专利名称：新的肽及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明在此提供新的肽及其衍生物，与Dolastatin-10或15(US No.4879278，1989年11月7日;US No.4816444，1989年3月28日)相比，本发明的肽对治疗肿瘤病患来说，极具改进治疗应用潜力。而且与Dolastatin-10和15不同(它们必需从稀有天然资源中经实验室提纯)，本发明化合物按下文详细介绍的方法可很方便地合成。此外Dolastatin-10迂酸也不稳定。据报道，即使结构上有极小变化也可引起其活性完全丧失(Biochemical Pharmacology，Vol.40，NO.8，1859-64，1990)。
本发明的化合物包括式Ⅰ的新肽及其与生理学上可耐受的酸形成的盐
其中R1是烷氧基，优选C1-4;烷基，优选C1-7;环烷基，优选C3-6;烷基磺酰基，优选C1-6;氟烷基，优选氟乙基，二氟乙基，三氟乙基，氟异丙基，三氟异丙基;三氟乙酰基;脒基;脲基;哌啶子基磺酰基;吗啉代磺酰基;苄氧羰基;烷氧羰基;优选C1-4;氨基磺酰基(可由烷基，优选C1-5烷基取代);羟基;芳基磺酰基[可由一个或多个分别选自下述的基团所取代;烷基(优选C1-4)，-N(CH3)2，硝基，卤素和CF3];苄基[可由多达三个分别选自如下的基团取代烷基(优选C1-4)、烷氧基(优选C1-4)，硝基;卤素和CF3];或NR3R4(其中R3和R4可各自为氢或烷基，优选C1-4);
R2是氢;烷基，优选C1-4;氟烷基，优选氟乙基，二氟乙基、三氟乙基、氟异丙基、三氟异丙基;环烷基，优选C3-7;酰基，优选C1-8;苯甲酰基或苄基[二者均可由多达3个分别选自如下的基团取代硝基、卤素、CF3、烷基(优选C1-4)和烷氧基(优选C1-4)];
R1-N-R2连为一体形成苯二甲酰亚氨基，5或6元杂环[可以不经取代，或由一个或多个分别选自如下的取代基取代苯基、苄基、烷基(优选C1-4)、N(CH3)2、硝基、噻吩基、CONH2和COOEt];
A是缬氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、别-异亮氨酰、α-氨基异丁酰、3-叔丁基丙氨酰、2-叔丁基甘氨酰、3-环己基丙氨酰、2，4-二氨基丁酰、鸟氨酰、赖氨酰、2-乙基甘氨酰、2-环己基甘氨酰、赖氨酰或精氨酰残基;
B是N-烷基-缬氨酰、-亮氨酰、-异亮氨酰、-2-叔丁基甘氨酰、-3-叔丁基丙氨酰、-3-环己基丙氨酰、-苯基丙氨酰、-2-乙基甘氨酰、-正亮氨酰或-2-环己基甘氨酰残基(其中N-烷基优选N-甲基或N-乙基);
D、E、F和G分别选自由下述一组基团组成的基团脯氨酰、高-脯氨酰、羟基脯氨酰、噻唑烷基-4-羰基、1-氨基戊基-1-羰基、缬氨酰、2-叔丁基甘氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、3-环己基丙氨酰、苯基丙氨酰、N-甲苯苯基丙氨酰、四羟基异喹啉基-2-羰基、3-噻唑基丙氨酰、3-噻吩基丙氨酰、组氨酰、1-氨基吲哚基-1-羰基、2，4-二氨基丁酰、精氨酰、3-吡啶基丙氨酰、3-叔丁基丙氨酰、2-环己基甘氨酰、赖氨酰、降-亮氨酰和3-萘基丙氨酰残基;
X是氢、烷基(优选直链或支链C1-5)、环烷基(优选环己基)、-CH2-环己基或芳烷基(优选苄基或苯乙基);
将A和B合为一体，F和G合为一体，R1R2N-CHX-CO和A合为一体，E和F合为一体(单独或成对)可以为下述结构
其中Y是氢或低烷基(优选甲基或乙基);Z是氢或低烷基(优选C1-5);n是1、2或3;V是氧或硫;M是氢、低烷基(优选C1-4)、芳烷基(优选苄基或苯乙基)、环己基或-CH2-环己基;Q是氢;R是氢或低烷基(优选C1-3);或者R和Q连为一体形成一个键;U是氢、低烷基(优选C1-4)、苯基、或环烷基(优选环乙基);而W是氢、低烷基(优选C1-4)或苯基;
t、u、v和w分别是0或1;并且K是羟基、烷氧基(优选C1-4)、苯氧基、苄氧基或经取代或不经取代的氢基基团;
其附加条件是当t、u、v和w是0时，K不得是羟基、烷氧基、苯甲酸基或苯氧基，而当t、u和v是0时，K不得是羟基或烷氧基基团。
本发明也提供式Ⅰ化合物的制备方法，含该化合物及药物学上可接受载体的药物组合物，以及使用该组合物治疗哺乳动物癌症的方法。
本发明化合物的一个亚类包括R1-N-R2是苯二甲酰亚氨基或5元或6元的下式杂环化合物，
这些杂环可以是未经取代的，或者是分别由选自下述取代基的一个或多个取代的苯基、苄基、烷基(优选C1-4)、N(CH3)2，硝基、噻吩基，氧代，CONH2和COOEt;
本发明化合物的另一亚类包括K为式R5-N-R6的氨基基团的式Ⅰ化合物，其中R5是氢、羟基、C1-7烷氧基、苄氧基、C1-7烷基(可被一个或多个氟原子取代)、C3-7环烷基、苄基(可分别由多达三个下述取代基取代CF3、硝基、C1-7烷基磺酰基、C1-4烷氧基、苯氧基、苄甲酸基、卤素或C1-4烷基);
R6是氢、C1-7烷基(可由一个或多个氟原子取代)、C3-7环烷基、苯基[可分别由多达三个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成环系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基-磺酰基]、苄基[可分别由多达三个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成环系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基]、萘基(可分别由多达二个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯甲酸基、苯氧基或C1-7烷基磺酰基)、二苯甲基(可分别多至二个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、二苯基(可分别由多至二个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、三苯甲基(可分别由多至三个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、二苯甲基乙基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、二苯甲基乙基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、萘甲基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苊基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苊甲基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、吡啶基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、吡啶甲基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苯并噻唑基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苯并异噻唑基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苯并吡唑基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苯并噁唑基(可分别由多至两个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、芴基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、氨芴基(可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、嘧啶基[可分别由多至二个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、COOEt、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成环系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基]、5元杂芳基[可分别由多至三个下述取代基团取代CF3、硝基、卤素、氰基、COOMe、COOEt、硫代甲基、硫代乙基、硫代苯基、吡啶甲基、乙酰基、-CH2-COOEt、CONH2CONBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-4亚烷基(与杂环形成二环系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、苯基(可分别由多至四个下述取代基取代硝基、CF3、卤素、C1-4烷基)、苄基(可分别由多至四个下述基团取代硝基、CF3、卤素、C1-4烷基、萘基、C1-7烷基磺酰基、苯基磺酰基或C1-4二烷基氨基)]、-CHR7-5元杂芳基(可分别由多至两个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、COOMe、COOEt、COOCH(CH3)2、CONH2、COOBzl、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、苯基、苄基、萘基或C1-7烷基磺酰基[R7＝氢、直链或支链C1-5烷基、苄基;或R7和R5连为一体形成-(CH2)3-或-(CH2)4-基团])。
该亚类包括其中t、u、v和w分别为0或1;R1、R2和X是低烷基，A和F是低烷基氨基酸，B是N-低烷基化低烷基氨基酸;D，E，G和K与上面定义相同的式Ⅰ化合物。领会了前面所述内容，那么可以由式Ⅱ来表示这些化合物的一组
而由下述式Ⅲ来表示其另一组
在本发明化合物的另一亚类中，R5-N-R6连为一体形成由选自如下一组基团组成的结构
这些结构可以是未经取代的或可分别由一个或多个如下的基团取代CF3、硝基、卤素、氧代、氰基、N，N-二甲基氨基、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-6烷基、C3-6环烷基、与杂环形成双环系的C3-4亚烷基，C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、萘基、嘧啶基、COOEt、COOBzl、C3-6环烷基、吡咯烷基、哌啶基、噻吩基、吡咯基、-CH2-CO-NCH(CH3)2、-CH2-CO-N(CH2)4、-CH2-CO-N(CH2)4O、苄基(可分别由多至三个选自如下的基团取代硝基、卤素、CF3、硫代甲基或相应的亚砜或砜，硫代乙基或相应的亚砜或砜、C1-4烷基以及C1-4烷氧基)和苯基(可分别由多至三个如下基团取代硝基、卤素、CF3、硫代甲基、硫代乙基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)。
本发明化合物的另一亚类，包括例如其中t、u、v和w是O、而K不为羟基、苯甲酸基、苯氧基或烷氧基基团的式Ⅰ化合物。
本发明化合物的另一亚类，包括例如其中t、u、v是O，而K不为羟基或烷氧基基团的式Ⅰ化合物。
本发明再一个亚类，包括例如其中t、u、v和w是1，而K是羟基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基团的式Ⅰ化合物。
本发明化合物还有另一个亚类，包括例如其中t、u和v是1，w是0，而K是羟基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基团的式Ⅰ化合物。
本发明化合物另一个亚类，包括例如其中t和u是1，v和w是0，而K是羟基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基团的式Ⅰ化合物。
优选的式Ⅰ化合物其取代基如下R1是乙基、甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟异丙基，三氟异丙基、异丙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环戊基、脲基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、萘磺酰基、苯磺酰基、2，4，6-三甲基磺酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、吗啉代磺酰基、叔丁氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乳酰基、三氟乙酰基、、NH2、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、N[CH(CH3)2]2、脒基、CH3O-或下述残基之一
R2是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟异丙基、三氟异丙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、(CH3)2CHCO-新戊酰基、苯甲酰基或下述残基之一
或者R1-N-R2连为一体形成下述残基之一
A、B、D、E、F、G和X与上文定义相同;t、u、v和w分别为0或1;A和B连为一体形成下述结构
A和B连为一体形成如下结构
F和G连为一体形成如下结构
F和G连为一体形成如下结构
R1R2N-CHX-CO和A连为一体形成下述结构
R5是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟异丙基、丙基、Soproypyl或如下结构
R6是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟乙基、三氟异丙基、丙基、异丙基、叔丁基或如下结构
R5-N-CHR7-5元杂芳基如下
R5-N-R6连为一体形成如下结构
K是羟基、烷氧基(优选C1-4)、苯氧基或苯甲酸基。
更为优选的化合物是取代基有如下定义的化合物R1是乙基、甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氟异丙基、三氟异丙基、异丙基、丙基、环丙基、苯甲氧羰基、甲氧羰基、乳酰基、甲氨基磺酰基、甲苯磺酰基、脲基甲磺酰基、N(CH3)2、脒基、甲氧基、苄基、4-苯氧苄基、4-苄氧苄基或3，4，5-三甲氧苄基。
R2是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、苯甲酰基或苄基;
R1-N-R2连为一体形成如下结构
A、B、D、E、F、G和X定义同上文;
t、u、v和w分别为0或1;
A和B连为一体结构如下
F和G连为一体形成如下结构
E和F连为一体结构如下
R1R2N-CHX-CO和A连为一体结构如下
K是羟基、C1-4烷氧基或苄氧基;
R5是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、4-苯氧基苄基、4-苄氧基苄基或3，4，5-三甲氧苄基;
R6是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-三氟乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、苄基、4-苯氧基苄基、4-苄氧苄基、3，4，5-三甲氧苄基、苯基、4-苯氧苯基、4-苄氧苯基、3，4，5-三甲氧苯基或下式基团
R5-N-CHR7-5元杂芳基如下
R5-N-R6连为一体形成如下结构
这些实例为描述本发明而不用以限制本发明的范围。
式Ⅰ肽优选包括L-氨基酸，但出可包括一种或多种D-氨基酸。
这些新化合物可以与生理学上可耐受的酸形成盐的形式存在，例如盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、硫酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、丙酮酸、粘酸、苯甲酸、葡糖醛酸、草酸、抗坏血酸、乙酰甘氨酸。
该新化合物可以采用已知肽化学合成法制备。这样，该肽可以从氨基酸按顺序组合而成或将适当的小肽片段连接起来。在顺序组合法中，由C末端开始，每次连上一个氨基酸而使肽链逐步伸展。在片段偶合法中，可将不同长度的片段连接在一起，而各片段可以从氨基酸按顺序组合而依次获得或片段本身也可从片段偶合而来。
按顺序组合法及片段偶合法均需形成酰胺键而连结各单元，酶法和化学法为此均宜。
有关化学法形成酰胺键，下述文献中均有详细论述Muller，Methoden der Organischen Chemie Vol，XV/2，PP 1-364，Thieme Verlag Stuttgart，1974;Stewart，Young，Solid Phase Peptide Synthesis，PP 31-34，71-82，Pierce Chemical Company，Rockford，1984;Bodanszky，Klausner，Ondetti，Peptide Synthesis，PP85-128，John Wiley & Sons，New York，1976以及其它肽化学的经典著作。特别优选叠氮法，对称和混合酐法，于原位产生或予制活化酯，使用尿烷保护氨基酸的N-羧酸酐并使用偶合剂[活化剂，特别是二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)、正丙磷酸酐(PPA)、N，N-双(2-氧代-噁唑烷基)-氨基磷酰氯(BOP-C1)，六氟磷酸溴代-三-吡咯烷鏻鎓(PyBrop)，二苯基磷酰叠氮(DPPA)、Castro试剂(BOP，PyBop)、O-苯并三唑基-N，N，N′，N′-四甲基糖醛鎓盐(HBTU)、二乙基磷酰氰(DEPCN)、2，5-二苯基-2，3-二氢-3-氧代-4-羟基噻吩二氧化物(Steglich试剂;HOTDO)和1，1-羰基二咪唑(CDI)]来形成酰胺键。这些偶合剂可以单独使用，或者与添加剂如N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)，N-羟基-苯并三唑(HOBt)，N-羟基苯并三嗪(HOOBt)，N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)或2-羟基吡啶一起使用。
一般来说肽的酶合成法中可省去保护基，而对于化学合成法来说，则需对两种反应剂中不得参与形成酰胺键的活性基团施以可逆性保护。有三种常规保护基技术优选用于肽的化学合成法苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)技术。每种方法的相同之处是保护基用于键扩展单元的α-氨基。氨基酸保护基的详细综述见Müller Methoden der Organischen Chemie Vol，XV/1，PP20-906，Thieme Verlag Stuttgart，1974一书，用于组合成肽键的单元可在溶液中，悬浮液中反应，或用与Merrifield在J.Amer.Chem.Soc.85(1963)2149中描述的相似方法进行。特别优选的方法如下使用Z、Boc或Fmoc保护基技术，将一种反应剂按上述Merrifield技术连接到一种不溶性高分子载体(下文也称之为树脂)上，将肽按顺序组合起来。该法一般使用Boc或Fmoc保护基技术使得肽在高分子载体上按顺序组合。增长的肽键以C末端共价键合到不溶性树脂颗粒上(参考
图1和2)，使用该方法可过滤除去反应剂及附产物，不需要将中间产物重结晶。
经保护过的氨基酸可连接到任何适宜的高分子上，只要它在所使用的溶剂中不溶，并且有便于过滤的稳定物理形状即可。该高分子必需含有供第一个经保护的氨基酸牢固地以共价键连于其上的官能团。很多种高分子符合这种要求，例如纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、磺化聚苯乙烯、氯甲基化苯乙烯/二乙烯苯共聚物(Merrifield树脂)、4-甲基二苯甲胺树脂(MBHA树脂)，苯基乙酰氨基甲基树脂(Pam树脂)，对苯甲氧基-苯甲基-醇树脂，二苯甲基一胺树脂(BHA树脂)，4-(羟甲基)苯甲酰氧-甲基树脂、Breipohl等人的树脂(Tetrahedron Letter 28(1987)565;Supplied hy BACHEM)。4-(2，4-二甲氧苯基氨甲基)苯氧基树脂(由Novabiochem供给)或邻-氯代三苯甲基树脂(由Biohellas供给)。
所有在反应条件下呈惰性的溶剂均适宜于溶液中的肽合成，特别是水、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、二氯甲烷(DCM)、1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)以及上述溶剂的混合物。在高分子载体上的肽合成，则可在能溶解所使用的氨基酸衍生物的所有惰性有机溶剂中进行，但优选的附加条件是选具树脂溶胀性质的溶剂，例如DMF、DCM、NMP、乙腈和DMSO以及它们的混合物。合成完成后，将肽从高分子载体上裂解下来，用于裂解下各种树脂的条件文献中已公开过。最常用的裂解反应中酸或钯催化、特别是在液态无水氢氟酸中，在无水三氟甲磺酸中，在稀释的或浓的三氟乙酸中的裂解反应，在THF或THF-DCM混合物，在有弱碱(例如吗啉)存在下的钯催化裂解反应，或者在乙基/二氯甲烷/三氟代乙醇混合物中的裂解反应。根据所选择的保护基的不同，这些保护基可能在裂解条件下保留下来或者同时裂解掉，当某些衍生反应势必进行时肽的部分去保护作用也是可取的。于N末端肽的二烷基化物可在溶剂中或高分子载体上偶合适当的N，N-二烷基氨基酸来制备，或者在DMF/1%醋酸中，用NaCNBH3与适当的醛使键合于树脂上的肽进行还原性烷基化反应来制备。各种非天然氨基酸以及本文所公开的非氨基酸部分可从市场购买，或者使用本领域已知方法从市场上可买到的材料来合成。例如，带R1和R2基团结构单元的氨基酸可以按E.Wunsch，Houben Weyl，Meth.d.Org.Chemie，Bd.XV，1，p.306 following，Thieme Verlag Stuttgart 1974以及本文引用的文献来制备。具γ-或δ内酰胺桥的肽，可将适当的内酰胺桥二肽单元(R.Freidinger，J.Org.Chem.(1982)104-109)掺入肽链中来制备。含噻唑、噁唑、噻唑啉或噁唑啉二肽结构单元的肽可以通过将适当的二肽单元(P.Jouin等人，Tetrahedron Letters(1992)2807-2810;P.Wipf等人，Tetrahedron Letters(1992)907-910;W.R.Tully，J.Med.Chem.(1991)，2065;Synthesis(1987)，235)掺入肽链中来制备。
本发明化合物可施用于哺乳动物用以抑制或者说治疗实体肿瘤(例如肺、乳房、结肠、前列腺、膀胱、直肠肿瘤或子宫肿瘤)或者血液癌(例如白血病、淋巴瘤)。可以采用药物学上常用的任何方法施药，优选肿瘤学上药剂的施用方法，包括口服和非肠道途径给药，例如皮下注射，静脉注射，肌内注射以及腹膜内注射，该化合物可以单独施用，也可以以含式Ⅰ化合物和药物学上可接受载体的，适于所需施用途径的药物组合物形式给药，该药物组合物也可以是结合产物，即也可以含有其它治疗用的活性组份。
对哺乳动物的施药剂量应含有抑制肿瘤有效量的活性成分，该量取决于常规各种因素，包括所用具体化合物的生物活性，给药方法，受体的年龄，健康状态和体重，症状的性质和严重程度，治疗的频度，其它治疗施药情况以及所希望的效果。一般日剂量口服为每公斤体重约5-250mg，非肠道给药为每公斤体重约1-100mg。
该新化合物可制成常规固体或液体药物学给药形式来施药，例如无包衣或(薄膜)包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒、栓剂或溶液。这些均按常规方式来生产。为此，可以将活性物质与常规药物学助剂一起加工，这些助剂例如是片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂，流动性调节剂，塑化剂，润湿剂，分散剂，乳化剂、溶剂、持续释放剂，防氧化剂和/或气体喷雾剂(参见H.Sucker等人，PhamazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。按这种方式获得的给药剂型一般含1-90%重量的活性物质。
下述实施例用以描述本发明。在各例中，以已知三字码来简称蛋白质氨基酸，其它定义有TFA＝三氟乙酸，AC＝乙酸，Bu＝丁基，Et＝乙基，Me＝甲基、Bzl＝苄基。
A总程序Ⅰ.权利要求1的肽使用上述标准Z-和Boc-方法，通过经典溶液合成法来合成，或者在由Applied Biosytems提供的完全自动-431A型合成器中，通过固相合成标准方法来合成，对Boc和Fmoc保护基技术，该装置使用不同的合成循环。
a)Boc保护基技术的合成循环1.DCM的30%三氟乙酸液 1×3min2.DCM的50%三氟乙酸液 1×1min3.DCM洗涤 5×1min4.DCM的5%二异丙基乙胺液 1×1min5.NMP的5%二异丙基乙胺液 1×1min6.NMP洗涤 5×1min7.加入预先经过活化的保护的氨基酸(用NMP/DCM中1当量DCC和1当量HOBt活化)肽偶合(第一部分) 1×30min8.加入DMSO到反应混合物中直到含20%体积DMSO为止9.肽偶合(第二部分) 1×16min10.加入3.8当量二异丙基乙胺到反应混合物中11.肽偶合(第三部分) 1×7min12.DCM洗涤 3×1min13.如果转换不完全则重复偶合步骤
(回到第5步)14.10%乙酸酐DCM中5%二异丙基乙胺 1×2min15.DCM中10%乙酸酐 1×4min16.DCM洗涤 4×1min17.回到第1步BOP-C1和PyBrOP用作N-甲基氨基酸位面的氨基酸的偶合剂，反应时间相应增加。在溶液合成法中，分别使用Boc保护氨基酸NCAs(N-叔丁氧基羰基-氨基酸-N-羧酸酐)或Z-保护的氨基酸NCAs(N-苄氧羰基-氨基酸-N-羧酸酐)对此类偶合作用均是最有利的。
b)Fmoc保护基技术合成循环1.DMF洗涤 1×1min2.DMF中20%哌啶 1×4min3.DMF中20%哌啶 1×16min4.DMF洗涤 5×1min5.加入经预先活化的保护氨基酸(在DMF中用1当量TBTU和1.5当量DIPEA活化)肽偶合 1×16min6.DMF洗涤 3×1min7.假如转换不完全则重复偶合反应(回到第5步)8.DMF中10%乙酸酐 1×8min
9.DMF洗涤 3×1min10.回到第2步Bop-C1和PyBrop用作N-甲基氨基酸后面的氨基酸的偶合剂，时间相应增加。
Ⅱ.N末端的还原性烷基化反应将AⅠa或AⅠb制备的肽-树脂于N末端去保护基(AⅠb的2-4步，AⅠa的1-4步)，然后使之与加有3当量NaCNBH3的DMF/1%乙酸中的三倍过量摩尔醛或酮反应。反应完成后(Kaiser试验呈阴性)分别用水、异丙醇、DMF和二氯甲烷洗涤树脂几次。
Ⅲ.按Ⅰa和Ⅱ中获得的肽-树脂的加工将肽-树脂于减压下干燥并转移到TEFLONHF装置(由PENINSULA提供)的反应容器中。加入清除剂，优选苯甲醚(1ml/克树脂)，如果是含色氨酸的肽，那么加入一种硫醇除去吲哚甲酰基、优选加入乙二硫醇(0.5ml/每g树脂)，接着在液N2冷却下于氢氟酸中缩合，当混合物升至0℃，于该温度下搅拌45分钟。然后于减压下将氢氟酸抽出，并将残余物用乙酸乙酯洗涤除去残留的清除剂，用30%强乙酸萃取肽并过滤，将滤液冻干。
Ⅳ.按Ⅰb和Ⅱ获得的肽-树脂的加工将该肽-树脂于减压下干燥，然后将其经如下裂解程序之一，具体采用那一程序，视其氨基酸的组成而定(Wade，Tregear，Howard Florey Fmoc Workshop Manual，Melbourne 1985)
将肽-树脂于适当的TFA混合物中的悬浮液，于室温下搅拌一段固定的时间，然后将树脂滤除并用TFA和DCM洗涤。将滤液和洗液浓缩，然后加入乙醚将肽沉淀。经冰浴中冷却后将沉淀滤除，用30%乙酸处理并冷干。
Ⅴ.当使用邻氯代三苯甲基树脂(由Biohellas提供)时，则将肽-树脂于乙酸/三氟乙醇/二氯甲烷混合物(1∶1∶3)的悬浮液在室温下搅拌1小时。然后将树脂空吸滤除并用裂解溶液彻底洗涤之。将合并的滤液真空中浓缩并用水处理，过滤或离心移出沉淀固体物，用乙醚洗涤并用减压干燥之。
Ⅵ.肽的提纯及特性鉴定由随后带有或不带有中压色谱(固定相HD-SIL C-18，20-45μ，100
;流动相以A＝0.1%TFA/MeOH，B＝0.1%TFA/H2O梯度液)的凝胶色谱(SEPHADEX G-10，G-15/10%HOAc，SEPHADEX LH20/MeOH)来提纯。
得到的产物纯度由分析型HPLC(固定相100 2.1mm VYDAC C-18，51，300
;流动相CH3CN/H2O梯度液，以0.1TFA缓冲，40℃)加以测定，使用氨基酸分析及快速原子轰击频谱表鉴定其特性。
B.具体程序例1(SEQ ID NO1)N，N-二甲基-Val-Val-N-甲基-Val-Pro-Pro-Val-Phe-NH2198克Fmoc-RINK-树脂(取代0.46mmol/g)相当于一批量为0.84mmol，与下述各物各1.26mmol)按AⅠb所述方法进行反应，Fmoc-Phe-OH Fmoc-N-甲基-Val-OHFmoc-Val-OH Fmoc-Val-OHFmoc-Pro-OH Fmoc-Val-OHFmoc-Pro-OHN-甲基氨基酸后面的氨基酸以PyBrop作为偶合剂进行偶合反应，当重复的合成循环完成后，将肽-树脂进行N-末端去保护基反应(AⅠb步骤2-4)，按AⅡ所述用甲醛水溶液进一步反应，然后减压下干燥。按AⅣ所述将所得树脂进行TFA裂解，采用凝胶过滤(SEPHADEX-LH-20)将粗产物(590mg)提纯。得产出295mg。
例2(SEQ ID NO2)
将4.11g Fmoc-Pro-P-烷氧基苄基-乙醇树脂(取代0.73mmol/g)，相当于3mmol批量，按AⅠb所述与下述物质各4.5mmol反应，Fmoc-N-MeVal-OHFmoc-Val-OHFmoc-Val-OH在该例中N-甲基氨基酸之后的氨基酸使用PyBrop或Bop-C1进行双偶合反应，同时增加反应时间。合成完成以后，将该肽-树脂进行N末端去保护反应(AⅠb中步骤2-4)，并按AⅡ所述进一步与甲醛水溶液反应，然后减压干燥。按该法获得的树脂，如AⅣ所述，进行TFA裂解反应，其粗产物(750mg)直接用于下一步偶合反应。于室温下，将100mg该化合物与45mg(S)-2-[1-氨基-2-苯基乙基]噻唑和DMF中加有192μl DIPEA的230mg PyBop反应2小时。采用凝胶色谱(Sephadex LH-20，甲醇)将反应混合物提纯，将产物各馏份合并获得83mg产品。
制备下述化合物，可按实施例1和2所述来制备
3. Xaa Val Xan Pro Pro Val Phe4. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xac5. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xad6. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xae7. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xaf8. Xaa Val Xan Pro Pro Val His-NH29. Xbo Val Xan Pro Pro Val Phe-NH210. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xag-NH211. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xah12. Xaa Xbe Xan Pro Pro Val Trp-NH213. Xaa Val Xan Pro Pro Xai Phe-NH214. Xae Val Xan Pro Pro Ile Phe-NH215. Xaa Val Xan Pro Xal Val Phe-NH216. Xaa Val Xan Pro Xak Val Phe-NH217. Xaa Val Xan Xak Pro Val Phe-NH218. Xaa Val Xan Xal Pro Val Phe-NH219. Xaa Val Xao Pro Pro Val Phe-NH220. Xaa Val Xam Pro Pro Val Phe-NH221. Xaa Xap Pro Pro Val Phe-NH222. Xaa Xaq Pro Pro Val Phe-NH223. Xaa Ile Xan Pro Pro Val Phe-NH224. Xaa Xai Xan Pro Pro Val Phe-NH225. Xaa Leu Xan Pro Pro Val Phe-NH226. Xar Val Xan Pro Pro Val Phe-NH227. Xas Val Xan Pro Pro Val Phe-NH228. Xat Val Xan Pro Pro Val Phe-NH229. Xau Val Xan Pro Xal Val Phe-NH230. Xav Val Xan Pro Pro Val Phe-NH231. Xan Val Xan Pro Pro Val Phe-NH2
32. Xaw Val Xan Pro Pro Val Phe-NH233. Xax Val Xan Pro Pro Val Phe-NH234. Xaa Val Xan Pro Pro Val Phe-NH235. Xaz Val Xan Pro Pro Val Phe-NH236. Xba Val Xan Pro Pro Val Phe-NH237. Xaa Val Xan Pro Pro Val-NH238. Xaa Val Xan Pro Xbb39. Xaa Val Xan Pro Xbc40. Xaa Val Xan Pro Pro Xbd41. Xax Val Xan Pro Pro Val-NH242. Xaw Val Xan Pro Pro Val-NH243. Xat Val Xan Pro Pro Val-NH244. Xaa Xai Xan Pro Pro Val-NH245. Xaa Val Xan Pro Pro Xai-NH246. Xaa Val Xan Xak Pro Val-NH247. Xaa Val Xan Pro Xak Val-NH248. Xaa Val Xan Pro Pro Val49. Xav Val Xan Pro Pro Val-NH250. Xaa Val Xan Pro Pro-NH251. Xaa Val Xan Pro Pro52. Xaa Val Xan Pro Xbf53. Xaa Val Xan Xbb54. Xaa Val Xan Xbc55. Xaa Val Xan Xbg56. Xaa Val Xan Xbh57. Xaa Val Xan Xbi58. Xaa Val Xan Xbk59. Xaa Val Xan Xbl60. Xaa Val Xan Xbm61. Xaa Val Xan Xbn62. Xax Val Xan Pro Pro-NH263. Xaw Val Xan Pro Pro-NH264. Xbo Val Xan Pro Pro-NH265. Xat Val Xan Pro Pro-NH266. Xaa Xai Xan Pro Pro-NH267. Xat Xai Xan Pro Pro-NH268. Xaa Xap Pro Pro-NH269. Xaa Xaq Pro Pro-NH270. Xav Val Xan Pro Pro-NH271. Xaa Xap Pro-NH272. Xaa Xaq Pro-NH273. Xaa Val Xan Pro74. Xaa Val Xbp75. Xaa Val Xbq76. Xaa Val Xbr77. Xaa Val Xbs78. Xaa Val Xan Xbf
79. Xaa Val Xbt80. Xaa Val Xbu81. Xaa Val Xbv82. Xaa Val Xbw83. Xax Val Xan Pro-NH284. Xbo Val Xan Pro-NH285. Xav Val Xan Pro-NH286. Xaa Val Xan Pro Xbn87. Xaa Val Xan Pro Xbg88. Xaa Val Xan Pro Xbi89. Xaa Val Xan Pro Xbl90. Xbo Val Xan Pro Xbg91. Xbo Val Xan Pro Xbl92. Xbo Xbe Xan Pro Xbg93. Xaa Val Xan Pro Xbx94. Xaa Xbe Xan Pro Pro-NH295. Xby Val Xan Pro Pro Val Phe NH296. Xed Val Xan Pro Pro Val Phe NH297. Xee Val Xan Pro Pro Val Phe NH298. Xef Val Xan Pro Pro Val Phe NH299. Xbz Val Xan Pro Pro Val Phe NH2100. Xeg Val Xan Pro Pro Val Phe NH2101. Xca Val Xan Pro Pro Val Phe NH2102. Xcb Val Xan Pro Pro Val Phe NH2103. Xcb Val Xao Pro Pro Val Phe NH2104. Xcc Val Xan Pro Pro Val Phe NH2105. Xce Val Xan Pro Pro Val Phe NH2107. Xcg Val Xan Pro Pro Val Phe NH2108. Xch Val Xan Pro Pro Val Phe NH2109. Xci Val Xan Pro Pro Val Phe NH2110. Xck Val Xan Pro Pro Val Phe NH2111. Xcl Val Xan Pro Pro Val Phe NH2112. Xcm Val Xan Pro Pro Val Phe NH2113. Xcn Val Xan Pro Pro Val Phe NH2114. Xhn Val Xan Pro Pro Val Phe NH2115. Xho Val Xan Pro Pro Val Phe NH2116. Xhp Val Xan Pro Pro Val Phe NH2117. Xhq Val Xan Pro Pro Val Phe NH2118. Xby Val Xan Pro Pro Val NH2119. Xed Val Xan Pro Pro Val NH2120. Xee Val Xan Pro Pro Val NH2121. Xef Val Xan Pro Pro Val NH2122. Xbz Val Xan Pro Pro Val NH2123. Xeg Val Xan Pro Pro Val NH2124. Xca Val Xan Pro Pro Val NH2125. Xcb Val Xan Pro Pro Val NH2126. Xcc Val Xan Pro Pro Val NH2
127. Xce Val Xan Pro Pro Val NH2128. Xcg Val Xan Pro Pro Val NH2129. Xch Val Xan Pro Pro Val NH2130. Xci Val Xan Pro Pro Val NH2131. Xck Val Xan Pro Pro Val NH2132. Xcl Val Xan Pro Pro Val NH2133. Xcm Val Xan Pro Pro Val NH2134. Xcn Val Xan Pro Pro Val NH2135. Xhn Val Xan Pro Pro Val NH2136. Xho Val Xan Pro Pro Val NH2137. Xhp Val Xan Pro Pro Val NH2138. Xhq Val Xan Pro Pro Val NH2139. Xby Val Xan Pro Pro NH2140. Xed Val Xan Pro Pro NH2141. Xee Val Xan Pro Pro NH2142. Xef Val Xan Pro Pro NH2143. Xbz Val Xan Pro Pro NH2144. Xeg Val Xan Pro Pro NH2145. Xca Val Xan Pro Pro NH2146. Xcb Val Xan Pro Pro NH2147. Xcc Val Xan Pro Pro NH2148. Xce Val Xan Pro Pro NH2149. Xcg Val Xan Pro Pro NH2150. Xch Val Xan Pro Pro NH2151. Xci Val Xan Pro Pro NH2152. Xck Val Xan Pro Pro NH2153. Xcl Val Xan Pro Pro NH2154. Xcm Val Xan Pro Pro NH2155. Xcn Val Xan Pro Pro NH2156. Xhn Val Xan Pro Pro NH2157. Xho Val Xan Pro Pro NH2158. Xhp Val Xan Pro Pro NH2159. Xhq Val Xan Pro Pro NH2160. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xei161. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xem162. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xeo163. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xep164. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xeq165. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xex166. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xey167. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfb168. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfe169. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfh170. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfu171. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfv172. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xft173. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfw
174. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xfx175. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xga176. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgd177. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgg178. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgh179. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgi180. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgl181. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgs182. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgv183. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhe184. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xgy185. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhd186. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhb187. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhc188. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xhl189. Xaa Val Xan Pro Pro Xeh190. Xaa Val Xan Pro Pro Xen191. Xaa Val Xan Pro Pro Xeo192. Xaa Val Xan Pro Pro Xep193. Xaa Val Xan Pro Pro Xeq194. Xaa Val Xan Pro Pro Xer195. Xaa Val Xan Pro Pro Xet196. Xaa Val Xan Pro Pro Xeu197. Xaa Val Xan Pro Pro Xes198. Xaa Val Xan Pro Pro Xew199. Xaa Val Xan Pro Pro Xez200. Xaa Val Xan Pro Pro Xfc201. Xaa Val Xan Pro Pro Xff202. Xaa Val Xan Pro Pro Xfi203. Xaa Val Xan Pro Pro Xfs204. Xaa Val Xan Pro Pro Xfz205. Xaa Val Xan Pro Pro Xgc206. Xaa Val Xan Pro Pro Xgf207. Xaa Val Xan Pro Pro Xgm208. Xaa Val Xan Pro Pro Xgr209. Xaa Val Xan Pro Pro Xgu210. Xaa Val Xan Pro Pro Xgs211. Xaa Val Xan Pro Pro Xgx212. Xaa Val Xan Pro Pro Xha213. Xaa Val Xan Pro Pro Xhk214. Xaa Val Xan Pro Xek215. Xaa Val Xan Pro Xen216. Xaa Val Xan Pro Xer217. Xaa Val Xan Pro Xep218. Xaa Val Xan Pro Xeq219. Xaa Val Xan Pro Xer220. Xaa Val Xan Pro Xet
221. Xaa Val Xan Pro Xeu222. Xaa Val Xan Pro Xes223. Xaa Val Xan Pro Xfa224. Xaa Val Xan Pro Xfd225. Xaa Val Xan Pro Xfg226. Xaa Val Xan Pro Xfl227. Xaa Val Xan Pro Xfk228. Xaa Val Xan Pro Xfm229. Xaa Val Xan Pro Xfn230. Xaa Val Xan Pro Xfo231. Xaa Val Xan Pro Xfp232. Xaa Val Xan Pro Xfq233. Xaa Val Xan Pro Xfr234. Xaa Val Xan Pro Xfy235. Xaa Val Xan Pro Xgb236. Xaa Val Xan Pro Xge237. Xaa Val Xan Pro Xgk238. Xaa Val Xan Pro Xgn239. Xaa Val Xan Pro Xhi240. Xaa Val Xan Pro Xgo241. Xaa Val Xan Pro Xgp242. Xaa Val Xan Pro Xgq243. Xaa Val Xan Pro Xgt244. Xaa Val Xan Pro Xgw245. Xaa Val Xan Pro Xgz246. Xaa Val Xan Pro Xhm247. Xaa Xco Pro Pro Val Phe NH2248. Xaa Xcp Pro Pro Val Phe NH2249. Xaa Xcq Pro Pro Val Phe NH2250. Xaa Xcr Pro Pro Val Phe NH2251. Xaa Xcs Pro Pro Val Phe NH2252. Xaa Xct Pro Pro Val Phe NH2253. Xaa Xcu Pro Pro Val Phe NH2254. Xaa Xcw Pro Pro Val Phe NH2255. Xaa Xcv Pro Pro Val Phe NH2256. Xaa Xcx Pro Pro Val Phe NH2257. Xaa Xcy Pro Pro Val Phe NH2258. Xaa Xda Pro Pro Val Phe NH2259. Xaa Xdb Pro Pro Val Phe NH2260. Xaa Xdc Pro Pro Val Phe NH2261. Xaa Xdd Pro Pro Val Phe NH2262. Xaa Xdf Pro Pro Val Phe NH2263. Xaa Xdg Pro Pro Val Phe NH2264. Xaa Xdh Pro Pro Val Phe NH2265. Xaa Xco Pro Pro Val NH2266. Xaa Xcp Pro Pro Val NH2267. Xaa Xcq Pro Pro Val NH2
268. Xaa Xcr Pro Pro Val NH2269. Xaa Xcs Pro Pro Val NH2270. Xaa Xct Pro Pro Val NH2271. Xaa Xcu Pro Pro Val NH2272. Xaa Xcw Pro Pro Val NH2273. Xaa Xcv Pro Pro Val NH2274. Xaa Xcx Pro Pro Val NH2275. Xaa Xcy Pro Pro Val NH2276. Xaa Xcz Pro Pro Val NH2277. Xaa Xda Pro Pro Val NH2278. Xaa Xdb Pro Pro Val NH2279. Xaa Xdc Pro Pro Val NH2280. Xaa Xde Pro Pro Val NH2281. Xaa Xdf Pro Pro Val NH2282. Xaa Xdg Pro Pro Val NH2283. Xaa Xdh Pro Pro Val NH2284. Xaa Xco Pro Pro NH2285. Xaa Xcp Pro Pro NH2286. Xaa Xcq Pro Pro NH2287. Xaa Xcr Pro Pro NH2288. Xaa Xcs Pro Pro NH2289. Xaa Xct Pro Pro NH2290. Xaa Xcu Pro Pro NH2291. Xaa Xcw Pro Pro NH2292. Xaa Xcv Pro Pro NH2293. Xaa Xcx Pro Pro NH2294. Xaa Xcy Pro Pro NH2295. Xaa Xcz Pro Pro NH2296. Xaa Xda Pro Pro NH2297. Xaa Xdb Pro Pro NH2298. Xaa Xdc Pro Pro NH2299. Xaa Xdd Pro Pro NH2300. Xaa Xdf Pro Pro NH2301. Xaa Xdg Pro Pro NH2302. Xaa Xdh Pro Pro NH2303. Xds Xan Pro Pro Val Phe NH2304. Xdt Xan Pro Pro Val Phe NH2305. Xdu Xan Pro Pro Val Phe NH2306. Xdv Xan Pro Pro Val Phe NH2307. Xdw Xan Pro Pro Val Phe NH2308. Xdx Xan Pro Pro Val Phe NH2309. Xdy Xan Pro Pro Val Phe NH2310. Xdz Xan Pro Pro Val Phe NH2311. Xea Xan Pro Pro Val Phe NH2312. Xeb Xan Pro Pro Val Phe NH2313. Xec Xan Pro Pro Val Phe NH2314. Xds Xan Pro Pro Val NH2
315. Xdt Xan Pro Pro Val NH2316. Xdu Xan Pro Pro Val NH2317. Xdv Xan Pro Pro Val NH2318. Xdw Xan Pro Pro Val NH2319. Xdx Xan Pro Pro Val NH2320. Xdy Xan Pro Pro Val NH2321. Xdz Xan Pro Pro Val NH2322. Xea Xan Pro Pro Val NH2323. Xeb Xan Pro Pro Val NH2324. Xec Xan Pro Pro Val NH2325. Xds Xan Pro Pro NH2326. Xdt Xan Pro Pro NH2327. Xdu Xan Pro Pro NH2328. Xdv Xan Pro Pro NH2329. Xdw Xan Pro Pro NH2330. Xdx Xan Pro Pro NH2331. Xdy Xan Pro Pro NH2332. Xdz Xan Pro Pro NH2333. Xea Xan Pro Pro NH2334. Xeb Xan Pro Pro NH2335. Xec Xan Pro Pro NH2336. Xds Val Pro Pro Val Phe NH2337. Xds Val Pro Pro NH2338. Xdv Val Pro Pro NH2339. Xds Xan Pro Xfy340. Xdv Xan Pro Xfy341. Xaa Val Xhf Pro Pro Val Phe NH2342. Xaa Val Xhg Pro Pro Val Phe NH2343. Xaa Val Xhh Pro Pro Val Phe NH2344. Xaa Val Xhf Pro Pro Val NH2345. Xaa Val Xhg Pro Pro Val NH2346. Xaa Val Xhh Pro Pro Val NH2347. Xaa Val Xhf Pro Pro NH2348. Xaa Val Xhg Pro Pro NH2349. Xaa Val Xhh Pro Pro NH2350. Xaa Val Xhf Pro Xfy351. Xaa Val Xhg Pro Xfy352. Xaa Val Xhh Pro Xfy353. Xaa Val Xhf Pro Xgb354. Xaa Val Xhg Pro Xgb355. Xaa Val Xhh Pro Xgb356. Xed Val Xan Pro Xfy357. Xby Val Xan Pro Xfy358. Xby Val Xan Pro Xhi359. Xef Val Xan Pro Xfy360. Xef Val Xan Pro Xhi361. Xca Val Xan Pro Xfy
362. Xca Val Xan Pro Xhi363. Xaa Val Xan Pro Xdp Phe NH2364. Xaa Val Xan Pro Xdq Phe NH2365. Xaa Val Xan Pro Xdr Phe NH2366. Xaa Val Xan Pro Xdp NH2367. Xaa Val Xan Pro Xdq NH2368. Xaa Val Xan Pro Xdr NH2369. Xaa Val Xan Pro Pro Xdi NH2370. Xaa Val Xan Pro Pro Xcs NH2371. Xaa Val Xan Pro Pro Xct NH2372. Xaa Val Xan Pro Pro Xcu NH2373. Xaa Xcs Pro Pro Xdi NH2374. Xaa Xct Pro Pro Xdi NH2375. Xaa Xcs Pro Xdp Phe NH2376. Xaa Xct Pro Xdp Phe NH2377. Xaa Xcs Pro Xdp NH2378. Xaa Xct Pro Xdp NH2379. Xaa Xcs Pro Xdq NH2380. Xaa Xct Pro Xdq NH2381. Xaa Xcs Pro Xdr NH2382. Xaa Xct Pro Xdr NH2383. Xaa Val Xan Pro Pro Xdi NH2384. Xaa Val Xan Pro Pro Xdk NH2385. Xaa Val Xan Pro Pro Xdl NH2386. Xaa Val Xan Pro Pro Xdm NH2387. Xaa Val Xan Pro Pro Xdn NH2388. Xaa Val Xan Pro Pro Xdo NH2389. Xca Val Xan Pro Pro Phe Phe NH2390. Xby Val Xan Pro Pro Phe Phe NH2391. Xca Val Xan Pro Pro Phe Phe NH2392. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Phe NH2393. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Aic NH2394. Xef Val Xhf Pro Pro tLeu Tic NH2395. Xef Val Xan Pro Xfy396. Xef Val Xan Pro Xbg397. Xef Val Xan Pro Xbh398. Xef Val Xan Pro Xgn399. Xca Xct Pro Xfy400. Xaa tLeu Xan Pro Pro Val Phe NH2401. Xaa Leu Xan Pro Pro Val Phe NH2402. Xaa Ile Xan Pro Pro Val Phe NH2403. Xaa Val Xan Pro Pro tLeu Phe NH2404. Xaa Val Xan Pro Pro Leu Phe NH2405. Xaa Val Xan Pro Pro Ile Phe NH2406. Xaa Val Xan Pro Pro Val Dab NH2407. Xaa Val Xan Pro Pro Val Ala NH2408. Xaa Dab Xan Pro Pro Val Phe NH2
409. Xaa Dab Xan Pro Pro Val NH2410. Xaa Dab Xan Pro Pro NH2411. Xht Val Xan Pro Pro Val Phe NH2412. Xhu Val Xan Pro Pro Val Phe NH2413. Xht Val Xan Pro Pro Val NH2413(a). Xhu Val Xan Pro Pro Val NH2414. Xht Val Xan Pro Pro NH2415. Xhu Val Xan Pro Pro NH2416. Xaa Val Xhy Pro Pro Val Phe NH2417. Xaa Val Xhz Pro Pro Val Phe NH2418. Xaa Val Xhy Pro Pro Val NH2419. Xaa Val Xhz Pro Pro Val NH2420. Xaa Val Xhy Pro Pro NH2421. Xaa Leu Xhz Pro Pro NH2422. Xaa Val Xhy Xfy423. Xa Val Xhz Xfy424. Xhv Val Xan Pro Pro Val Phe NH2425. Xhw Val Xan Pro Pro Val Phe NH2426. Xhx Val Xan Pro Pro Val Phe NH2427. Xhv Val Xan Pro Pro Val NH2428. Xhw Val Xan Pro Pro Val NH2429. Xhx Val Xan Pro Pro Val NH2430. Xhv Val Xan Pro Pro NH2431. Xhw Val Xan Pro Pro NH2432. Xhx Val Xan Pro Pro NH2433. Xaa Val Xan Pro Xia434. Xaa Val Xan Pro Xib435. Xaa Val Xan Pro Xic436. Xaa Val Xan Pro Xid437. Xaa Val Xan Pro Xie438. Xby Val Xan Pro Xia439. Xby Val Xan Pro Xib440. Xby Val Xan Pro Xic441. Xby Val Xan Pro Xid442. Xby Val Xan Pro Xie443. Xca Val Xan Pro Xia444. Xca Val Xan Pro Xib445. Xca Val Xan Pro Xic446. Xca Val Xan Pro Xid447. Xca Val Xan Pro Xie448. Xed Val Xan Pro Xia449. Xed Val Xan Pro Xib450. Xed Val Xan Pro Xic451. Xed Val Xan Pro Xid452. Xed Val Xan Pro Xie453. Xby Leu Xan Pro Xia454. Xby Leu Xan Pro Xib
455. Xby Ile Xan Pro Xic456. Xby Ile Xan Pro Xid457. Xby Leu Xan Pro Xie458. Xca Leu Xan Pro Xia459. Xca Val Xao Pro Xib460. Xca Val Xao Pro Xic461. Xat Val Xhf Pro Xak Leu Phe NH2462. Xat Val Xhf Pro Xhr Leu Phe NH2463. Xed Val Xhf Pro Xak Leu Phe NH2464. Xed Val Xhf Pro Xhr Leu Phe NH2465. Xat Val Xhf Pro Xak Val NH2466. Xat Val Xhf Pro Xhr Val NH2467. Xed Val Xhf Pro Xak Val NH2468. Xed Val Xhf Pro Xhr Val NH2469. Xat Val Xhf Pro Xak NH2470. Xat Val Xhf Pro Xhr NH2471. Xed Val Xhf Pro Xak NH2472. Xat Val Xhf Pro Xia473. Xat Val Xhf Pro Xib474. Xed Val Xhf Pro Xic475. Xed Val Xhf Pro Xid476. Xat Val Xhf Pro Xie477. Xat Val Xhf Pro Xhs NH2478. Xed Val Xhf Pro Xhs NH2479. Xat Val Xhf Pro Xak Xfz480. Xat Val Xhf Pro Xhr Xfz481. Xed Val Xhf Pro Xak Xfz482. Xed Val Xhf Pro Xhr Xfz483. Xat Val Xhf Pro Xak Xbw484. Xat Val Xhf Pro Xhr Xbw485. Xed Val Xhf Pro Xak Xbw486. Xed Val Xhf Pro Xhr Xbw487. Xat Val Xhf Pro Xak Xer488. Xat Val Xhf Pro Xhr Xer489. Xed Val Xhf Pro Xak Xer490. Xed Val Xhf Pro Xhr Xer491. Xat Val Xhf Pro Xak Xgi492. Xat Val Xhf Pro Xhr Xgi493. Xed Val Xhf Pro Xak Xgi494. Xed Val Xhf Pro Xhr Xgi495. Xat Val Xhf Pro Xak Xif496. Xat Val Xhf Pro Xhr Xif497. Xed Val Xhf Pro Xak Xif498. Xed Val Xhf Pro Xhr Xif499. Xat Val Xhf Pro Xak Xig500. Xat Val Xhf Pro Xhr Xig501. Xed Val Xhf Pro Xak Xig
502. Xed Val Xhf Pro Xhr Xig503. Xaa Val Xan Pro Pro Xif504. Xaa Val Xan Pro Xig505. Xca Val Xan Pro Pro Xif506. Xca Val Xan Pro Xig507. Xby Val Xan Pro Pro Xif508. Xby Val Xan Pro Xig509. Xed Val Xan Pro Pro Xif510. Xed Val Xan Pro Xig511. Xaa Leu Xan Pro Pro Xif512. Xaa Leu Xan Pro Xig513. Xca Leu Xan Pro Pro Xif514. Xca Leu Xan Pro Xig515. Xby Leu Xan Pro Pro Xif516. Xby Leu Xan Pro Xig517. Xed Leu Xan Pro Pro Xif518. Xed Leu Xan Pro Xig519. Xaa Lys Xan Pro Pro Val Phe NH2520. Xaa Lys Xan Pro Pro Val NH2521. Xaa Lys Xan Pro Pro NH2522. Xaa Lys Xan Pro Xfy523. Xaa Chg Xan Pro Pro Val NH2524. Xaa Chg Xan Pro Pro NH2525. Xaa Chg Xan Pro Pro Val Phe NH2526. Xaa Val Xii Pro Pro Val Phe NH2527. Xaa Val Xii Pro Pro Val NH2528. Xaa Val Xii Pro Pro NH2529. Xaa Val Xan Pro Pro Val Lys NH2530. Xaa Val Xan Pro Xik531. Xaa Val Xan Pro Pro Xil NH2532. Xaa Val Xbu533. Xby Val Xbu534. Xca Val Xbu535. Xaa Val Xbv536. Xby Val Xbv537. Xca Val Xbv538. Xaa Val Xan Pro Pro Xab539. Xaa Val Xan Xab540. Xim Val Xan Pro Pro Val Phe NH2541. Xin Val Xan Pro Pro Val Phe NH2542. Xio Val Xan Pro Pro Val Phe NH2543. Xip Val Xan Pro Pro Val Phe NH2544. Xiq Val Xan Pro Pro Val Phe NH2545. Xkd Val Xan Pro Pro Val Phe NH2546. Xim Val Xan Pro Pro Val NH2547. Xin Val Xan Pro Pro Val NH2548. Xio Val Xan Pro Pro Val NH2
549. Xip Val Xan Pro Pro Val NH2550. Xiq Val Xan Pro Pro Val NH2551. Xkd Val Xan Pro Pro Val NH2552. Xim Val Xan Pro Pro NH2553. Xin Val Xan Pro Pro NH2554. Xio Val Xan Pro Pro NH2555. Xip Val Xan Pro Pro NH2556. Xiq Val Xan Pro Pro NH2557. Xkd Val Xan Pro Pro NH2558. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xir559. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xis560. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xit561. Xaa Val Xan Pro Pro Val Xiu562. Xaa Val Xan Pro Pro Xiv563. Xaa Val Xan Pro Pro Xiw564. Xaa Val Xan Pro Pro Xiy565. Xaa Val Xan Pro Pro Xix566. Xaa Val Xan Pro Xiz567. Xaa Val Xan Pro Xka568. Xaa Val Xan Pro Xkb569. Xaa Val Xan Pro Xkc570. Xke Val Xan Pro Pro Val Phe NH2571. Xkf Val Xan Pro Pro Val Phe NH2572. Xkg Val Xan Pro Pro Val Phe NH2573. Xkh Val Xan Pro Pro Val Phe NH2574. Xke Val Xan Pro Pro Val NH2575. Xkf Val Xan Pro Pro Val NH2576. Xkg Val Xan Pro Pro Val NH2577. Xkh Val Xan Pro Pro Val NH2578. Xke Val Xan Pro Pro NH2579. Xkf Val Xan Pro Pro NH2580. Xkg Val Xan Pro Pro NH2581. Xkh Val Xan Pro Pro NH2582. Xaa Xcz Pro Pro Val Phe NH2583. Xed Val Xhf Pro Xhr NH2
合成的新化合物的质谱特征鉴定实例在下表中列出
表Ⅰ按实施例1和2制备的化合物的序列鉴定
符号Xaa……等等归纳其定义如下XaaN，N-二甲基缬氨酸
Xag四氢异喹啉羧酸Xah1-氨基二氢化茚-1-羧酸Xai叔亮氨酸或2-叔丁基甘氨酸
Xak高脯氨酸或2-哌啶酸Xal1-氨基戊烷-1-羧酸XamN-甲基异亮氨酸Xan甲基缬氨酸XaoN-甲基亮氨酸XanN-甲基缬氨酸XaoN-甲基亮氨酸
XarN-N-二甲基异亮氨酸XasN，N-二甲基亮氨酸XatN，N-二甲基-叔亮氨酸XauN，N-二甲基-3-叔丁基丙氨酸XavN-乙酰基-N-甲基缬氨酸XawN-甲基-N-苄基缬氨酸XaxN，N-二丁基缬氨酸
Xaz
XbaN-苄基缬氨酸
XbyN，N-二乙基缬氨酸XbzN，N-双(2-氟乙基)缬氨酸
XcaN，N-二丙基缬氨酸XcbN-环丙基缬氨酸
XedN，N-二乙基-叔亮氨酸XeeN，N-二三氟乙基-叔亮氨酸XefN，N-二丙基-叔亮氨酸XegN-环丙基-叔亮氨酸
XhfN-甲基-2-叔丁基甘氨酸XhgN-甲基-3-叔丁基丙氨酸XhhN-乙基缬氨酸
XhnN-脲基-缬氨酸XhoN，N-二甲基苯基丙氨酸XhpN，N-二乙基苯基丙氨酸XhqN，N-二丙基苯基丙氨酸Xhr羟基脯氨酸Xhs3-噻吩基丙氨酸XhtN，N-二甲基-3-环己基丙氨酸XhuN，N-二甲基-3-环己基丙氨酸XhvN-甲基-N-异丙基-叔亮氨酸
XhwN-甲基-N-异丙基-亮氨酸XhxN-甲基-N-异丙基-异亮氨酸XhyN-甲基-3-环己基-丙氨酸XhzN-甲基-苯基丙氨酸
Xih2-环己基甘氨酸XiiN-甲基-2-环己基甘氨酸Xik
XimN-甲基氨基磺酰基-缬氨酸XinN-叔丁基氨基磺酰基-缬氨酸XioN-吗啉代磺酰基-缬氨酸XipN-苄氧羰基-缬氨酸XiqN-叔丁氧基羰基-缬氨酸Xir苯基丙氨酸-甲基酯Xis苯基丙氨酸-乙基酯Xit苯基丙氨酸-苄基酯Xiu苯基丙氨酸-叔丁基酯Xiv缬氨酸-苄基酯Xiw缬氨酸-甲基酯Xix缬氨酸-乙基酯Xiy缬氨酸-叔丁基酯Xiz脯氨酸-苄基酯Xka脯氨酸-甲基酯Xkb脯氨酸-乙基酯Xkc脯氨酸-叔丁基酯XkdN-乳酰基-缬氨酸
XkeN-甲基磺酰-缬氨酸XkfN-甲基-N-甲基磺酰基-缬氨酸XkgN-甲苯磺酰基-缬氨酸XkhN-邻苯二甲酰-缬氨酸以-NH2结束意味着C-末端氨基酸为其酰胺形式。
可通过常规方法来评价本发明化合物的抗癌活性，例如包括下述方法。
A.体外试验法使用用于粘附细胞系的标准方法，例如微量培养皿唑鎓检测法(MTT)可测定细胞毒性。该检测法已详细发表过(Alley MC等人，Cancer Research48589-601，1988)。将肿瘤细胞(例如结肠癌或LX-1肺瘤)的指数生长培养物用于制成滴平板培养物，于96孔平板上，按每孔5000-20000个细胞接种(在150μm培养基中)，于37℃生长过夜。按10倍稀释，以10-4-10-10M和不同浓度加入试验化合物，然后将细胞培养48小时。为测定每孔中存活的细胞数加入MTT染料(50μl的3mg/ml溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物的盐水溶液)。该混合物于37℃培养5小时，然后每孔中加入50μl25%SDS，pH2。过夜培养以后，用ELISA阅读器读出于550nm波长处每孔的吸收率。使用下式，计算从复制的各孔测得的数据的平均+/-SD值，%T/C(经治疗的细胞与对照空白试验细胞之比的%存活率)
(经治疗细胞OD)/(对照细胞OD) ＝%T/C给出50%生长抑制的T/C所需的试验化合物浓度称为IC30。
B.体内试验法本发明化合物可进一步作各种临床前试验，检测其临床应用显示的体内活性。该检测使用裸鼠进行，将肿瘤组织(优选来源于人的肿瘤组织)移植(异种移植)到鼠体内(按本领域已知技术)。给经异种移植的鼠施用试验化合物后，评估其抗肿瘤效力。
更特别地试验是，将昏迷的裸鼠体内生长的人肿瘤移植进新的受体动物，使用约5mg大小的肿瘤碎片来作。将移植这天定为0天，6-10天后，以静脉或腹膜内注射试验化合物治疗该鼠，每一剂给与5-10只鼠的各组。化合物按剂量10-100mg/每公斤体重，每日给与分别5天，10天或15天，每星期测量肿瘤直径和体重2次。使用Vernier测径器测出的直径，按如下公式计算肿瘤体积(长度×宽度2)/2＝肿瘤重mg计算各治疗组平均肿瘤重，以及计算相对于末治疗对照组肿瘤每组所测定的T/C值。
本发明的新化合物，在上述检测体系中表现出良好的体外活性，并且在上述体内试验体系显示抗肿瘤活性。
序列目录(1)总资料(ⅰ)申请人(A)BASF Aktiengesellschaft
(B)街道Carl-Bosch-Strasse 38(C)城市Ludwigshafen(E)国家Bundesrepublik Deutschland(F)邮政编码W-6700(G)电话0621/6048526(H)传真0621/6043123(I)电报1762175170(ⅱ)发明题目新的肽，其制备和应用(ⅲ)序列数量57(ⅳ)计算机可读型(A)媒介类型Dishette，3，5inch 2DD(B)计算机IBM AT-相容，SO286信息处理机。
(C)操作系统MS-DOS文本5.0(D)软件Wordperfect文本5.1(2)SEQ ID NO1资料(ⅰ)序列特征(A)长度9个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO1Xaa Val Val Xaa Val Pro Pro Val Phe
(2)SEQ ID NO2资料(ⅰ)序列特征(A)长度5个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO2Xaa Val Xaa Pro Aaa(2)SEQ ID NO3的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO3Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO4的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO4Xaa Val Xaa Pro Pro Val Xaa
(2)SEQ ID NO5的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO5Xaa Val Xaa Pro Pro Val His(2)SEQ ID NO6的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO6Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Trp(2)SEQ ID NO7的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO7Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Phe
(2)SEQ ID NO8的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO8Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe(2)SEQ ID NO9的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO9Xaa Val Xaa Pro Xaa Val Phe(2)SEQ ID NO10的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO10Xaa Val Xaa Xaa Pro Val Phe
(2)SEQ ID NO11的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO11Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO12的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO12Xaa Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO13的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO13Xaa Ile Xaa Pro Pro Val Phe
(2)SEQ ID NO14的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO14Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO15的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO15Xaa Leu Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO16的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO16Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe
(2)SEQ ID NO17的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO17Xaa Val Xaa Pro Pro Val(2)SEQ ID NO18的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO18Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa(2)SEQ ID NO19的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO19Xaa Val Xaa Pro Pro Val
(2)SEQ ID NO20的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO20Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val(2)SEQ ID NO21的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO21Xaa Val Xaa Xaa Pro Val(2)SEQ ID NO22的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO22Xaa Val Xaa Pro Xaa Val
(2)SEQ ID NO23的资料(ⅰ)序列特征(A)长度4个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO23Xaa Val Xaa Xaa(2)SEQ ID NO24的资料(ⅰ)序列特征(A)长度5个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO24Xaa Xaa Xaa Pro Pro(2)SEQ ID NO25的资料(ⅰ)序列特征(A)长度4个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO25Xaa Xaa Pro Pro
(2)SEQ ID NO26的资料(ⅰ)序列特征(A)长度4个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO26Xaa Val Xaa Pro(2)SEQ ID NO27的资料(ⅰ)序列特征(A)长度5个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO27Xaa Xaa Xaa Pro Xaa(2)SEQ ID NO28的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO28Xaa Val Xaa Pro Pro Val Xaa
(2)SEQ ID NO29的资料(ⅰ)序列特征(A)长度5个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO29Xaa Xaa Pro Pro Val(2)SEQ ID NO30的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO30Xaa Val Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO31的资料(ⅰ)序列特征(A)长度4个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO31Xaa Val Pro Pro
(2)SEQ ID NO32的资料(ⅰ)序列特征(A)长度4个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO32Xaa Xaa Pro Xaa(2)SEQ ID NO33的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO33Xaa Val Xaa Pro Xaa Phe(2)SEQ ID NO34的资料(ⅰ)序列特征(A)长度5个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO34Xaa Xaa Pro Pro Xaa
(2)SEQ ID NO35的资料(ⅰ)序列特征(A)长度5个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO35Xaa Xaa Pro Xaa Phe(2)SEQ ID NO36的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO36Xaa Val Xaa Pro Pro Phe Phe(2)SEQ ID NO37的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO37Xaa Val Xaa Pro Pro Xaa Xaa
(2)SEQ ID NO38的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO38Xaa Val Xaa Pro Pro Leu Phe(2)SEQ ID NO39的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO39Xaa Val Xaa Pro Pro Ile Phe(2)SEQ ID NO40的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO40Xaa Val Xaa Pro Pro Val Ala
(2)SEQ ID NO41的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO41Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO42的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO42Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val(2)SEQ ID NO43的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO43Xaa Val Xaa Pro Pro Val Phe
(2)SEQ ID NO44的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO44Xaa Val Xaa Pro Pro Val(2)SEQ ID NO45的资料(ⅰ)序列特征(A)长度5个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO45Xaa Ile Xaa Pro Xaa(2)SEQ ID NO46的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO46Xaa Val Xaa Pro Xaa Val
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(2)SEQ ID NO50的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO50Xaa Leu Xaa Pro Pro Xaa(2)SEQ ID NO51的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO51Xaa Lys Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO52的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO52Xaa Lys Xaa Pro Pro Val
(2)SEQ ID NO53的资料(ⅰ)序列特征(A)长度5个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO53Xaa Lys Xaa Pro Pro(2)SEQ ID NO54的资料(ⅰ)序列特征(A)长度5个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO54Xaa Lys Xaa Pro Xaa(2)SEQ ID NO55的资料(ⅰ)序列特征(A)长度6个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO55Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val
(2)SEQ ID NO56的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO56Xaa Xaa Xaa Pro Pro Val Phe(2)SEQ ID NO57的资料(ⅰ)序列特征(A)长度7个氨基酸(B)类型氨基酸(C)拓扑结构线性(ⅱ)分子类型肽(ⅲ)序列描述SEQ ID NO57Xaa Val Xaa Pro Pro Val Lys
权利要求
1.式Ⅰ的肽及其与生理学上可耐受的酸形成的盐
其中R1是烷氧基；烷基；环烷基；烷基磺酰氟烷基；三氟乙酰基；脒基；脲基；哌啶子基磺酰基；吗啉代磺酰基；苄氧羰基；烷氧羰基；氨基磺酰基(可由烷基取代)；羟基；芳基磺酰基；(可分别由一个或多个选自如下的取代基取代烷基，-N(CH3)2，硝基，卤素和CF3)；苄基(可分别由多至3个选自如下的取代基取代烷基，烷氧基，硝基，卤素和CF3)；或者NR3R4(其中R3和R4可以各自为氢或烷基)；R2是氢；烷基、氟烷基、环烷基；酰基；苯甲酰基或苄基(该苯甲酰基和苄基二者可分别由多至3个选自如下的取代基取代硝基，卤素，CF3，烷基和烷氧基)；R1-N-R2连为一体为苯二甲酰亚氨基，5或6元杂环(可以不经取代或分别由一个或多个选自如下的取代基取代；苯基、苄基、烷基、N(CH3)2、硝基、噻吩基、CONH2和COOEt；A是缬氨酰，异亮氨酰，亮氨酰、别-异亮氨酰，2-氨基异丁酰，3-叔丁基丙氨酰、2-叔丁基甘氨酰、3-环己基丙氨酰、2，4-二氨基丁酰、鸟氨酰、赖氨酰、2-乙基甘氨酰、2-环己基甘氨酰、降亮氨酰、降缬氨酰或精氨酰残基；B是N-烷基缬氨酰、-降亮氨酰、-亮氨酰、-异亮氨酰、-2-叔丁基甘氨酰、-3-叔丁基丙氨酰、-3-环己基丙氨酰、-苯基丙氨酰或-2-环己基甘氨酰残基；D、E、F和G分别是选自下述基团组成的一组基团脯氨酰，高-脯氨酰，羟基脯氨酰，噻唑烷基-4-羰基，1-氨基戊基-1-羰基，缬氨酰，2-叔丁基甘氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、3-环己基丙氨酰、苯基丙氨酰，N-甲基苯基丙氨酰，四氢异喹啉基-2-羰基，3-噻唑基丙氨酰，3-噻吩基丙氨酰组氨酰，1-氨基吲哚基-1-羰基，2，4-二氨基丁酰，精氨酰，3-吡啶基丙氨酰，3-叔丁基丙氨酰，2-环己基甘氨酰，赖氨酰，降-缬氨酰，降-亮氨酰和3-萘基丙氨酰残基；X是氢、烷基、环烷基、-CH2-环己基或芳烷基；A和B合为一体，F和G合为一体，R1R2N-CHX-CO和A合为一体，E和F合为一体，单独地，或者成对地可以是如下结构
其中Y是氢或低烷基；Z是氢或低烷基；n是1、2或3；V是氧或硫；M是氢，低烷基，芳烷基，环己基或-CH2-环己基；Q是氢；R是氢或低烷基；或者R和Q可以合为一体形成一个键；U是氢、低烷基、苯基或环烷基；而W是氢、低烷基或苯基；t、u、v和w分别是0或1；而K是羟基、烷氧基、苯氧基、苄氧基或经取代的或者未取代的氨基基团；其附加条件是若t、u、v和w中0，则K不得是羟基，烷氧基，苯甲酸基或苯氧基基团；再一个条件是当t、u和v是0时，则K不得是羟基或烷氧基基团。
2.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1-N-R2是苯二甲酰亚氨基或5或6元杂环，如下式
其中这些结构可以是未以取代的，也可以分别由一个或多个选自如下的取代基取代苯基、苄基、烷基、N(CH3)2、硝基、噻吩氧代、CONH2和COOEt。
3.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中K是式R5-N-R6氨基团，其中R5是氢、羟基、C1-7烷氧基、苄氧基、C1-7烷基、氟烷基、C3-7环烷基，苄基(可分别由多至3个如下取代基取代CF3、硝基、C1-7烷基磺酰基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、卤素或C1-4烷基);R6是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、氟烷基、苯基[可分别由多至3个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成环系)，C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、C1-7烷基磺酰基]、苄基[可分别由多至3个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、`CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成环系)、C1-7烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基]、萘基(可分别由多达2个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素;CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯甲酸基、苯氧基或C1-7烷基磺酰基)、二苯甲基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、二苯基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、三苯甲基(可分别由多至3个下述的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)，二苯甲基乙基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、二苯甲基甲基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或烷基磺酰基)、萘甲基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苊基(可分别由多至2个如下的取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苊甲基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、吡啶基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、吡啶甲基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苯并噻唑基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苯并吡唑基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、苯并噁唑基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、芴基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、氨芴基(可分别由多至2个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基)、嘧啶基[可分别由多至2个下述基团取代CF3、硝基、卤素、COOEt、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成环系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基或C1-7烷基磺酰基]，5元杂芳基[可分别由多至3个下述取代基取代CF3、硝基、卤素、氰基、COOMe、COOEt、硫代甲基、硫代乙基、硫代苯基、吡啶甲基、乙酰基、-CH2-COOEt、CONH2、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-4烷基(可形成环系)、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、苯基(可分别由多至4个下述取代基取代硝基、CF3、卤素、C1-4烷基、)、苄基(可分别由多至4个下述取代基取代硝基、CF3、卤素、C1-4烷基、萘基、C1-7烷基磺酰基、苯基磺酰基或C1-4二烷基氨基)]，-CHR7-5元杂芳基(可分别由多至2个下述基团取代CF3、硝基、卤素、CONHBzl、CON(Bzl)2、COOMe、COOEt、COOCH(CH3)2、CONH2、CONBzl、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、苯基、苄基、萘基或C1-7烷基磺酰基[R7＝H、直链或支链C1-5烷基、苄基或R7和R5连为一体形成-(CH2)3-或-(CH2)4-基团])。
4.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中K中R5-N-R6，该基合为一体形成选自下述一组结构组成的结构
以上结构可以是未以取代的，或者分别由一个或多个选自下述取代基组成的一组取代基取代CF3、硝基、卤素、氧代、氰基、N，N-二甲氨基、CONHBzl、CON(Bzl)2、C1-6烷基、C3-4亚烷基(形成增环体系)C1-4烷氧基、苯氧基、苯甲酸基、萘基、嘧啶基、COOEt、COOBzl、C3-6环烷基、吡咯烷基、哌啶基、噻吩基、吡咯基、-CH2-CO-NCH(CH3)2、-CH2-CO-N(CH2)4、-CH2-CO-N(CH2)4O、苄基、(可分别由多至3个选自下述的一组取代基取代硝基、卤素、CF3、硫代甲基或相应的亚砜、硫代乙基或相应的亚砜或砜、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和苯基(可分别由多至3个选自下述的一组基团组成的取代基取代硝基、卤素、CF3、硫代甲基、硫代乙基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)。
5.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中t、u、v和w是零，而K不得是羟基，苯甲酸基，苯氧基或烷氧基基团。
6.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中t、u和v是零，而K不得是羟基或烷氧基基团。
7.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中t、u、v和w是1，而K是羟基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基团。
8.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中t、u和v是1，w是零，而K是羟基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基团。
9.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中t和u是1，v和w是零，而K是羟基、烷氧基、苯氧基或苄氧基基团。
10.式Ⅰ化合物或其盐在医药中的应用，特别是用于治疗肿瘤学上的病患。
11.一种药物组合物，包含药物学上可接受载体和治疗学上有效量的权利要求Ⅰ化合物。
12.治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括给患肿瘤的哺乳动物施用抑制肿瘤量的权利要求Ⅰ化合物。
13.根据权利要求1的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于它们是根据肽化学合成的已知方法制备的。
全文摘要
本发明公开了式Ⅰ的新肽。其中R
文档编号A61K38/08GK1085563SQ9310770
公开日1994年4月20日 申请日期1993年5月20日 优先权日1992年5月20日
发明者A·豪特, C·罗马达尔, F·艾姆林 申请人:Basf公司