1化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂和/或其它添加剂。药学上可接受的载体或赋形剂可为固体，如乳糖，高岭土、蔗糖、结晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、胶质、琼脂、硬脂酸、淀粉甘醇酸钠、硬脂酸镁、recitine和氯化钠，或为液体形式，如甘油、花生油、聚乙烯吡咯烷酮、橄榄油、乙醇、苯甲醇、丙二醇和水。
口服给药的组合物可为各种形式，如使用固体载体或赋形剂时，可为片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、栓剂和糖锭剂。使用适合配制液体组合物的载体时，可为悬浮剂、糖浆剂、软明胶胶囊剂、凝胶和糊剂。
如上所述，本发明式1化合物及其药学上可接受的载体可经口服给药，可极为有用地用作治疗病毒感染，特别是治疗疱疹族病毒和肝炎B型病毒的感染中的有效治疗物质，因为喷昔洛韦在体内可保持最大的浓度。
可通过下列供阐述的实施例对本发明有较好理解，但这些实施例不供限定本发明。
制备实施例15-(2-苄基氧基乙基)-1，3-二噁烷-2-酮式3化合物向搅拌着的2-(2-苄基氧基乙基)丙烷-1，3-二醇(15.30克，72.9毫摩尔)在无水THF(1升)中的溶液内加入1，1’-羰基二咪唑(14.18克，87.4毫摩尔)，让溶液回流4小时。加入1，1’-羰基二咪唑(3.54g.21.9毫摩尔)后，让溶液再回流2小时。加入0.3当量1，1’-羰基二咪唑(3.54克，21.9毫摩尔)，接着再回流2小时。反应完成后，通过蒸发使所得的溶液干燥，油状残留物溶于EtOAc(600毫升)。溶液用1N HCl(600毫升)洗涤，分离得到的水相用NaCl饱和，然后用EtOAc萃取(600毫升×3)。合并的EtOAc中的溶液经无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸发干燥。油相的残留物在硅胶上用MPLC纯化，用EtOAc-己烷混合物(2∶1，v/v)洗脱得到白色固体的标题化合物(13.50克，79％)。该固体用Et2O重结晶。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.60-1.75(m，2H，CHCHCH2)2，2.36-2.48(m，1H，CH)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H，CHCH2CH2)，4.12(dd，J＝11.1Hz，9.3Hz，2H，(C＝O)OCHax)，4.41(dd，J＝11.1Hz，4.8Hz，2H，(C＝O)OCHeq)，4.49(s，2H，OCHcPh)，7.28-7.35(m，5H，ArH)；13C NMR(CDCl3)δ 27.57，29.41，66.96，71.93，73.16，127.60，127.82，128.45，137.71，148.44.
制备实施例25-(2-羟乙基)-1，3-二噁-2-酮式4化合物用10％钯碳(1.00克)处理搅拌着的5-(2-苄基氧基乙基)-1，3-二噁烷-2-酮(12，50克，53.0毫摩尔)在无水THF(300毫升)中的溶液，并用H2气体洗涤三次。让混合物在用填充H2的气球提供的H2气氛下，于室温中搅拌3小时，然后过滤。真空蒸去有机溶剂得到几乎是纯净的标题化合物，它是淡黄色油(7.73克，100％)，它可用于下一步而无需进一步纯化。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.62(m，2H，CHCH2CH2)，2.40-2.55(m，1H，CH)，2.66(brs，1H，OH)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H，CH2OH)，4.19(dd，J＝10.8Hz，9.0Hz，2H，(C＝O)OCHax)，4.51(dd，J＝10.8Hz，4.8Hz，2H，(C＝O)OCHeq)。
13C NMR(CDCl3)δ28.94，29.80，59.45，72.18，149.03.
制备实施例35-(2-甲烷磺酰基氧基乙基)-1，3-二噁烷-2-酮式5化合物向冷却到0℃，搅拌着的5-(2-羟乙基)-1，3-二噁烷-2-酮(4.50克，30.8毫摩尔)在无水CH2Cl2(40ml)中的溶液慢慢加入Net3(9.36g，92.5毫摩尔)，然后用注射器滴加入MsCl(3.88克，33.9毫摩尔)。所得的混合物进一步在0℃下搅拌30分钟，过滤，真空蒸发干燥滤液。残留物在硅胶上经MPLC纯化，用EtOAc-己烷混合物(9∶1，v/v)洗脱，然后用EtOAc得到白色固体的标题化合物(5.77g，84％)，尽快进行使用。
1H MNR(CDCl3/TMS)δ1.91(m，2H，CHCH2CH2)，2.40-2.51(m，1H，CH)，3.06(s，3H，CH3)，4.21(dd，J＝11.1Hz，7.8Hz，2H，(C＝O)OCHax)，4.34(t，J＝6.3Hz，2H，CHCH2CH2)，4.52(dd，J＝11.1Hz，3.9Hz，2H，(C＝O)OCHeq)。
13C NMR(CDCl3)δ27.35，28.37，37.62，66.22，71.15，147.89。
制备实施例42-氨基-6-氯-9-(2-(2-氧基-1，3-二噁烷-5-基)乙基)嘌呤式6化合物使2-氨基-6-氯代嘌呤(9.49克，56.0毫摩尔)和5-(2-甲烷磺酰基氧基乙基)-1，3-二噁烷-2-酮(12.54克，56.0毫摩尔)和Cs2CO3(22.8g，70.0毫摩尔)在无水DMF(150毫升)中的混合物在室温和N2气氛下搅拌16小时。过滤混合物，真空蒸发干燥滤液。残留物在DMF存在下的SiO2上吸附，在SiO2柱的上部定位，然后，经MPLC纯化，用EtOAc-CH3CN-NEt3混合物(49∶49∶2，v/v/v)洗脱得到白色固体的标题化合物(8.02克，48％)，用CH3CN-THF-己烷混合物(1∶4∶10，v/v/v)重结晶。
1H NMR(DMSO-d6/TMS)δ1.86(m，2H，CHCH2CH2)，2.07-2.19(m，1H，CH)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H，NCH2)，4.21(dd，J＝10.5Hz，7.8Hz，2H，(C＝O)OCHax)，4.46(dd，J＝10.5Hz，4.2Hz，2H，(C＝O)OCHeq)，6.90(brs，2H，NH2)，8.17(s，1H，H-8)；13C NMR(DMSO-d6)δ26.78，27.97，40.27，71.01，123.30，143.04，147.83，140.35，154.06，159.72。
制备实施例52-氨基-9-(2-(2-氧基-1，3-二噁烷-5-基)乙基)嘌呤式7化合物用NEt3(543mg，5.37毫摩尔)和10％钯碳(60毫克)处理2-氨基-6-氯-9-(2-(2-氧基-1，3-二噁烷-5-基)乙基)嘌呤在无水CH3CN(25毫升)和无水DMF(10毫升)中的搅拌着的溶液，用H2气体洗涤三次。在室温下，用填充H2的气球搅拌3小时，过滤混合物。真空蒸发干燥滤液。加入少量纯EtOH(2毫升)后使残留物粉末化得到标题化合物的白色固体(427毫克，90％)。用CH3CN-THF-己烷混合物(1∶4∶10，v/v/v)重结晶。
1H NMR(DMSO-d6/TMS)δ1.84(m，2H，CHCH2CH2)，2.07-2.17(m，1H，CH)，4.14(t，J＝7.1Hz，2H，NCH2)，4.22(dd，J＝10.8Hz，8.1Hz，2H(C＝O)OCHax)，4.46(dd，J＝10.8Hz，4.5Hz，2H，(C＝O)OCHeq)，6.51(brs，2H，NH2)，8.11(s，1H，H-8)，8.57(s，1H，H-6)；13C NMR(DMSO-d6)δ26.90，28.11，40/45，71.03，126.79，142.57，147.83，148.95，152.98，160.42。
实施例12-氨基-9-(3-羟甲基-4-乙氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤(化合物1)在氮气氛下用EtOH(40毫升)处理2-氨基-9-(2-(2-氧基-1，3-二噁烷-5-基)乙基)嘌呤(395毫克，1.50毫摩尔)和无水SiO2(4.0g)在CHCl3(20毫升)中的溶液，并在72℃下加热24小时。冷却后，过滤反应混合物，真空蒸发滤液至干。残留物经硅胶上以MPLC纯化，用MeOH-CHCl3混合物(1∶9，v/v)洗脱得到标题化合物，经EtOAc-己烷混合物重结晶后得到白色固体。
得率87％1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H，CH2CH3)，1.85-2.02(m，2H，CHCH2CH2)，1.98-2.06(m，1H，CH)，3.64-3.76(m，2H，CHCH2OH)，4.12-4.28(m，6H，NCH2和2OCH)，5.53(br s，2H，NH2)，7.79(s，1H，H-8)，8.64(s，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)δ14.15，28.65，37.87，41.09，61.64，64.23，67.66，127.87，142.39，149.70，152.98，155.26，159.79。
实施例22-氨基-9-(3-羟甲基-4-丙氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤(化合物2)除了使用1-丙醇代替乙醇外，其它用实施例1的相同方法来制备目标化合物。
得率89％1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.62-1.76(m，2H，CH2CH3)，1.84-2.01(m，2H，CHCH2CH2)，1.97-2.06(m，1H，CH)，3.72(m，2H，CHCH2OH)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH2)，4.18-4.30(m，4H，NCH2和OCH2CH)，5.18(brs，2H，NH2)，7.18(s，1H，H-8)，8.69(s，1H，H-6)；
13C NMR(CDCl3)δ10.07，21.90，28.66，37.88，41.09，61.66，67.66，69.83，127.89，142.38，149.72，152.98，155.41，159.80。
实施例32-氨基-9-(3-羟甲基-4-异丙氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤(化合物3)除了用1-异丙醇代替乙醇外，其它用实施例1相同的方法制备目标化合物。
得率64％1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.29(d，J＝6.3Hz，6H，CH(CH3)2)，1.85-2.01(m，2H，CHCH2CH2)，1.98-2，10(m，1H，CH)，3.71(m，2H，CHCH2OH)，4.15-4.28(m，4H，NCH2和OCH2CH)，4.87(分离峰，J＝6.3Hz，1H，CH(CH3)2)，5.47(brs，2H，NH2)，7.79(s，1H，H-8)，8.66(s，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)δ21.67，28.68，37.89，41.09，61.71，67.44，72.30，127.92，142.38，149.73，152.99，154.81，159.78。
实施例42-氨基-9-(3-羟甲基-4-丁氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤(化合物4)除了用1-丁醇代替乙醇外，其它用实施例1的相似方法来制备目标化合物。
得率69％1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.94(t，J＝7.4Hz，3H，CH2CH3)，1.40(m，2H，CH2CH3)，1.66(m，2H，CH2CH2CH3)，1.84-2.02(m，2H，CHCH2CH2)，1.99-2.06(m，1H，CH)，3.72(m，2H，CHCH2OH)，4.15(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2CH2CH2)，4.18-4.34(m，4H，NCH2和OCH2CH)，5.19(brs，2H，NH2)，7.78(s，1H，H-8)，8.69(s，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)δ13.55，18.81，28.66，30.54，37.88，41.09，61.65，67.66，68.14，127.88，142.38，149.71，152.97，155.41，159.80。
实施例52-氨基-9-(3-羟甲基-4-异丁氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤(化合物5)除了用2-甲基-1-丙醇代替乙醇外其它使用实施例1相似的方法来制备目标化合物。
得率87％1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.95(d，J＝6.6Hz，6H，CH(CH3)2)，1.85-2.12(m，4H，CHCH2CH2和CH(CH3)2)，3.73(m，2H，CHCH2OH)，3.92(d，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH)，4.18-4.29(m，4H，NCH2和OCH2)，5.25(br s，2H，NH2)，7.78(s，1H，H-8)，8.69(s，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)δ18.85，27.74，28.74，37.87，41.04，62.00，67.62，74.34，128.17，142.34，149.86，153.12，155.54，159.78。
实施例62-氨基-9-(3-羟甲基-4-戊氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤(化合物6)除了使用1-戊醇代替乙醇外，其它用实施例1相似的方法来制备目标化合物。
得率74％1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.91(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3)，1.34(m，4H，CH2CH2CH3)，1.67(m，2H，CH2CH2CH2CH3)，1.85-2.10(m，3H，CHCH2CH2)，3.72(，m2H，CHCH2OH)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH2)，4.18-4.31(m，4H，NCH2和OCH)，5.15(br s，3H，NH2)，7.78(s，1H，H-8)，8.69(s，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)δ13.88，22.24，27.77，28.30，28.74，37.85，41.01，62.14，67.57，68.52，128.29，142，32，149.97，153.13，155.53，159.74。
实施例72-氨基-9-(3-羟甲基-4-异戊基氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤(化合物7)除了用3-甲基-1-丁醇代替乙醇外，用实施例1的相同方法来制备目标化合物。
得率84％1H NMR(CDCl3/TMS)δ0.93(t，J＝6.9Hz，6H，CH(CH3)2)，1.56(m，2H，CHCH2CH2)，1.71(分离峰，J＝6.9Hz，1H，CH(CH3)2)，1.88-2.11(m，3H，CHCH2CH2)，3.73(m，2H，CHCH2OH)，4.17(t，J＝6.9Hz，2H，OCH2CH2)，4.18-4.28(m，4H，NCH2和OCH2)，5.28(br s，2H，NH2)，7.78(s，1H，H-8)，8.96(s，1H，H-6)；13C NMR(CDCl3)δ22.36，24.79，28.74，37.25，37.87，41.04，62.02，67.00，67.60，128.17，142.32，149.88，153.10，155.47，159.78。实施例8组份 用量(毫克/片)实施例3的有效物质 250乳糖 145淀粉50聚乙烯吡咯烷酮 50硬脂酸镁 5总计 500使有效物质、乳糖和淀粉，及聚乙烯吡咯烷酮溶液混合并粉碎，得到湿的粗颗粒相，然后干燥，过筛，并与硬脂酸镁混合制备片剂。实施例9组份 用量(毫克/片)实施例3的有效物质 250乳糖 225淀粉甘醇酸钠10聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸镁 5总计500使有效物质、乳糖和淀粉，及聚乙烯吡咯烷酮溶液混合并粉碎，得到湿的粗颗粒相，然后干燥，过筛，并与硬脂酸镁混合，封在硬明胶胶囊中制备胶囊。实施例10经口服途径体内利用度的测量通过用HPLC测定尿中喷昔洛韦的存在总量来测定式1化合物口服给药的体内利用度。给雄性ICR鼠(25-30克体重)以200微摩尔/千克体重的剂量口服给予活性物质后，在代谢笼的帮助下收集48小时的尿液。为了防止尿液中细菌的生长，以0.4ml/100ml尿液的量向回收笼中的尿中加入5％叠氮化钠溶液。收集的尿液经0.45微米滤膜过滤。按下列过程用HPLC分析滤液中喷昔洛韦的浓度缓冲液经C18对称柱以1毫升/分钟的速度分三个阶段洗脱阶段1100％缓冲液A(0.1％磷酸盐)平衡洗脱10分钟；阶段2100％缓冲液A到55％缓冲液A和45％缓冲液B(含0.1％磷酸盐的80％乙腈)混合物梯度洗脱25分钟；阶段355％缓冲液A和45％缓冲液B混合物平衡洗脱4分钟。在柱上装荷样品前通过用100％缓冲液A洗脱10分钟来稳定。柱流出液的UV吸收在248nm进行测定。通过比较尿液中喷昔洛韦的量来测定经口服给予样品的体内利用度。
下表1给出了6个小鼠收集尿液中的喷昔洛韦回收％。表1化合物口服后48小时来自尿液中的喷昔洛韦的回收％1 502 513 534 385 386 477 51泛昔洛韦 482-氨基-9-(3-羟甲基-4-甲氧基羰基丁-1-基)嘌呤45表1中的数据显示本发明式1化合物体内很容易吸收，在口服后被大量转化为喷昔洛韦。应当注意的是口服化合物3后48小时来自尿液的喷昔洛韦的回收％达到了53％，它比口服泛昔洛韦和2-氨基-9-(3-羟甲基-4-甲氧基羰基氧基丁-1-基)的48％和45％都高。实施例11水溶性为了测定式1化合物的水溶性，将过量化合物加入水中，让混合物涡流混合1分钟，超声1分钟，然后涡流混合3分钟，再超声1分钟，然后激烈搅拌5分钟以得到饱和溶液。这些饱和溶液经0.45微米过滤膜过滤，稀释后经UV-光谱测定。通过与290nm处化合物的吸收度与标准的UV曲线比较来测定化合物在水中的溶解度。下表2给出了溶解度。表2化合物 水中溶解度(mg/ml，20℃)1 20.02 68.03 138.84 15.05 1.56 4.27 5.62-氨基-9-(3-羟甲基-4-甲氧基羰基氧基丁-1-基)14.1嘌呤从表2中可见，化合物3在水中的溶解度很高。实施例12水中的稳定性含有式1化合物的溶液用磷酸钠缓冲液(pH6.0，pH7.4和pH8.0)和人工胃液(pH1.2)稀释至2.5mM到125μM，然后马上在37℃下培养溶液。以规则的间隔从反应液中取出100微升样品，与0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.0)混合。此后，通过HPLC对稀释液的原始物质定量以测量化合物的半衰期。结果列于下表3。表3化合物 半衰期(天)pH1.2 pH6.0 pH7.4 pH8.01351127 32298910 4388 ＞200 61 264297411 55288717 8625177 57246511 62-氨基-9-(3-羟甲基-4-甲氧基羰基丁-1-基)嘌呤 23181 0.5
虽然式1化合物显示了随之pH增加其稳定性降低的趋势，当发现它们在试验的pH值处很稳定，特别化合物3在水中的稳定性更为优越。
实施例13在Sprague-Dawley鼠中的单剂量毒性研究在试验前，在23±3℃、相对湿度50±20％下给6-周龄的Sprague-Dawley鼠(雄性162-174克体重，雌性127-139克体重)完全喂食圆球饮食和水。
每次试验给5个雄性和5个雌性鼠口服或静注化合物3，在14天里观察临床症状、死亡、体重和病理。一旦动物死亡马上验尸以观察外表和所有的器官和组织，并记录异常情况。固定验尸器官的心、肺、肝、肾脏和脾，并保存在10％福尔马林溶液中。结果如下表4和5所示。表4给鼠口服给药的结果
表5给鼠静注给药的结果
实施例14对小猎兔犬进行单剂口服给药毒性研究在试验前，在21±3℃、湿度50±20％下给7月龄小猎兔犬(雄性7.8-9.4千克体重，雌性6.8-7.6千克体重)喂食。
给试验组的两个雄狗和两个雌狗口服化合物3，在14天里观察临床症状、死亡、体重和进食。对死亡动物进行验尸以记录包括外部和内部检查的病理情况。异常的器官及组织均固定并保存于10％褐尔马林溶液中，结果如下表6所示。
表6给狗口服给药的结果
综上所述，实施例所得的数据显示，式1代表的化合物以保持喷昔洛韦在体内高浓度的利用度进行吸收，从而显示了有效的抗病毒活性。
本发明已经以叙述性的方法进行揭示，应当明白这里所用的术语供叙述用，而非限定用。
本发明对上述技术可有许多修饰和变化。因此，应当明白本发明可在所附的权利要求书范围里实施，而并非仅如说明书所述的进行实施。
权利要求
1.一种下式1代表的2-氨基-9-(3-羟甲基-4-烷氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤，及其药学上可接受的盐
其中R是异丙基、丙基或乙基。
2.一种抗病毒剂，包括下式1代表的药学有效量的2-氨基-9-(3-羟甲基-4-烷氧基羰基氧基丁-1-基)嘌呤
其中R是异丙基、丙基或乙基。
3.如权利要求2所述的抗病毒剂在预防或治疗由疱疹族病毒和肝炎B型病毒引起的感染中的用途。
全文摘要
一种由式1代表的新颖的化合物,2－氨基－9－(3－羟甲基－4－烷氧基羰基氧基丁－1－基)嘌呤,它可用于防治或治疗由病毒引起的感染。一种包括所述化合物的药物组合物,式中R是异丙基、丙基或乙基。
文档编号A61K31/52GK1192439SQ98107140
公开日1998年9月9日 申请日期1998年3月5日 优先权日1997年3月5日
发明者金大起, 李男奎, 张基荣, 林光津, 金荣禹, 赵龙白, 崔元瑄, 郑仁镐, 金泽洙, 金起协 申请人:株式会社鲜京仁达斯特里