专利名称：液体抗酸组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用来中和人体和其它动物胃酸的新型抗酸组合物。特别涉及感观上易接受的和微生物稳定的含碳酸钙的高效抗酸组合物。
根据活性物质所需的给药途径，可以由各种剂型来生产药物组合物。对于中和胃酸的抗酸活性物质的给药来说，液体混悬剂是较好的剂型。液体抗酸混悬剂一般被定义成两相系统，其中固体形式的细分散抗酸活性物质悬浮在液体介质中。这些组合物呈碱性，典型的pH值范围为7.5—9.5。
这些组合物必须是微生物稳定的，在生产时能抑制细菌、霉菌和酵母的生长。另外，这些组合物在消费者采购和产品的货架存放期间必须是生生物稳定的。
由于这些原因，液体悬浮产品典型地用防腐剂(即，用于防止或明显减少产品中微生物生长的有抗微生物性质的化合物。该技术领域已知的防腐剂，包括，如醇类、山梨酸酯、季铵盐化合物、苯甲酸(苯甲酸酯)和对-羟基苯甲酸酯(即paraben)。但液体抗酸产品中使用的防腐剂在其使用水平会对组合物产生不良的感观效果。这类产品口味极差，有象白垩粉和/或麻嘴的口感和/或品尝后明显的不适。这些感观效果尤为重要，因为它们可能限制使用者在延续使用时的接受能力，从而限制了使用者对正确治疗方案的依从性。
本发明发现可以配成对微生物稳定且感观上令人愉快的液体抗酸组合物。因此，本发明的一个目的是提供对使用者有效且感观上令人舒适的液体抗酸组合物。本发明的另一个目的是提供在组合物货架存放期间对微生物稳定的液体抗酸组合物。
本发明的这些目的从下列的详细叙述中变得明了。
这里所用的所有百分数和比率以重量为基准都在25℃下测量。除非另外有说明。
本发明涉及液体抗酸组合物。这些组合物包括约5％—40％碳酸钙；0.01％—1％对-羟基苯甲酸短链烷酯；0％—0.2％双胍化合物或其药学上可接受的盐；0.001％—5％苄醇；60％—95％其它赋型剂；对于不包括双胍化合物的组合物，提高液体抗酸组合物中可溶固体的含量以产生防腐效果。
本发明组合物另外涉及中和过量胃酸的方法。该方法包括给人或低级动物口服按治疗所需安全有效量的本发明液体抗酸组合物。
本发明涉及液体抗酸组合物。这些组合物包括(a)碳酸钙；(b)对-羟基苯甲酸的低级烷酯；(c)苄醇；(d)有选择地但最好使用双胍化合物或其药学上可接受的盐；以及(e)其它赋型剂。这些组合物进一步较好地配伍时，应提高固体物质的含量，这可增加组合物的货架稳定性。
该组合物的所有组分必须是药学上可接受的。这里所用的“药学上可接受的”组分是人体和/或其它动物适用的，在合理的益处/危险比下使用时没有不适当的副作用(如毒性、刺激和过敏应答)。下面详述本发明组合物中的组分和较好用量。碳酸钙本发明组合物含有安全有效量的碳酸钙作为有效治疗的抗酸活性组分。碳酸钙对于中和人体或低级动物的胃酸是有效的。碳酸钙典型地占本组合物的5—40％(重量比)，较好的是10—30(重量比)。苄醇类本发明组合物也包括苄醇。在The Merck Index第10版(Mer-ck & Co.出版)1130号(1983)中对苄醇有更详尽的阐述，这里列出以便参照它的全文。组合物典型地包括约占组合物0.001％—1％(重量比)，较好的约是0.01—5％(重量比)的苄醇。对羟基苯甲酸短链烷酯本组合物进一步包括对-羟基苯甲酸短链烷酯，这是称作“对羟基苯甲酸酯”的防腐剂，较好的是对-羟基苯甲酸甲酯、丙酯、丁酯和乙酯。这些组合物被联邦药物管理局批准作为抗菌剂用于食物和药物。对羟基苯甲酸丙酯、对-羟基苯甲酸甲酯及它们的混合物用于本发明的抗酸组合物中更可取。这些材料在The Merck Index第10版，Nerck&Co.出版(1983)7767号(对-羟基苯甲酸丙酯)、5977号(对-羟基苯甲酸甲酯)、3781号(对-羟基苯甲酸乙酯)和1556号(对-羟基苯甲酸丁酯)中作了更详细的叙述。这里列出以参照全文。这些成分的较好用量是能减少或消除组合物中对-羟基苯甲酸酯的不良感观影响，这样使用者可以觉察不到它们在本抗酸组合物中的存在。
本发明组合物典型地包括占组合物0.001—0.5％(重量比)的对-羟基苯甲酸短链烷酯，较好的是约0.001％—0.1％(重量比)的对-羟基苯甲酸甲酯。和0.001％—0.％％(重量比)对-羟基苯甲酸甲酯。本发明组合物更好地包括约0.001％—0.05％(重量比)的对-羟基苯甲酸丙酯，约0.001％—0.3％(重量比)对-羟基苯甲酸甲酯。双胍化合物本抗酸组合物可有选择地使用，但较好地也可含有约0％—0.2％的双胍化合物或它的药学上可接受的盐，在美国专利3,934,002(1976.1.20颁布，Haefole)中对双胍化合物作了详细的阐述(这里列出以便参照全文)。
洗必太和它的药学上可接受的盐是用于本组合物中较好的双胍化合物，这里所用的术语“药学上可接受的盐”表示双胍化合物的盐与从中衍生出来的化合物具有相同的一般特性，从毒性角度来看中可以接受的。较好的盐包括乙酸盐、盐酸盐和葡糖酸盐。最好的双胍化合物是洗必太葡糖酸盐。洗必太和它的葡糖盐是商业上公开出售的，在The Merck Index第10版，2057号中(Merck&Co.出版)已作叙述，这里列出以便参见全文。洗必太可以占组合物约0.0001％—0.005％(重量比)，较好的是0.0001％—0.002％(重量比)的用量用于本抗酸组合物中。其它赋形剂本发明组合物了可含有改善本组合物的物理性质和/或治疗效果的其它赋形剂。但是，其它赋形剂必须对组合物中使用的碳酸钙没有副作用。组合物典型地包括约占组合物60％—95％(重量比)，较好地占约70％—90％(重量比)的其它赋形剂。
另外，赋形剂可有选择地使用，但较好地其用量应使可溶性固体含量高，以增加对微生物的稳定性。用来提高可溶性固体含量的赋形剂包括，例如甘油、山梨醇、丙二醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖和它们的混合物。提高的可溶性固体量较好地占组合物的约15％—40％(重量比)，最好占约20—40％(重量比)。
本发明组合物较好的也含有悬浮系统，包括一种或多种在典型贮存和使用条件下使碳酸钙基本保持均匀水悬浮液的化合物。这类悬浮液系统、悬浮剂以及它们的使用方法是该技术领域人员共知的，如参见M.Pernarowski溶液、乳剂和悬乳液“Remington’s Phar-maceutical Sciences(A.Osol编辑，1975年，第15版)，这里列出供作参供。用于本发明的悬浮剂包括黄原胶、瓜胶、纤维素胶、纤维素胶衍生物、硅酸铝镁、诸如carbopol的羧乙烯基聚合物以及它们的混合物。悬浮剂典型地约占组合物的0.1％—1％(重量比)，较好占0.15％—0.35％(重量比)。
本发明组合物也可含有湿润剂，如甘油和山梨醇，它们可作为混合辅剂并帮助改善组合物的水活性(“AW”)。较好的是甘油，可以市售得到食品级的甘油。甘油典型地约占抗酸组合物的1％—15％(重量比)，较好地占约3％—10％(重量比)。
本发明抗酸组合物中含有安全有效量的二甲基硅油也是更好地治疗活性组分，它是二甲基聚硅氧烷和药用纯度的硅胶的混合物，可以治疗肠胃气胀。在The Merck Index第10版，8374号，(Merck&Co.出版)(1983)中有更详尽的描述，这里列出以便参见全文。本抗酸组合物典型地包括占组合物约0.1％—2％(重量比)，较好的是约0.3％—1％(重量比)的二甲基硅油。
本发明组合物最好包括一种或多种甜味剂，包括诸如水溶性甜味剂，如单糖、二糖和多糖，包括，如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、部分水解淀粉或玉米浆固体以及糖醇，如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇和它们的混合物；水溶性人工增甜剂诸如水溶性糖精盐，如钠或钙糖精盐、环己烷氨基磺酸盐、乙酰舒泛-K之类以及蔗糖的游离酸形式；或是基于二肽的甜味剂，如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯以及美国专利3,492,131号所述的化合物之类。一般来说，甜味剂的用量按口味来定，根据所选择的甜味剂以及配成组合物的组分的不同而不同，除了前面所指出的有些物质也可以增加其用量，以提高组合物中可溶性固体含量，来增加组合物对微生物的稳定性。
本组合物中优选地是非营养人工甜味剂，如糖精和/或诸如蔗糖的糖成分。特别好的甜味剂是蔗糖和山梨糖醇。本组合物包括约5％—40％(重量比)一种或多种甜味剂。更好的是包括占组合物约10％—35％(重量比)的一种或多种甜味剂。
用于本发明组合物的其它优选赋形剂也包括着色剂、调味剂、其它药物活性剂(包括其它抗酸剂)和/或冷却剂。抗酸组合物中较好的冷却剂是N-乙基-对- 烷-3-羧酰胺(商品名为“WS-3”)，3-1- 氧基丙烷-1，2-二醇(商品名为“TK-10”)以及它们的混合物，这些冷却剂在PCT专利申请公报WO 92-17164(Upson等)(1992，10，15公开)中作了揭示。TK-10在美国专利4,459,425(1984,7,10颁布)(Amano等)中进行揭示；WS-3在美国专利4,136,163(1979,1,23颁布)(Watson等)中进行公开。这里列出以便参见它们的全文)。
本组合物典型地包括约0.001％—0.05％(重量比)WS-3和约0.0001％—0.1％(重量比)TK-10。组合物中较好地包括约0.01％—1％(重量比)的着色剂和调味剂。
本发明组合物在制备过程中也可含有用作清洁辅助的杀菌剂，但它在制成组合物后很快就分解了。在制备工艺中这些试剂的使用量至少为5ppm，较好的至少为约300ppm，较好的是过氧化氢、氯胺和次氯酸及其盐类(如钙盐；钠盐；钾盐)。这类化合物在如Disinfec-tion，Sterilization and Preservation(S.Block编辑，1983)中进行描述，这里列出供参考。
最后，本发明组合物较好地含有缓冲剂。这里所用的缓冲剂包括，如枸橼酸、富马酸、马来酸、己二酸和酒石酸以及它们的混合物，缓冲剂典型地包括占本发明组合物的约0.05％—0.5％(重量比)。治疗方法本发明组合物另外涉及中和过量胃酸的方法。该治疗方法包括对人体或低级动物按口服安全有效量的本发明液体抗酸组合物进行给药。
这里所用的“安全有效量”表示含碳酸钙液体抗酸组合物在合理的益处/危险比下用本发明方法使用时足以得到所需抗酸效果而无不适当的副作用(如毒性、刺激或过敏反应)的用量。特定的安全有效量明显随着特定的被治疗的病情、严重程度、疗程、病人的体能、协同治疗的性质及所用的特定配方和任选组分的这类因素不同而不同。但是，需要这样治疗的病人通常每天应给药500mg—8000mg碳酸钙。
下列实施例进一步显示了本发明范围里的技术方案。这类实施例仅供阐述而并非用来限制本发明。因为许多其中变动是可能的，但不违背本发明的精神和范围。
实施例1组分 重量％USP水54.656对羟基苯甲酸甲酯 0.05对羟基苯甲酸丙酯 0.01黄原胶 0.12瓜胶 0.09碳酸钙 12.38消沫剂Ca)1.27蔗糖 15.0山梨醇 11.0甘油 5.0苄醇 0.2枸橼酸 0.15冷却剂 0.00888调味剂 0.0645着色剂 0.0014a)30％Dow Corning出售的二甲基硅油。
该组合物是这样制得的首先使部分甘油和所有的苄醇混合并加热到65℃，然后慢慢加入并混合对羟基苯甲酸甲酸和对羟基苯甲酸乙酯。将所得的混合物边加边混入预先形成的水、黄原胶和瓜胶混合物中，直到生成均匀的混合物。然后慢慢依次加入下列组分剩余的甘油、山梨醇、消沫剂C、碳酸钙、枸橼酸和蔗糖。分别加入调味剂和冷却剂，然后慢慢加入其它组分。
需要抗酸治疗的病人吞食1调匙该组合物，将摄1950mg碳酸钙，可有效地中和需要治疗者的胃酸。
实施例2组分 重量％USP美国药典规定用水58.61对羟基苯甲酸甲酯 0.15对羟基苯甲酸丙酯 0.04黄原胶 0.12瓜胶 0.09磺酸钙 22.61消沫剂Ca)2.32蔗糖 7.5山梨醇 3.0糖精钠 0.035甘油 5.0苄醇 0.2柠檬酸 0.25调味剂 0.0645冷却剂 0.00888洗必太葡糖酸盐 0.001着色剂 0.0014a)由Dow Corning出售的30％二甲基硅油按实施例1所述的相似的方法制备实施例2。
给需要抗酸治疗者服用1匙该组合物，将摄入3900mg碳酸钙以中和治疗者的胃酸。
权利要求
1.一种液体抗酸组合物，包括a)5—40％，碳酸钙；b)0.001—1％对羟基苯甲酸短链烷酯；c)0.001—5％苄醇；d)0—0.2％双胍化合物或其药学上可接受的盐；以及e)60—95％其它赋形剂，对于不包括双胍化合物的组合物，提高该液体抗酸组合物中的可溶性固体含量以具有防腐保存效果。
2.根据权利要求1所述的组合物，进一步包括二甲基硅油。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中对-羟基苯甲酸短链烷酯选自丙酯、甲酯和它们的混合物。
4.根据权利要求1—3所述的组合物，包括洗必太。
5.一种液体抗酸组合物，包括a)10—30％，碳酸钙；b)0.001—1％对羟基苯甲酸短链烷酯，选自对羟基苯甲酸甲酯、丙酯、丁酯和乙酯以及它们的混合物；c)0.01—2％苄醇；d)0—0.2％双胍化合物或其药学上可接受的盐；以及e)70—90％其它赋形剂，对于不包括双胍化合物的组合物，提高该液体抗酸组合物中的可溶性固体含量以具有防腐保存效果。
6.根据权利要求5所述的组合物，进一步包括0.1—2％二甲基硅油。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中对-羟基苯甲酸短链烷酯选自0.001—0.2％丙酯、0.001—0.5％甲酯和它们的混合物。
8.根据权利要求5—7所述的组合物，包括葡糖酸洗必太。
9.一种液体抗酸组合物，包括a)10—30％，碳酸钙；b)0.001—1％对羟基苯甲酸短链烷酯，选自对羟基苯甲酸甲酯、丙酯和它们的混合物；c)0.01—2％苄醇；d)0.0001—2％洗必太或其药学上可接受的盐；以及e)70—90％其它赋形剂，在20—40％(重量)范围里进一步提高该液体抗酸组合物中的可溶性固体含量以具有防腐保存效果。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中可溶解固体的赋形剂包括甘油、山梨醇、丙二醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖和它们的混合物。
11.根据权利要求1—10所述的组合物，包括0.1—2％二甲基硅油。
12.根据权利要求1—11所述的组合物，包括葡糖酸洗必太。
全文摘要
本发明涉及用来中和人体和其它动物胃酸的液体抗酸组合物，包括(a)碳酸钙；(b)对-羟基苯甲酸短链烷酯；(c)苄酯；(d)任选但最好有双胍化合物或它的药学上可接受的盐；以及(e)其它赋形剂。这些组合物制备时最好使可溶性固体含量有所提高，这会增加组合物的货架存放稳定性。
文档编号A61K47/10GK1124451SQ94192229
公开日1996年6月12日 申请日期1994年4月15日 优先权日1993年5月26日
发明者F·B·查普拉, J·A·菲兹杰拉德, J·S·赫德森, C·P·泰勒 申请人:普罗克特和甘保尔公司