专利名称：2-氨基-5-氰基-4-喹啉基二氢吡啶酯及其制法与药用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2-氨基-5-氰基-4-喹啉基-1，4-二氢吡啶酯类、它们的制备方法及其在药物中尤其在治疗心血管疾病的药剂中的应用。
已知某些2-和6-氨基-3，4-二氢吡啶类化合物除具有抗心律失常作用外，还具有抑制脂类吸收的活性。2-氨基-1，4-二氢吡啶类化合物具有血管舒张作用和抗高血压作用也已有人进行过描述。
某些本发明式(Ⅰ)化合物在EP 71 819中被一般而广泛地描述过，但其中未具体提及。此外，EP A 515 940描述了具有增强收缩力作用的2-氨基-5-氰基-4-喹啉基-二氢吡啶类化合物。
本发明涉及新的通式(Ⅰ)的2-氨基-5-氰基-4-喹啉基二氢吡啶酯类及其盐
其中R1代表具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多3次卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基本身又可被具有6-10个碳原子的芳基取代;或者被下列基团取代各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羧基、氨基或式-NR4R5基团，其中R4和R5可相同或不同，并表示氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基;
或者R1代表可被卤素任选取代的吡啶基或噻吩基;
R2代表具有至多12个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烃基，该烃基在每一种情况下均可被相同或不同的下列取代基取代一或二次-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并具有下面所给出的R6的定义，并与之相同或不同，b表示数字1、2、3、4或5，
d表示数字0、1、2、3、4或5，c具有下面所给出的a的定义，并与之相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，R19和R20可相同或不同，并表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被下列基团取代卤素、羟基、或苯基，该苯基本身又可被下列基团取代卤素、硝基、羟基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或表示具有3-8个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子的直链或支链链烯基、或被卤素或硝基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代的苯基，或者R19和R20与氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环可被氧或硫原子或式-NR21基团任选间断，其中R21表示氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基任选取代，而该苯基本身又可被卤素取代;或表示可被卤素任选取代的苯基，或者该烃基被具有至多3个选自S、N或O的杂原子的3-7元饱和或不饱和杂环或杂环氧基环取代，所述杂环和杂环氧基环本身又可以被相同或不同的下列取代基取代至多2次卤素、羟基、具有6-10个碳原子的芳基或芳基磺酰基，所述环本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者该杂环可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，所述烷基和链烯基本身又可被相同或不同的-NR22R23取代基取代至多2次，其中R22和R23可相同或不同，并表示氢、或具有至多8个碳原子的直链、支链、饱和、不饱和或环状烃基，该烃基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次羟基、卤素、具有3-6个碳原子的环烷基、或具有6-10个碳原子的芳基或芳氧基，所述芳基和芳氧基本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或表示具有6-10个碳原子的芳基，该芳基本身又可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者R22和R23与氮原子一起形成具有至多3个选自S、N或O的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，
或者该烷基或链烯基本身又可被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯氧基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，该烃基可被氧原子或具有6-10个碳原子的亚芳基任选间断，该亚芳基可被下列基团任选取代卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者该烃基可被式-S(O)a或-NR6基团任选取代，其中a表示数字0、1或2，R6表示氢、具有6-10个碳原子的芳基，具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，所述烷基和环烷基可被具有6-10个碳原子的芳基任选取代，此外所述烃基可被苯基任选取代，而该苯基本身又可被卤素取代，和R3代表氢或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基。
可能的生理学上可接受的盐可以是本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸等形成的盐，或与有机羧酸或磺酸例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸等形成的盐。
本发明化合物以立体异构体形式存在，这些立体异构体形式或者相互为镜像(对映体)或相互为非像镜(非对映体)。本发明不仅涉及旋光异构体而且涉及外消旋体形式以及非对映体的混合物。外消旋体形式和非对映体均可以已知方法分离为立体异构体的单一组分。
优选的通式(Ⅰ)化合物是下述定义的化合物及其盐其中R1代表苯基，它被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、或式-NR4R5基团，其中R4和R5可相同或不同，且表示氢、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基;
或R1代表被氟、氯或溴任选取代的吡啶基或噻吩基;
R2代表具有至多10个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和烃基，该烃基在每一种情况下均可被相同或不同的下列取代基取代一或两次-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并且具有下面所给出的R6的定义，并与之相同或不同，b表示数字1、2、3或4，d表示数字0、1、2、3或4，
c具有下面所给出的a的定义，并与它相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示苯基，该苯基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次氟、氯、硝基、羧基、或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，R19和R20可相同或不同，并表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被下列基团取代氟、氯、溴或苯基，该苯基本身又可被下列基团取代氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基;
或表示环丙基、环戊基或环己基，或表示苯基，该苯基可被下列基团取代氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，或者R19和R20与氮原子一起形成5-7元杂环，该杂环可被氧或硫原子或式-NR21基团任选间断，其中R21表示氢或具有至多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基任选取代，而该苯基本身又可被氟、氯或溴取代，或表示苯基，该苯基任选被氟、氯或溴取代，或该烃基可被下列基团取代吡啶基、四氢吡喃基、吡唑基、呋喃基、苯并二氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、异喹啉基或下列各式基团
上述基团本身又可被氟、氯、苄基、苯基或苯磺酰基取代，此外该烃基(R2)还可被氧、亚苯基(phenylidene)或-S(O)a或-NR6任选间断，其中a表示数字0、1或2，R6表示氢、苯基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环戊基、或环己基，它们可被苯基任选取代，并且该烃基可任选被苯基取代，而该苯基本身又可被氟、氯或溴取代;
R3代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是下述定义的化合物及其盐其中R1代表苯基，该苯基可以被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次氟、氯、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或式-NR4R5基团，其中R4和R5可相同或不同，且表示氢、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，
或代表吡啶基或噻吩基;
R2代表具有至多6个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和烃基，该烃基在每一种情况下都被下列基团取代-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并且具有下面所给出的R6的定义，并与之相同或不同，b表示数字1、2、3或4，d表示数字0、1、2、3或4，c具有下面所给出的a的定义，并与之相同或不同，R15和R16可相同或不同，且表示苯基，该苯基可被氟、氯、硝基或各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基任选取代，R19和R20可相同或不同，且表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被氟、氯、溴或苯基取代，而该苯基本身又可被甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代，或表示环丙基、环戊基或环己基，或表示苯基，该苯基被氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基，甲氧基或乙氧基取代，或者
R19和R20与氮原子一起形成5-6元杂环，该杂环可被氧或硫原子或式-NR21基团任选间断，其中R21表示氢或具有至多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选被苯基取代，而该苯基本身又可被氟、氯或溴取代，或表示可被氟、氯或溴任选取代的苯基，或该烃基被下列基团取代吡啶基、四氢吡喃基、呋喃基、苯并二氢吡喃基、哌嗪基或哌啶基，或被下列各式基团取代 上述基团本身又可被苄基取代，此外，该烃基(R2)可被氧、亚苯基或式-S(O)a或-NR6基团任选间断，其中a表示数字0、1或2，R6表示氢、苯基、苄基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环戊基或环己基，并且该烃基可任选被苯基取代，该苯基本身又可被氟、氯或溴取代;
R3代表氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基。
极特别优选的通式(Ⅰ)化合物为下述定义的化合物及其盐其中R1代表苯基，该苯基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次氟、氯、氰基、羟基、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基或-NR4R5，其中R4和R5可相同或不同，且表示氢、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，或者R1代表吡啶基或噻吩基;
R2代表具有至多6个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和烃基，该烃基在每一种情况下均可被下列基团取代-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，且具有下面所给出的R6的定义，并与之相同或不同，b表示数字1、2、3或4，d表示数字0、1、2、3或4，c表示数字0或2，R15和R16表示苯基，R19和R20可相同或不同，且表示具有2-6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被氟、氯或苯基取代，该苯基本身又可被甲基或甲氧基取代，或表示环丙基、环戊基或环己基，或者表示被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，或者R19和R20与氮原子一起形成5-6元杂环，该杂环可被氧或硫原子或式-NR21基团任选间断，其中R21表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基任选取代，或者该烃基被吡啶基或哌啶基、或被下列各式基团取代 上述基团本身又可被苄基取代，或者该烃基被氧或式-NR6基团间断，其中R6表示氢、苯基、苄基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环戊基或环己基，并且该烃基任选被苯基取代;
R3代表氢或具有至多2个碳原子的烷基。
本发明通式(Ⅰ)化合物的制备的特征在于使通式(Ⅱ)的醛 其中R1具有上面所给出的定义，直接与通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上面所给出的定义，以及互变异构的式(Ⅳ)和(Ⅳa)化合物在惰性溶剂中在10℃～150℃的温度下反应， 其中R2具有上面所给出的定义，
或者[B]使通式(Ⅴ)的亚基化合物 其中R1和R3具有上面所给出的定义，任选在惰性有机溶剂的存在下在10℃至150℃的温度下与通式(Ⅵ)或(Ⅵa)化合物反应， 其中R2具有上面所给出的定义，X代表氨基或C1-C4-烷氧基，当X代表C1-C4-烷氧基时，则加入铵盐例如乙酸铵。
在制备纯对映体的情况中，或者首先分离其中R2代表所定义的手性基团的各个通式(Ⅰ)化合物的非对映体所形成的混合物，然后将其转化为相应的羧酸(R2＝H)，并且在最后一步进行酯化或者将各个非对映体用相应的醇，特别是以醇化物形式存在的醇直接进行酯基转移作用。
本发明的方法可通过下列各式的反应流程加以说明
本文中适宜的溶剂为在反应条件下不发生反应的所有惰性有机溶剂。优选溶剂包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇;或醚类例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚;乙腈或酰胺类例如磷酰六甲基三胺或二甲基甲酰胺;或乙酸或卤代烃类例如二氯甲烷、四氯化碳;烃类例如苯或甲苯。也可能使用所述溶剂的混合物。根据具体的方法变体[A]或[B]，优选甲醇、异丙醇、乙醇和正丙醇、乙腈或四氢呋喃。
反应温度可以在大范围内变化。一般在+10℃和+150℃之间优选+20℃和+100℃之间特别是在各个溶剂的沸点温度下进行反应。
反应可以在大气压力下进行，也可在升高或降低的压力(例如0.5-3巴)下进行。一般在大气压力下进行。
适宜的手性酯基为对映体纯的醇的所有酯，所述对映体纯的醇为例如2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇类、糖衍生物、羟基氨基酸衍生物以及许多其他对映体纯的醇。
非对映体的分离一般通过分级结晶、柱色谱法或Craig分配法进行。哪一种是最好的方法依具体情况而定;有时使用各个方法的结合也是方便的。特别适宜的分离方法是结晶或Craig分配法，或这两种方法的结合。
某些通式(Ⅱ)化合物是已知的，或可通过常规方法例如通过氧化相应的烷基-或羟基烷基-喹啉类化合物或还原相应的羧基喹啉类化合物加以制备。
作为一种可供选择的方式，也可在催化剂优选钯/硫酸钡存在下，使4-氨基-3-羟基-2-苯并[c]呋喃酮(其获得可通过对文献中已知的4-硝基-3-羟基-2-苯并[c]呋喃酮进行常规氢化作用)与通式R1-CH2-CHO化合物[其中部分是已知的，参见例如Beilstein 7，292]反应，通过相应的羧酸，得到通式(Ⅱ)化合物。
通式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅳa)化合物是已知的，或可通过文献中已知的方法制备。
某些通式(Ⅴ)的亚基化合物是已知的，或可通过下述方法制备用碱金属氢氧化物或碱金属醇化物将通式(Ⅶ)化合物转化为通式(Ⅷ)化合物的碱金属盐，
其中R3具有上面所给出的定义，
其中R3具有上面所给出的定义，并且就地或分离后使上述盐与通式(Ⅱ)的醛反应，所述反应在上面所列出的一种惰性溶剂(优选在醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、氯仿或醚)中并加入酸(优选乙酸)，并任选在催化剂(例如乙酸哌啶)存在下，在0℃至150℃，优选20℃至110℃的温度下进行。
通式(Ⅵ)、(Ⅵa)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物是已知的，或可通过常规方法制备。
本发明的化合物表现出不可预见的有价值的药理活性谱。它们对心肌收缩力和平滑肌紧张性产生影响。它们特别具有增强收缩力作用。因此它们在药物中用于冠状治疗以便对病理上改变的血压产生影响，并且用于治疗心机能不全。而且它们也可用于治疗心律失常、降低血糖、粘膜消肿以及影响盐和液体平衡。
使用分离出的灌注的豚鼠心脏证明心脏和血管作用。为此目的，使用体重为250-350g的豚鼠心脏。通过击动物的头将动物杀死，打开胸腔，并将金属套管插入并连接在分离出的主动脉中。将心脏和肺一起从胸腔中分离出来，并通过主动脉套管在灌注过程中与灌注装置连接。在肺根处分离出肺。所用的灌注介质为Krebs-Henseleit溶液(118.5mmol/l NaCl，4.75mmol/l KC1，1.19mmol/l KH2PO4，1.19mmol/l MgSO4，25mmol/l NaHCO3及0.013mmol/l Na2EDTA)，其中CaCl2含量为1.2mmol/l。加入10mmol/l葡萄糖作为提供能量的基质。在灌注之前，将溶液过滤以除去所有颗粒。向溶液中充入卡波金(95% O2，5% CO2)以便保持pH为7.4。用蠕动泵以恒定的流速(10ml/min)并在32℃下灌注心脏。
为了测定心功能，将装满液体并通过液体柱与压力换能器连接的胶乳球通过左心房导入至左心室中，在快速记录仪上记录等体积收缩。使用连接在心脏前段的灌注系统的压力换能器记录灌注压。在这些条件下，灌注压减少表明冠状扩张，而左心室收缩幅度的增大或减少分别表明心肌收缩力的降低或升高。在适宜的稀释剂中将本发明化合物加到位于分离出的心脏前面一小段距离的灌注系统中。
按已知方法，使用惰性、无毒、药物上合适的赋形剂或溶剂，将本发明的新化合物转化为常规制剂，如包衣和未包衣的片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液。在此，在每一情况下治疗活性化合物应以占总混合物的大约0.5-90%(重量)的浓度存在，即其量应足以达到所表明的剂量范围。
制剂的制备例如可通过用溶剂和/或赋形剂使活性化合物扩散，任选使用乳化剂和/或分散剂，在用水作为稀释剂的情况下，可任选使用有机溶剂作为辅助溶剂。
可按常规方式进行给药，优选口服或肠胃外给药，特别是经舌给药或静脉内给药。
一般地，已证明有利的是对于静脉内给药，给药量为大约0.001-1mg/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重以便达到有效的结果;口服给药时剂量为大约0.01-20mg/kg，优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，也可能必须与上述剂量不一致，具体取决于体重或给药途径的性质、个体对药物的反应、其制剂的性质和进行给药的时间或间隔。例如，在某些情况下，使用低于上面所述的最低量则已足够，而在其他情况下，则必须超过上述上限。当给药剂量较大时，最好将其分成可在全天内给药的两个或多个单一剂量。
实施例12-氨基-5-氰基-6-甲基-4-(3-苯基-5-喹啉基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1S，2R-2-苄氧羰基氨基-1-苯基-丙基)酯
在10ml异丙醇中将1.5g(5mmol)2-(3-苯基-5-喹啉亚基)-3-氧代-丁腈与2g(5mmol)3-乙氧基-3-亚氨基-丙酸(1S，2R-2-苄氧羰基氨基-1-苯基-丙基)酯和770mg乙酸铵加热回流18小时。将混合物冷却并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯/水中，进行相分离，乙酸乙酯相用水洗涤，干燥并浓缩。用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物洗脱，在硅胶柱上分离这两个非对映体。得到514mg非对映体A，mp159-163℃。
Rf值＝0.6，TLC铝板，Merck，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1，非对映体Bmp自160℃，Rf值＝0.48。
用类似于实施例1的方法制备列于表1中的化合物
表1
权利要求
1.通式(Ⅰ)的2-氨基-5-氰基-4-喹啉基二氢吡啶酯类及其盐 其中R1代表具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多3次卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基本身又可被具有6-10个碳原子的芳基取代；或者被下列基团取代各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羧基、氨基或式-NR4R5基团，其中R4和R5可相同或不同，并表示氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基；或者R1代表可被卤素任选取代的吡啶基或噻吩基；R2代表具有至多12个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烃基，该烃基在每一种情况下均可被相同或不同的下列取代基取代一或二次-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并具有下面所给出的R6的定义，且与之相同或不同，b表示数字1、2、3、4或5，d表示数字0、1、2、3、4或5，c具有下面所给出的a的定义，并与之相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，R19和R20可相同或不同，并表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被下列基团取代卤素、羟基、或苯基，该苯基本身又可被下列基团取代卤素、硝基、羟基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或表示具有3-8个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子的直链或支链链烯基、或被卤素或硝基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代的苯基，或者R19和R20与氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环可被氧或硫原子或式-NR21基团任选间断，其中R21表示氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基任选取代，而该苯基本身又可被卤素取代；或表示可被卤素任选取代的苯基，或者该烃基被具有至多3个选自S、N或O的杂原子的3-7元饱和或不饱和杂环或杂环氧基环取代，所述杂环和杂环氧基环本身又可以被相同或不同的下列取代基取代至多2次卤素、羟基、具有6-10个碳原子的芳基磺酰基，所述环本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者该杂环可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，所述烷基和链烯基本身又可被相同或不同的-NR22R23取代基取代至多2次，其中R22和R23可相同或不同，并表示氢、或具有至多8个碳原子的直链、支链、饱和、不饱和或环状烃基，该烃基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次羟基、卤素、具有3-6具碳原子的环烷基、或具有6-10个碳原子的芳基或芳氧基，所述芳基和芳氧基本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或表示具有6-10个碳原子的芳基，该芳基本身又可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者R22和R23与氮原子一起形成具有至多3个选自S、N或O的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，或者该烷基或链烯基本身又可被苯基或苯氧基取代，所述苯或和苯氧基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，该烃基或被氧原子或具有6-10个碳原子的亚芳基任选间断，该亚芳基可被下列基团任选取代卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者该烃基被式-S(O)a或-NR6基团任选取代，其中a表示数字0、1或2，R6表示氢、具有6-10个碳原子的芳基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，所述烷基和环烷基可被具有6-10个碳原子的芳基任选取代，此外所述烃基可被苯基任选取代，而该苯基本身又可被卤素取代；和R3代表氢或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其盐其中R1代表苯基，它被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、或式-NR4R5基团，其中R4和R5可相同或不同，且表示氢、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基;或R1代表被氟、氯或溴任选取代的吡啶基或噻吩基;R2代表具有至多10个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和烃基，该烃基在每一种情况下均可被相同或不同的下列取代基取代一或两次-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并且具有下面所给出的R6的定义，并可与之相同或不同，b表示数字1、2、3或4，d表示数字0、1、2、3或4，c具有下面所给出的a的定义，并与它相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示苯基，该苯基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次氟、氯、硝基、羧基、或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，R19和R20可相同或不同，并表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被下列基团取代氟、氯、溴或苯基，该苯基本身又可被下列基团取代氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基;或表示环丙基、环戊基或环己基，或表示苯基，该苯基可被下列基团取代氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，或者R19和R20与氮原子一起形成5-7元杂环，该杂环可被氧或硫原子或式-NR21基团任选间断，其中R21表示氢或具有至多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基任选取代，而该苯基本身又可被氟、氯或溴取代，或表示苯基，该苯基任选被氟、氯或溴取代，或该烃基可被下列基团取代吡啶基、四氢吡喃基、吡唑基、呋喃基、苯并二氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、异喹啉基或下列各式基团 上述基团本身又可被氟、氯、苄基、苯基或苯磺酰基取代，此外该烃基(R2)还可被氧、亚苯基(phenylidene)或-S(O)a或-NR6任选间断，其中a表示数字0、1或2，R6表示氢、苯基、具有至多5个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环戊基、或环己基，它们可被苯基任选取代，并且该烃基可任选被苯基取代，而该苯基本身又可被氟、氯或溴取代;R3代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基。
3.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其盐其中R1代表苯基，该苯基可以被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次氟、氯、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或式-NR4R5基团，其中R4和R5可相同或不同，且表示氢、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，或代表吡啶基或噻吩基;R2代表具有至多6个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和烃基，该烃基在每一种情况下都被下列基团取代-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并且具有下面所给出的R6的定义，并与之相同或不同，b表示数字1、2、3或4，d表示数字0、1、2、3或4，c具有下面所给出的a的定义，并与之相同或不同，R15和R16可相同或不同，且表示苯基，该苯基可被氟、氯硝基或各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基任选取代，R19和R20可相同或不同，且表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基被氟、氯、溴或苯基取代，而该苯基本身又可被甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代，或表示环丙基、环戊基或环己基，或表示苯基，该苯基被氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基，甲氧基或乙氧基取代，或者R19和R20与氮原子一起形成5-6元杂环，该杂环可被氧或硫原子或式-NR21基团任选间断，其中R21表示氢或具有至多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选被苯基取代，而该苯基本身又可被氟、氯或溴取代，或表示可被氟、氯或溴任选取代的苯基，或该烃基被下列基团取代吡啶基、四氢吡喃基、呋喃基、苯并二氢吡喃基、哌嗪基或哌啶基，或被下列各式基团取代 上述基团本身又可被苄基取代，此外，该烃基(R2)可被氧、亚苯基或式-S(O)a或-NR6基团任选间断，其中a表示数字0、1或2，R6表示氢、苯基、苄基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环戊基或环己基，并且该烃基可任选被苯基取代，该苯基本身又可被氟、氯或溴取代;R3代表氢或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基。
4.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其盐其中R1代表苯基，该苯基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次氟、氯、氰基、羟基、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基或-NR4R5，其中R4和R5可相同或不同，且表示氢、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，或者R1代表吡啶基或噻吩基;R2代表具有至多6个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和烃基，该烃基在每一种情况下均可被下列基团取代-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，且具有下面所给出的R6的定义，并与之相同或不同，b表示数字1、2、3或4，d表示数字0、1、2、3或4，c表示数字0或2，R15和R16表示苯基，R19和R20可相同或不同，且表示具有2-6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被氟、氯或苯基取代，该苯基本身又可被甲基或甲氧基取代，或表示环丙基、环戊基或环己基，或者表示被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，或者R19和R20与氮原子一起形成5-6元杂环，该杂环可被氧或硫原子或式-NR21基团任选间断，其中R21表示氢或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基任选取代，或者该烃基被吡啶基或派啶基、或被下列各式基团取代 上述基团本身又可被苄基取代，或者该烃基被氧或式-NR6基团间断，其中R6表示氢、苯基、苄基、具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、环丙基、环戊基或环己基，并且该烃基任选被苯基取代;R3代表氢或具有至多2个碳原子的烷基。
5.制备通式(Ⅰ)化合物及其盐的方法， 其中R1代表具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多3次卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基本身又可被具有6-10个碳原子的芳基取代;或者被下列基团取代各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基、羧基、氨基或式-NR4R5基团，其中R4和R5可相同或不同，并表示氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基;或者R1代表可被卤素任选取代的吡啶基或噻吩基;R2代表具有至多12个碳原子的直链、支链、环状、饱和或不饱和的烃基，该烃基在每一种情况下均可被相同或不同的下列取代基取代一或二次-CO-NR7R8、-NR9-CO-R10、-NR11-SO2-R12、-SO2-NR13R14、O-NO2、-O-(CH2)b-R15、-S(O)c-(CH2)d-R16、-NR17-COOR18或-NR19R20，其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18可相同或不同，并具有下面所给出的R6的定义，且与之相同或不同，b表示数字1、2、3、4或5，d表示数字0、1、2、3、4或5，c具有下面所给出的a的定义，并与之相同或不同，R15和R16可相同或不同，并表示具有6-10个碳原子的芳基，该芳基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，R19和R20可相同或不同，并表示具有2-8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被下列基团取代卤素、羟基、或苯基，该苯基本身又可被下列基团取代卤素、硝基、羟基或各自具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或表示具有3-8个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子的直链或支链链烯基、或被卤素或硝基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代的苯基，或者R19和R20与氮原子一起形成4-7元杂环，该杂环可被氧或硫原子或式-NR21基团任选间断，其中R21表示氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基任选取代，而该苯基本身又可被卤素取代;或表示可被卤素任选的苯基，或者该烃基被具有至多3个选自S、N或O的杂原子的3-7元饱和或不饱和杂环或杂环氧基环取代，所述杂环和杂环氧基环本身又可以被相同或不同的下列取代基取代至多2次卤素、羟基、具有6-10个碳原子的芳基或芳基磺酰基，所述环本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者该杂环可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次各自具有至多8个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，所述烷基和链烯基本身又可被相同或不同的-NR22R23取代基取代至多2次，其中R22和R23可相同或不同，并表示氢、或具有至多8个碳原子的直链、支链、饱和、不饱和或环状烃基，该烃基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次羟基、卤素、具有3-6个碳原子的环烷基、或具有6-10个碳原子的芳基或芳氧基，所述芳基和芳氧基本身又可被相同或不同的下列取代基取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或表示具有6-10个碳原子的芳基，该芳基本身又可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者R22和R23与氮原子一起形成具有至多3个选自S、N或O的杂原子的5-7元饱和或不饱和的杂环，或者该烷基或链烯基本身又可被苯基或苯氧基取代，所述苯基和苯氧基可被相同或不同的下列取代基任选取代至多2次卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，该烃基可被氧原子或具有6-10个碳原子的亚芳基任选间断，该亚芳基可被下列基团任选取代卤素、硝基、氨基、羟基、羧基、或各自具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者该烃基可被式-S(O)a或-NR6基团任选取代，其中a表示数字0、1或2，R6表示氢、具有6-10个碳原子的芳基、具有至多6个碳原子的直链或支链烷基、或具有3-8个碳原子的环烷基，所述烷基和环烷基可被具有6-10个碳原子的芳基任选取代，此外所述烃基可被苯基任选取代，而该苯基本身又可被卤素取代;和R3代表氢或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基。该方法的特征在于[A]使通式(Ⅱ)的醛 其中R1具有上面所给出的定义，直接与通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上面所给出的定义，以及互变异构的式(Ⅳ)和(Ⅳa)化合物在惰性溶剂中在10℃～150℃的温度下反应， 其中R2具有上面所给出的定义，或者[B]使通式(Ⅴ)的亚基化合物 其中R1和R3具有上面所给出的定义，任选在惰性有机溶剂的存在下在10℃至150℃的温度下与通式(Ⅵ)或(Ⅵa)化合物反应， 其中R2具有上面所给出的定义，X代表氨基或C1-C4-烷氧基，当X代表C1-C4-烷氧基时，则加入铵盐。
6.用于治疗心血管疾病的权利要求1的通式(Ⅰ)化合物。
7.含有至少一种权利要求1的通式(Ⅰ)化合物的药物。
8.制备药物的方法，其特征在于任选用常规辅助剂和赋形剂使至少一种权利要求1的通式(Ⅰ)化合物转化为适宜的给药形式。
9.权利要求1的通式(Ⅰ)化合物在具有增强收缩力作用的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)的2-氨基-5-氰基-4-喹啉基-1，4-二氢吡啶酯类(其中R
文档编号A61K31/47GK1100418SQ9410468
公开日1995年3月22日 申请日期1994年4月27日 优先权日1993年4月27日
发明者J·施托尔特富斯, S·戈德曼, A·施特劳布, M·比彻姆, R·格罗斯, S·赫比什, J·胡特, H·-P·朗丁 申请人:拜尔公司