专利名称：包衣药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于口服即内用的固体药物制剂，具体而言，本发明涉及一种包衣的固体药物制剂，其中药物活性成分的令人不愉快的味觉和/或气味得以掩蔽。
一般说来，如果药物活性成分的味觉或气味不佳，通常是用一种胃液可溶性包衣材料对含药物活性成分内芯的表面进行包衣，所说的包衣材料应可溶在具有如胃液这样的PH值的强酸性溶液中，其实例包括甲基丙烯酸氨烷酯共聚物E，聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯等。然而，由于胃液可溶性包衣材料常常会表现出与药物活性成分不相容，因而使用这些材料常会引起依时变化的加速发生，所说的变化是指随着时间的推移，形成的包衣药物制剂的颜色的变化。此外，由于每个患者的年龄等的不同，或者在饭前和饭后胃液PH值的明显改变，都会导致用胃液可溶性包衣材料包衣的药物制剂不能有规律地释放其药物活性成分，因而经常会使药物效能发生变化。
为了克服胃液可溶性包衣材料固有的这些缺点，已得到的一种研究结果是，有人提供了一种包衣的药物制剂(日本专利公开号昭53-139717)，在该制剂的制备过程中，向水溶性材料中加入一种疏水性材料(蜡，高级脂肪酸等)。其它的一些类似研究结果是，公开了另外一些包衣的药物制剂，其中使用热熔性物质或水不溶性丙烯酸聚合物(一种甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS)作为包衣材料，(日本专利申请公开号平4-217913，平2-42967，昭63-27423，平2-49721)。
但是，还很难讲任何已公开的包衣药物制剂均易于给药，或者从药物生产的观点出发也很难说它们具有优良的药物活性成分的释放功能及理想的稳定性。
本发明的目的就是提供一种包衣的药物制剂，它能掩盖药物活性成分的味觉和气味，因而使其易于给药，同时从药物生产的观点出发，它在释放药物活性成分的能力方面以及稳定性方面均是优秀的。
本发明的发明人从各种用于掩盖药物活性成分的味觉和气味的添加剂中筛选出一些适宜的材料，这些材料用于矫正包衣层以矫正味觉及用于除臭包衣层以防止气味。因而，通过使用所选的材料，本发明人成功地完成了本发明并满足了上述目的，即向含有药物活性成分的内芯表面上包覆一矫味层，向矫正包衣层的外表面上进一步包覆一除臭层。按照本发明，提供了一种用于口服的固体状包衣的药物制剂，其中包含药物活性成分的内芯表面首先用第一层包衣层进行包衣，然后，向所说的第一层包衣层的外表面上包覆第二层包衣层，所说的第一层包衣层包含一种甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS，所说的第二层包衣层基本上是由一种疏水性材料和一种水不溶性无机材料组成的。
经过认真筛选适宜的矫正包衣层材料，本发明人发现，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS(公开于JapanesePharmaceuticalExcipient(日本药物赋形剂)(1993))为一种与药物活性成分很少会不相容的材料。此外，由于甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS其溶解性与PH值无关，因而药物活性成分的释放就不会随肠胃液的PH值的变化而变化。但是，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS是一种用于缓释制剂的水不溶性材料，并且它具有延迟药物活性成分释放的特性，因而本发明人找到了一种方法使其尽快地释放出药物活性成分，这种方法就是制备一层包含甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS的矫正包衣层。该包衣层最好包含诸如疏水性材料及水不溶性且与水不相斥的无机材料，以及甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS。这些材料以很好的平衡方式彼此掺合在一起以达到上述目的。
顺便指出，人们都知道可从RoehmPharmaGmbH(德国)得到甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS。
此外，水不溶性且与水不相斥的无机材料与疏水性材料掺合在一起在除臭包衣层中可用来掩盖随着时间的推移由药物活性成分及丙烯酸聚合物(包括甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS)产生的难闻的气味，从而克服在用蜡作原材料得到的粒状和微粒状包衣制剂的情形下经常碰到的口服药物问题，即克服这些制剂因其表面的水排斥性而在口腔中凝结所带来的问题。
本发明的一个优选实施方案为一种包衣的药物制剂，其中上述制剂中的药物活性成分至少为一种选自氨基酸、氨基酸盐、氨基酸衍生物和肽的化合物，这些化合物很容易化学分解而产生气味及发生色变。这些氨基酸和氨基酸盐的实例包括各种必需氨基酸和非必需氨基酸，氨基酸衍生物包括含硫氨基酸衍生物如牛磺酸等。这些氨基酸，氨基酸盐及氨基酸衍生物可以为用于提供营养的氨基酸组分，及用在各种疾病状态的氨基酸成分，如用于肝损坏的氨基酸组分，用于肾损坏的氨基酸组分，用于癌症的氨基酸组分，支链氨基酸组分等。肽的实例包括合成寡肽，肽激素，动物和植物蛋白的部分水解产物等。
商购的“Eudragit”(商标)RS(由RoehmPharmaGmbH(德国)生产)可适宜地被用作甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS。
上述疏水材料的实例包括固体蜡如油和脂肪，蜡、烃、高级脂肪酸、高级脂肪酸醇，高级脂肪酸酯和高级羟基脂肪酸酯。油和脂肪中，可以优选使用的是氢化植物油(氢化菜籽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油等)、液体石蜡、天然蜡等。这些疏水材料可以单独使用，也可以两种或多种的混合物形式使用。尤其是，将固体和液体疏水材料结合使用可得到具有理想性能的包衣层。结合使用疏水材料的最优选实例为氢化植物油和液体石蜡的组合。
在矫正包衣层中疏水材料的用量优选为5-60%(重量)，更优选30-50%(重量)。在除臭包衣层中疏水材料的用量优选为5-70%(重量)，更优选40-60%(重量)。
上述水不溶性且与水不相斥的无机材料的实例包括滑石、水合二氧化硅、氧化钛、轻质无水硅酸、合成硅酸镁、干氢氧化铝凝胶、沉淀碳酸钙和硫酸钙。其中特别优选滑石和水合二氧化硅，因为它们与药物活性化合物很少作用。在矫正包衣组成中该水不溶性无机材料的用量优选为5-60(重量)，更优选30-50%(重量)。在除臭包衣层中，其用量优选为5-70%(重量)，更优选40-60%(重量)。
当然，每一包衣层的包衣量应足以实现其目的。对于第一层包衣层，以内芯重量为基准，其用量通常为1-15%，对于第二层包衣层，以内芯重量为基准，其用量通常为1-20%。
在本发明的包衣药物制剂中，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS用作矫正包衣层的材料，其与药物活性成分很少会表现出不相容性，且其溶解性与pH值无关。从而，本发明的包衣药物制剂不仅能最大限度地减小药物活性成分释放功能的变化或分散，而且也能最大程度地减小依时色变及溶解性的劣变。除了味觉矫正作用之外，本发明的包衣药物制剂也具有优良的除臭作用，这是因为其最外层是由除臭包衣层构成的，该包衣层掩盖了由内芯及甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS产生的令人不愉快的气味。
附图简要说明
图1为本发明实例1的药物制剂与三种比较用药物制剂随时间变化其各自的颜色变化曲线。
图2为本发明试验例3中溶解性试验结果的图示曲线。
以下的发明性和试验实例可进一步详细地描述本发明。
发明性实例1表1中A、B和C每组氨基酸成分按表所示量混合在一起，所形成的每一种混合物再与羟丙基纤维素“NissoHPC-H”(商标)(NipponSodaCo.，Ltd.生产)混合，后者的用量为A组混合物50g(1%(重量));B组混合物39g(1.5%(重量))，C组混合物36g(1.5%(重量))。加入适量的乙醇水混合溶液后，捏和所形成的每种混合物，使用挤出造粒机进行造粒，用筛子筛分分级，再干燥之。将每组干燥后的颗粒物料(颗粒)分出12-42目颗粒大小的颗粒后，用5%(重量)(以总颗粒重量为基准)具有表2所示组成的矫正包衣层对形成的颗粒表面进行包覆，进而用4%(重量)(以总颗粒重量为基准)具有如表3所示组成的除臭包衣层对上面形成的矫正包衣层的表面进行包覆。从而得到三种包衣颗粒。通过将A组、B组和C组氨基酸三种颗粒以50∶26∶24重量比进行混合，得到一种含氨基酸的颗粒形式的包衣药物制剂。
表1氨基酸组成
<p>表2矫正包衣层组成
表3除臭包衣层组成
发明实例2使用压片机(“Collect12HUK”，KikusuiSeikusho制造)将由250gL-精氨酸，1g滑石和1g水合二氧化硅组成的混合物制成未包衣的药片，每片的外径为8.5mm，重量为约252mg。用表2所示组成的矫正包衣层对未包衣药片的表面进行包衣，其用量为4%(重量)(以未包衣药片量为基准)。然后，再用表3所示组成的除臭包衣层对矫正包衣层表面进行包衣，其用量为3%(重量)(以未包衣药片重量为基准)，从而得到含精氨酸的包衣药片。
以下，制备含氨基酸颗粒形式的试验用包衣药物制剂。比较用药物制剂按上述发明性实例1相同的方法制备三种不同类型的比较用药物制剂(比较用药物制剂1、2和3)，只是包衣过程分别采用表4所示材料代替矫正和除臭包衣层。重复发明性实例1的过程但不包覆除臭包衣层，得到第4种比较用药物制剂(比较用药物制剂4)。
表4比较用药物制剂的包衣层组成
试验例1色泽变化将发明性实例1的药物制剂和三种比较用药物制剂(比较用药物制剂1、2和3)分别置于玻璃瓶中，紧密密封，然后保持在60℃的恒温炉(如恒温箱)中，使用测色仪(Sigma80型，NipponDenshokuKogyo公司生产)测试发黄变色程度(△b)与时间变化的关系。测试结果如图1所示。
试验例2溶解性曲线对发明性实例1的药物制剂和三种比较用药物制剂(比较用药物制剂1，2和3)的溶解性能进行比较，使用L-酪氨酸作为度量指标，在表1所示各种氨基酸中，L-酪氨酸的溶解速度是最慢的。使用三种不同pH值的测试溶液(即pH1.2，4.0和6.9)来进行溶解性比较实验，该实验是按照日本药典方法2溶解性试验方法puddle试验法进行的。将每种被测样品各4.44g加至每种测试溶液中，通过液体色谱测量添加30分钟后L-酪氨酸的溶解度(%)，结果见表5。
结果表明，发明性实例1的本发明包衣药物制剂在每种测试溶液中的溶解性均很高，而比较性药物制剂2和3的溶解性则随测试溶液pH值的改变而改变。从而可以看出，本发明的包衣药物制剂释放活性成分与肠胃液的pH值无关，这类似于比较用药物制剂1采用水溶性材料的情形。
表5溶解度(%)
试验例3溶解速度重复进行试验例2的过程，只是采用发明性实例1的本发明包衣药物制剂作为测试样品，水作为测试溶液，测量5，10，15，20，25，30分钟和1个小时后L-酪氨酸的溶解性，结果见图2。
结果表明，在给药后，本发明的包衣药物制剂能很快地释放出药物活性成分，这是因为，尽管矫正包衣层包含有甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS，而它为一种通常用于缓释制剂的水不溶性材料，但是疏水材料与水不溶性且与水不相斥的无机材料间的混合非常均衡而实现快速溶解。
试验例4感观试验发明性实例1的本发明包衣药物剂和比较用药物制剂4作为测试样品，将每种样品以4.44g为一份分别进行包装，并在60℃的恒温炉中贮存7天。经过热处理后，由8位品评小组成员对样品在口中出现的令人不愉快的味觉和气味进行评价，每份品评用样品4.44g，结果见表6。
结果表明，当样品置于品评员口内时，所有8位品评员均未感觉到令人不愉快的味觉和气味，从而证明本发明的包衣药物制剂是一种易于采用的制剂。对未包覆除臭包衣层的比较用药物制剂4，品评员基本上未检测出令人不愉快的味觉，但所有的品评员均感觉到有令人不愉快的气味，因而证实了除臭包衣层的除臭作用。
表6感观试验<
>如上所述，按照本发明，药物活性成分的味觉和气味能够被有效地掩盖，因而有可能提供一种内服用固体制剂，该制剂易于给药，从药物生产的观点出发，释放药物活性成分功能优良，且贮藏稳定。
权利要求
1.一种作为口服给药固体制剂的包衣药物制剂，其中制剂的内芯含有药物活性成分，首先在内芯的表面包覆第一包衣层，在所说的第一包衣层外表面上包覆一第二包衣层，所说的第一包衣层包含有甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS，所说的第二包衣层基本上由一种疏水材料和一种水不溶性无机材料组成。
2.按照权利要求1的包衣药物制剂，其中所说的药物活性成分至少为一种选自氨基酸、氨基酸盐、氨基酸衍生物和肽的化合物。
全文摘要
一种作为口服给药固体制剂的包衣药物制剂，其内芯含有药物活性成分，首先在内芯的表面包覆第一包衣层，在所说的第一包衣层的外表面上包覆一第二包衣层，所说的第一包衣层包含有甲基丙烯酸氨烷酯共聚物RS，所说的第二包衣层基本由一种疏水材料和一种水不溶性无机材料组成。按照本发明，可以有效地掩盖药物活性成分的味觉和气味，从而提供一种内服固体制剂。该制剂易于给药，从药物生产的观点出发，药物活性成分的释放功能优良，且具有稳定性。
文档编号A61K9/32GK1097595SQ94101348
公开日1995年1月25日 申请日期1994年2月16日 优先权日1993年2月26日
发明者三户靖雄, 内田研, 岸田幸代, 野村繁幸 申请人:森下鲁塞株式会社