专利名称：新型哌啶基硫代吲哚衍生物，它们的制备方法，和含有它们的药物组合物，作为止痛药的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为新型产品的以下通式(I)的哌啶基硫代吲哚衍生物，它们的加合盐，尤其药物学上可接受的加合盐。
所述化合物具有非常有价值的药物学前景，因为它们具有止痛性能。它们因而被特别指定用来治疗疼痛。例如，它们可用来治疗肌肉，关节或神经疼痛，牙疼，带状疱疹和偏头痛，治疗风湿性疼痛和癌症引起的疼痛，以及用于感染和发热症状的辅助治疗。
本发明进一步涉及该产品的制备方法和它们在治疗中的用途。
这些哌啶基硫代吲哚衍生物的特征在于它们具有以下通式(I) 式(I)其中
X1和X1独立地是—氢原子；—卤素原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基；—三氟甲基；—羟基；—具有1—6个碳原子的低级O—烷基；—氰基；—COOH；—CONH2；—羟甲基；—氨甲基；—磺酰胺基甲基并且可以位于吲哚环的4—，5—，6—，或7—位，R1是—氢原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基；—甲氧基；—基团—COR′，其中R′是氢原子或具有1—6个碳原子的低级烷基；—基团—COOR″；—基团—CSSR″，其中R″是具有1—6个碳原子的低级烷基，乙烯基或苯基；—基团—CSSM，其中M是钠或钾；
—基团—(CH2)n—苯基；—基团—(CH2)n—吡咯，其中n是0—4之间的整数，R2是—氢原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基—未取代的或被卤素原子取代的苯基，R3是—氢原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基；—基团COOR″，其中R″如上所定义；—基团—(CH2)n—苯基，其中苯基是未取代的或被卤素原子取代的，n是0—4之间的整数，p是0—2之间的整数，在说明书和权利要求中，应理解低级烷基指具有1—6个碳原子的直链或支化烃基。低级烷基例如是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基或异己基。
应理解卤素是指氯，溴，碘或氟。
在说明书中使用了以下缩写Ph苯基Phenethy12—苯基乙基nBu丁基tBu叔丁基(1，1—二甲基乙基)iPr异丙基(1—甲基乙基)Me甲基Et乙基
THF四氢呋喃Bn苄基Ac乙酰基。
理想地，在本发明的框架中，所用结构式(I)化合物应该是满足至少一个下述条件的化合物X1是氢原子X1是吲哚环5—位上的氯原子X1是吲哚环5—位上的溴原子X1是吲哚环5—位上的氟原子R1是氢原子R1是甲基R1是苄基R1是羰基乙烯基氧基R1是甲氧基R2是氢原子R2是甲基R3是氢原子R3是甲基p是0。
本发明特别优选的化合物是选自以下结构式的化合物
根据本发明，按照以下方式合成结构式(I)的化合物根据以下机理，溶在醇如异丙醇中的硫化氢在15℃以下的温度下与结构式(II)的哌啶—4—酮反应，然后，用溶解在醇如异丙醇中的硼氢化钠或钾进行还原，得到结构式(III)的哌啶—4—硫醇 式(II) 式(III)在结构式(II)和(III)中，R是具有1—6个碳原子的低级烷基，苄基，苯基乙基，保护基—COOtBu或甲氧基。
结构式(II)的哌啶酮通过商业途径可获得，其中R＝—COOtBu的哌啶酮除外，它是按照下述参考文献所述方法，由二碳酸二叔丁基酯与哌啶—4—酮或其商品一水合物进行反应而制得的W.S.SAARI，W.HALCZENKO，J.R.HUFF，J.P.GUAREJr，C.A.HUNT，W.C.RANDALL，V.J.LOTTI，G.G.YARBROUGH；J.Med.Chem.1984，27，1182—5，和其中R是甲氧基的哌啶酮除外，它是按照下述参考文献所述方法合成的R.T.MAJOR，F.DURSCH；J.Org.Chem.1961，26，1867—74。
其中R是氢原子的结构式(III)的衍生物是根据以下机理从其中R是甲基的结构式(III)的衍生物制备的，其途径是与丙酮中的氯甲酸乙酯反应，在回流下用甲苯中的氯甲酸乙酯进行第二次处理，然后，在回流下用乙酸中的盐酸进行处理
这一制备方法在以下参考文献中有描述J.ENGEL，A.BORK，I.NUBERT，H.SCHONENBERGER；Arch.Pharm.(Weinheim)1988，321，821—2。
结构式(III)的化合物，其中R是具有1—6个碳原子的低级烷基，苄基，苯基乙基，保护基—COOtBu或氢原子，与结构式(IV)的氯代酮X-CH2-CO-R′式(IV)其中R′是具有1—6个碳原子的低级烷基或未取代的或被卤素原子取代的苯基和X是卤素原子，较佳氯或溴，进行反应，得到结构式(V)的衍生物
式(V)其中R和R′如上所定义。
这一反应是在20—130℃下，在烃氧基钠.钾或锂的存在下在相应的醇中或在四氢呋喃中进行的，或者还可以在碳酸钠或钾和碘化四丁基铵存在下在甲苯中通过相转移来进行。
结构式(III)的同样化合物与结构式(VI)的卤代醛(其中醛基被缩酮化保护)反应 式(VI)其中R″是具有1—6个碳原子的低级烷基，较佳是甲基或乙基，或者两R″一起形成—CH2—CH2—，和X是卤素原子，较佳氯或溴，得到结构式(VII)的衍生物 式(VII)其中R和R″如上所定义。
这一反应是按照与卤代酮同样的方式进行，例如，在甲基钠(在四氢呋喃中)存在下。结构式(V)或(VII)的衍生物然后与结构式(VIII)的苯基肼反应
式(VIII)其中X1，X1和R3如上所定义。
这些苯基肼是可以通过商业途径获得的或者可通过现有技术领域中那些熟练人员所已知的方法来制备，例如，通过用酸性介质中的亚硝酸钠将结构式的(IX)商品苯胺重氮化 式(IX)其中X1和X1如上所定义，随后用二氯化锡处理重氮化衍生物，得到结构式(X)的苯基肼 式(X)其中X1和X1如上所定义，在此之后，该苯基肼可以选择性地在液氨和/或四氢呋喃中，在氨基钠存在下，在-40℃下与结构式(XI)的卤代衍生物反应R3X式(XI)其中R3如上所定义和X是卤素原子，反应混合物经放置恢复到室温。
结构式(V)或结构式(VII)的衍生物与结构式(VIII)的苯基肼的反应是在费歇尔合成吲哚环的普通条件下进行的，为了引发反应，最好在气体氯化氢存在下，在异丙醇中于0℃进行，它随后在室温下进行。这一反应得到结构式(XII)衍生物 式(XII)其中X1，X1，R2和R3与结构式(I)中的定义一样，R是具有1—6个碳原子的低级烷基，苄基或苯基乙基，或氢原子。
当吲哚形成反应是用其中R是基团—COOtBu的化合物进行时，直接得到其中R是氢原子的结构式(XII)化合物。
其中R是氢原子的结构式(XII)化合物可以与结构式(XIII)的卤化物反应R1X式(XIII)其中R1如上所定义和X是卤素原子，较佳氯，溴或碘，得到结构式(I)的化合物，其中p是0，这一反应可在叔碱如三乙胺或吡啶，或碳酸钠或钾的存在下，在惰性溶剂如甲苯或二氯甲烷中，在室温至130℃之间的温度下进行，例外的情况是，当R1是CHO时，其中R是氢原子的结构式(XII)化合物将在二环己基碳化二亚胺存在下，在二氯甲烷中与甲酸反应，和当R1是CSSR″时，其中R是氢原子的结构式(XII)化合物将在碱性介质中与二硫化碳反应，所得盐然后与烷基卤化物反应。
其中X1或X1是腈基的结构式(I)化合物可以从其中X1或X1是卤素(优选溴或碘)的结构式(I)化合物获得，途径是与氰化铜在N—甲基吡咯烷酮中回流。
其中X1或X1是酸基的结构式(I)化合物可以从其中X1或X1是卤素(优选溴或碘)的结构式(I)化合物获得，在-78℃下在四氢呋喃中用nBuLi金属化之后，随后用二氧化碳羧化，如果需要，必须注意用保护基如甲苯磺酸盐，COOtBu，COOBn或叔丁基二甲基硅烷保护吲哚氮，和用COOtBu或COOBn保护哌啶氮，举例而言。
其中X1或X1是酰胺基的结构式(I)化合物可以在与前述情况相同的条件下制备，只是用nBuLi金属化的化合物与三甲基硅异氰酸酯反应，而不是被羧化；它们还可以通过将以上得到的酸转化为酰氯，例如使用亚硫酰二氯，随后让该酰基氯胺(例如氨)反应而得到。
其中X1或X1是酸基的结构式(I)化合物可以被还原，例如用氢化铝锂，得到其中X1或X1是羟甲基的化合物。
其中X1或X1是腈基的结构式(I)化合物可以被还原，例如用氢化铝锂，得到其中X1或X1是氨甲基的化合物，有可能这些化合物与磺酰氯反应得到其中X1或X1是亚磺酰氨基甲基的结构式(I)化合物。
得到后一种化合物的另一种可能途径是让其中X1或X1是羟甲基的结构式(I)化合物与甲磺酰基氯或甲苯磺酰基氯反应，有可能让所得甲磺酸酯与甲苯磺酸酯与预先金属化的磺酰氨反应得到其中X1或X1是亚磺酰氨基甲基的结构式(I)这些衍生物。
其中X1或X1是羟基的结构式(I)化合物可以通过在二氯甲烷或氯仿中与三溴化硼反应从其中X1或X1是低级O—烷基的衍生物制备。
其中R3是氢原子和p是0的结构式(I)化合物可以由现有技术中那些熟练人员所已知的方法在吲哚的1—位上用结构式(XI)的衍生物取代，例如，在诸如氨基钠，氢化钠.钾或锂或者烃氧基化钠.钾或锂的金属化试剂存在下，在诸如液氨.四氢呋喃或二甲基甲酰胺的溶剂中，在-40℃至80℃之间的温度下，或者在氢氧化钠和相转移剂(在甲苯中)存在下。
所得结构式(XIV)的化合物 式(XIV)其中X1，X1，R1，R2和R3与结构式(I)的定义一样，可以在0—30℃之间的温度下，在溶剂如氯仿或二氯甲烷中用氧化剂如间氯过苯甲酸氧化，或者，在乙醇/水混合物中用氧化剂比如过氧一硫酸钾氧化，得到其中p等于1或2的结构式(I)化合物。选择氧化剂的用量，以使p＝1或p＝2。
如上所定义的结构式(I)的化合物，它们的加合盐，尤其药物学上可接受的加合盐，具有良好的止痛活性。
这些性能可以判断它们的治疗应用，本发明进一步涉及作为药物的如上所定义的结构式(I)的产物，它们的加合盐，尤其药物学上可接受的加合盐。
结构式(I)的化合物的加合盐按照本身已知的方法通过让这些化合物与无机或有机酸反应而获得。在用于此目的的酸当中，可以列举盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲苯—4—磺酸，甲基磺酸，环己基胺磺酸，草酸，琥珀酸，甲酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，天冬氨酸，肉桂酸，乳酸，谷氨酸，N—乙酰基天冬氨酸，N—乙酰基谷氨酸，抗坏血酸，苹果酸，苯甲酸，烟酸和乙酸。
因此，本发明还覆盖了药物组合物，其特征在于它包括药物学上有效量的至少一种如上所定义的结构式(I)的化合物，或者其药物学上可接受的加合盐，它可以引入或不必引入药物学上可接受的赋形剂，媒介物或载体。
这些组合物可通过面颊，直肠，胃肠外，透皮，眼，鼻或耳途径施用。
这些组合物可以是液体或固体，并且可以是通常用于人类药剂的药物形式，例如，简单的或包覆的片剂，明胶囊，粒剂，栓剂，注射制剂，透皮体系，洗眼剂，气溶胶和喷雾剂，以及滴耳剂。它们由常规方法制备。由药理上有效量的至少一种如上所述的结构式(I)的化合物或至少一种其药理上可接受的加合盐所组成的活性要素能够在其中引入在这些药物组合物中正常使用的赋形剂，如滑石，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素衍生物，可可脂，半合成甘油酯，含水或不含水媒介物，动物或植物来源的脂肪物质，二元醇，各种润湿剂，分散剂或乳化剂，硅酮胶，某些聚合物或共聚物，防腐剂，香料和色素。
本发明还覆盖具有尤其有益于治疗疼痛的止痛活性的药物组合物，其特征在于它包括药理上有效量的至少一种如上所给定的结构式(I)的化合物或至少一种其药理上可接受的加合盐，它可以或不必引入药理上可接受的赋形剂，媒介物或载体。
本发明还覆盖制备药物组合物的方法，其特征在于药理上有效量的至少一种如上所给定的结构式(I)的化合物或至少一种其药理上可接受的加合盐被引入药理上可接受的赋形剂，媒介物或载体中。在一个实施方案中，制得了具有止痛活性的药物组合物，它尤其有益于治疗疼痛。
在一个变化形式中，组合物被配制成含有1mg—1000mg活性成分的胶囊或片剂，或被配制成含有0.1mg—500mg活性成分的注射制剂。还可使用配制剂如栓剂，膏剂，乳剂，胶体或气溶胶制剂。
本发明还涉及治疗哺乳动物的方法，其特征在于药理上有效量的至少一种如上所定义的结构式(I)的化合物或至少一种其药理上可接受的加合盐施用于这一哺乳动物。在这一治疗方法的一个变化形式中，结构式(1)的化合物，或其本身，或与药理上可接受的赋形剂结合，被配制成含有1mg—1000mg活性成分的胶囊或片剂供口服，或被配制成含有0.1mg—500mg活性成分的注射制剂，或还可被配制成一种栓剂，膏剂，乳剂，胶体或气溶胶制剂。
在人或动物的治疗中，结构式(I)的化合物或其盐能以任何形式，尤其以供口服的胶囊或片剂形式或以供胃肠外施用的注射溶液形式，本身或与药理上可接受的赋形剂一起施用。可采用其它施用形式，如栓剂，膏剂，乳剂，胶体或气溶胶制剂。
从在说明书末尾所给出的药理学试验可清楚地看出，根据本发明的化合物经施用后用来治疗人体中前述症状，以含有1mg—1000mg活性成分的胶囊或片剂形式供口服，或以含有0.1mg—500mg活性成分的注射制剂形式供胃肠外施用，按每天一或多剂量单位供平均体重60—70kg的成年人施用。
在动物治疗中，每天剂量可在0.01—20mg/每kg之间使用。
本发明的其它特征和优点从以下一些实施例的叙述中将会明白更多，它们决不是起限制作用，而是以说明的方式给出。
在文献(H.BARRERA，R.E.LYLE，J.Org.Chem.(1962)27，641—2)中所叙述的方法用来制备1—甲基—哌啶—4—醇(结构式111，其中R＝甲基)和下述硫醇(实施例1—5)实施例11—(苯甲基)哌啶—4—硫醇结构式(III)R＝CH2Ph油。
1H NMR(CDCl3)7.15-7.4(m，5H)；3.48(s，CH2benz)；2.65-2.9(m，2CH＋SCH)；1.9-2.15(m，4CH)；1.55-1.75(m，2CH)；1.5(d，SH，J＝7Hz).
实施例21—(2—苯基乙基)哌啶—4—硫醇结构式(III)R＝CH2CH2Ph油。
1H NMR(CDCl3)7.15-7.35(m，5H)；2.9-3.05(m，2CH)；2.65-2.9(m，CH2＋SCH)；2.5-2.65(m，CH2)；1.95-2.25(m，4CH)；1.6-1.85(m，2CH)；1.54(d，SH，J＝7.1Hz).
实施例34—巯基哌啶—1—羧酸(1，1—二甲基乙基)酯结构式(III)R＝CO2tBu油。
13C NMR(CDCl3)155.0(Cq)；79.7(Cq)；43.6(CHS)；36.5(CH2)；36.1(CH2)；28.5(CH3).
实施例141—(1—甲基乙基)哌啶—4—硫醇结构式(III)R＝iPr油。
1H NMR(CDCl3)2.6-2.9(m，4H)；2.1-2.3(m，2CH)；1.95-2.1(m，2CH)；1.51(d，SH，J＝7.6Hz)；1.5-1.75(m，2CH)；1.02(d，2CH3，J＝6.5Hz).
实施例51—甲氧基哌啶—4—硫醇结构式(III)R＝OMeTMAJOR，F.DURSCH；J.Org.Chem.(1961)26，1867—74制备的1—甲氧基哌啶—4—酮合成。
油。
1H NMR(CDCl3)3.55(s，CH3)；3.4-2.2(m，5H)；2.2-1.4(m，4H＋5H).
实施例61—甲基—4—((2—氧代丙基)硫代〕哌啶结构式(V)R＝Me，R′＝Me在室温下将甲醇钠(5.9g)分几部分加入到1—甲基哌啶—4—硫醇(14g)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液中。在这一温度下保持2小时后，滴加氯丙酮(8.8ml)。24小时后，过滤掉沉淀物，滤液经浓缩和在硅胶上(洗脱剂乙酸乙酯，然后乙醇)进行色谱分离，得到油状的1—甲基—4—[(2—氧代丙基)硫代〕哌啶(11.5g)。
1H NMR(CDCl3)3.28(s，CH2S)；2.75-2.90(m，2H)；2.5-2.7(m，CHS)；2.30(s，CH3N)；2.25(s，CH3)；1.85-2.15(m，4H)；1.5-1.75(m，2H).
使用同样的方法由合适的氯代酮类和哌啶—4—硫醇类制备以下化合物(实施例7和8)实施例74—[(2—氧代丙基)硫代〕哌啶结构式(V)R＝H，R′＝Me黄色固体m.p.＝136℃。
盐酸化物m.p.＝118℃。
1H NMR(CDCl3)3.2(s，CH2S)；2.95-3.1(m，2H)；2.45-2.75(m，3H＋NH)；2.23(s，CH3)；1.75-1.95(m，2H)；1.25-1.5(m，2H).
实施例84—[[2—(4—氯代苯基)—2—氧代乙基〕硫代〕—哌啶结构式(V)R＝H，R′＝4—Cl—Ph桔红色固体m.p.＝202℃。
1H NMR(CDCl3)7.9(d，2CH，J＝8.5Hz)；7.43(d，2CH，J＝8.5Hz)；3.75(s，SCH2)；2.95-3.25(m，2H＋HN)；2.7-2.9(m，SCH)；2.5-2.7(m，2CH)；1.85-2.05(m，2CH)；1.35-1.6(m，2CH).
实施例94—[(2—氧代丙基)硫代〕—(苯甲基)哌啶结构式(V)R＝CH2Ph，R′＝Me1—(苯甲基)哌啶—4—硫醇(70g，在实施例1中制备的)，氯丙酮(26.9ml)，碳酸钠(71.6g)和四丁基碘化铵(31.2g)在甲苯(350ml)中的悬浮液在室温下搅拌4小时。过滤掉不溶性物质并用甲苯洗涤。在浓缩后，滤液被溶在二氯甲烷中和用稀释氢氧化钠洗涤，然后氯化钠的饱和水溶液洗涤。经硫酸钠干燥后，浓缩该溶液得到油状的4—[(2—氧代丙基)硫代〕—(苯甲基)哌啶(82.2g)，它具有足够的纯度，可用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)7.15-7.35(m，5H)；3.5(s，CH2benz)；3.2(s，SCH2)；2.75-2.95(m，2H)；2.55-2.75(m，SCH)；2.28(s，CH3)；1.85-2.15(m，4H)；1.5-1.75(m，2CH).
使用同样的合成方法由合适的哌啶—4—硫醇类制备以下化合物(实施例10和11)实施例104—[(2—氧代丙基)硫代〕—1—(2—苯乙基)哌啶结构式(V)R＝CH2CH2Ph，R′＝Me
油。
1H NMR(CDCl3)7.1-7.35(m，5H)；3.27(s，SCH2)；2.85-3.05(m，2H)；2.75-2.85(m，2H)；2.5-2.75(m，3H)；2.29(s，CH3)；1.9-2.2(m，4H)；1.5-1.8(m，2H).
实施例114—[(2—氧代丙基)硫代〕哌啶—1—羧酸(1，1—二甲基乙基)酯结构式(V)R＝CO2tBu，R′＝Me油。
1H NMR(CDCl3)3.9-4.05(m，2CH)；3.26(s，SCH2)；2.7-3(m，2CH＋SCH)；2.3 2(s，CH3)；1.85-2(m，2CH)；1.35-1.6(m，2CH)；1.45(s，3CH3).
实施例124—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—甲基哌啶结构式(VII)R＝Me，R″＝Et在室温下将甲醇钠(18.1g)分几部分加入到1—甲基哌啶—4—硫醇(22g)在无水四氢呋喃(200ml)中的溶液中。1小时后，添加溴乙醛缩二乙醇(30.3ml)。在室温下保持4小时后，溶液在40℃下加热2小时。过滤掉不溶性物质和用四氢呋喃漂洗。滤液进行浓缩，然后在减压下蒸馏得到油状的4—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—甲基哌啶(36g；b.p.＝104—108℃在0.05atm下)。
1H NMR(CDCl3)4.6(t，1H，J＝5.6Hz)；3.45-3.8(m，2CH2O)；2.65-2.9(m，3CH)；2.72(d，SCH2，J＝5.6Hz)；2.26(s，NCH3)；1.9-2.1(m，4CH)；1.5-1.75(m，2CH)；1.22(t，2CH3，J＝7Hz).
使用同样的方法还可以制备化合物13—16实施例134—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—(苯甲基)哌啶结构式(VII)R＝CH2Ph，R″＝Et油。
1H NMR(CDCl3)7.2-7.4(m，5H)；4.6(t，1H，J＝5.6Hz)；3.46(s，CH2benz)；3.5-3.8(m，2CH2O)；2.65-2.95(m，4H)；2.75(d，SCH2，J＝5.6Hz)；1.85-2.15(m，4H)；1.5-1.8(m，2H)；1.22(t，2CH3，J＝7Hz).
实施例144—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—(1—甲基—乙基)哌啶结构式(VII)R＝iPr，R″＝Et油。
1H NMR(CDCl3)4.60(t，1H，J＝5.6Hz)；3.45-3.75(m，2CH2O)；2.6-2.9(m，4H)；2.73(d，CH2S，J＝5.6Hz)；2.1-2.25(m，2CH)；1.9-2.05(m，2CH)；1.5-1.7(m，2CH)；1.22(t，2CH3，J＝7Hz)；1.02(d，2CH3，J＝6.6Hz).
实施例154—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—甲氧基哌啶结构式(VII)R＝OMe，R″＝Et油。
1H NMR(CDCl3)4.55(t，1H，J＝5.6Hz)；3.8-3.4(m，4H，2CH2O)；3.46(s，3H，OCH3)；3.4-2.9(m，3H)；2.8-2.6(m，3H)；2.5-1.4(m，5H)；1.2(t，2CH3，J＝7Hz).
实施例164—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕哌啶结构式(VII)R＝H，R″＝Et油。
1H NMR(CDCl3)4.6(t，1H，J＝5.5Hz)；3.8-3.45(m，4H，2CH2O)；3.2-3.05(m，2CHN)；2.95-2.8(m，CHS)；2.75(d，CH2S，J＝5.5Hz)；2.7-2.55(m，2CHN)；2.05-1.9(m，2CH)；1.6-1.35(m，2CH)；1.22(t，2CH3，J＝6.5Hz).
实施例17盐酸2，5—二甲基—3—[(1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Me，X1＝H，P＝0盐酸对甲苯基肼(20g)在氮气下加入到4—[(2—氧代丙基)硫代〕—(苯甲基)哌啶(33.2g，在实施例9中制备的)在异丙醇(150ml)中的溶液中。30分钟后，溶液被冷却到0℃并用气体氯化氢饱和。在室温下保持4小时后，过滤掉所形成的沉淀物，用水洗涤，然后溶解在热乙醇中。冷却后，过滤出白色晶体盐酸2，5—二甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚(28.3g)。
C22H26N2S·HCl。
M.p.＝258℃。
使用同样的合成方法由合适的肼类和酮类制备以下化合物(实施例18—35)实施例185—氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X1＝H，P＝0灰白色固体。
C14H17ClN2S。
M.p.＝198－199℃。
实施例195—氟—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—F，X2＝H，P＝0白色固体。
C14H17FN2S。
M.p.＝201℃(用以下洗脱液在硅胶上进行色谱分离而提纯CHCl3/MeOH/NH4OH80/20/1)。
实施例205—甲氧基—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5－OMe，X2＝H，P＝0浅黄色固体。
C15H20N2OS。
M.p.＝217—218℃(从二甲苯中重结晶)。
实施例21盐酸2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—5—(三氟甲基)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5－CF3，X1＝H，P＝0白色固体。
C15H17F3N2S·HCl。
M.p.＝298—301℃(从水中重结晶)。
实施例22盐酸5，7—二氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X1＝7—Cl，P＝0米色固体。
C14H16Cl2N2S·HCl。
M.p.＞275℃。
实施例23盐酸4，6—二氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝4—Cl，X1＝6—Cl，P＝0米色固体。
Cl4H16Cl2N2S·HCl。
M.p.＞275℃。
实施例245—氯—2—(4—氯苯基)—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚构式(I)R1＝H，R2＝4—Cl—Ph，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0浅黄色固体。
C19H18Cl2N2S。
M.p.＝230—231℃(从二甲苯中重结晶)。
实施例255—氯—1—[(4—氯苯基)甲基〕—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝4—Cl—Bn，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固体。
C21H22Cl2N2S。
M.p.＝122℃。
实施例265—氯—2—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0米色固体。
C15H19ClN2S。
M.p.＝154—157℃(从环己烷中重结晶)。
实施例275—氟—2—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—F，X2＝H，P＝0浅黄色固体。
C15H19FN2S。
M.p.＝158—159℃(从环己烷中重结晶)。
实施例28盐酸5—溴—2—甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固体。
C21H23BrN2S·HCl。
M.p.＝266—267℃。
实施例29盐酸5—氯—2，7—二甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝7—Me，P＝0白色固体。
C22H25ClN2S·HCl。
M.p.＝245—246℃(从乙腈中重结晶)。
实施例307—氯—2—甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，X1＝7—Cl，X1＝H，P＝0白色固体。
C21H23ClN2S。
M.p.＝133—134℃(从乙醇中重结晶)。
实施例31盐酸4，7—二氯—2—甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，X1＝4—Cl，X2＝7—Cl，P＝0米色固体。
C21H22C12N2S·HCl。
M.p.＝143—144℃。
实施例32盐酸5—氯—1，2—二甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝Me，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固体。
C22H25C1N2S·HCl。
M.p.＝231—233℃。
实施例335—氯—2—甲基—3—[[1—(2—苯乙基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝CH2CH2Ph，R＝Me，R3＝MH，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0浅黄色固体。
C22H25ClN2S。
M.p.＝190－192℃。
实施例345—溴—2—甲基—3—[[1—(2—苯乙基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝CH2CH2Ph，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固体。
C22H25BrN2S。
M.p.＝188—189℃(从乙腈中重结晶)。
实施例355—氯—1，2—二甲基—3—[[1—(2—苯乙基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝CH2CH2Ph，R2＝Me，R3＝Me，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固体。
C23H27ClN2S。
M.p.＝136—137℃(从乙腈中重结晶)。
实施例36盐酸5—氯—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0在氮气下，盐酸4—氯苯基肼(1g)和4—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—(苯甲基)哌啶(1.8g，在实施例13中制备的)在异丙醇(20ml)中于室温下进行搅拌，直到形成溶液为此。在冷却至0℃之后，溶液用气体氯化氢饱和。4小时后，过滤掉沉淀物，滤液溶在氢氧化钠中，用乙醚萃取，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并加以浓缩。残余油溶解在氯化氢在乙醚中的溶液中，得到盐酸5—氯—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚(1.4g)。
白色固体。
C20H21ClN2S·HCl·0.5H2O。
M.p.＝158—160℃。
使用同样的合成方法由合适的肼类和乙醛缩二乙醇类制备以下化合物(实施例37—52)实施例375—溴—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固体。
C20H21BrN2S。
M.p.＝134—135℃(从环己烷中重结晶)。
实施例383—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—5—(三氟甲基)—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝H，R3＝H，X1＝5—CF3，X2＝H，P＝0白色固体。
C21H21F3N2S。
M.p.＝154—155℃(从环己烷中重结晶)。
实施例39草酸1—苯基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝H，R3＝Ph，X1＝H，X2＝H，P＝0米色固体。
C26H26N2S·C2H2O4。
M.p.＝193—194℃(从乙醚中重结晶)。
实施例405—氯—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0灰白色固体。
C14H17ClN2S。
M.p.＝136—137℃(从环己烷中重结晶)。
实施例415—甲氧基—3—[〔1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—OMe，X2＝H，P＝0米色固体。
C15H20N2OS。
M.p.＝153℃(从异丙醇中重结晶)。
实施例423—[〔1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝H，X2＝H，P＝0浅黄色固体。
M.p.＝143—144℃(从环己烷中重结晶)。
实施例435—(1—甲基乙基)—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—iPr，X2＝H，P＝0无色固体。
M.p.＝110℃。
实施例445—溴—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0亮米色固体。
M.p.＝135—136℃(从环己烷中重结晶)。
实施例455—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Me，X2＝H，P＝0白色固体。
C15H20N2S。
M.p.＝134℃(从甲苯中重结晶)。
实施例465—碘—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—l，X2＝H，P＝0白色固体。
C14H17IN2S。
M.p.＝136—137℃。
实施例475—溴—3—[[1—(1—甲基乙基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝iPr，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0米色固体。
C16H21BrN2S。
M.p.＝116—118℃(从乙腈中重结晶)。
实施例485—氯—3—[[1—(1—甲基乙基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝iPr，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0亮米色固体。
C16H21ClN2S。
M.p.＝123℃(从环己烷中重结晶)。
实施例495—溴—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固体。
C13H15BrN2S。
M.p.＝180—181℃(从甲苯中重结晶)。
实施例505—氯—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X1＝H，P＝0白色固体。
C13H15C1N2S·HCl。
M.p.＝251—252℃(从乙醇中重结晶)。
实施例515—溴—3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0米色固体。
C14H17BrN2OS。
M.p.＝134—135℃(从环己烷中重结晶)。
实施例525—氯—3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0
米色固体。
C14H17ClN2OS。
M.p.＝132℃。
实施例535—溴—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0在氮气下，盐酸4—溴苯基肼(11.5g)被溶解在4—[(2—氧代丙基)硫代]哌啶—1—羧酸(1，1—二甲基乙基)酯(14g，在实施例11中制备的)在异丙醇(100ml)中的溶液中。溶液被冷却到0℃并用气体氯化氢饱和。在室温下保持四小时后，过滤掉沉淀物，溶解在氢氧化钠中，用乙醚萃取，然后用二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥并加以浓缩。所得固体被溶解在最少量的乙醚中，从二甲苯中重结晶得到5—溴—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(9.5g)浅黄色固体。
C14H17BrN2S。
M.p.＝207—208℃。
实施例545—氯—2—甲基—3—[[1—[2—(1H—吡咯—1—基)乙基]哌啶—4—基]硫代]—1H—吲哚结构式(I) R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0
5—氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(1.09，在实施例18中制备的)，碳酸钠(0.78g)和1—(2—碘乙基)—1H—吡咯(0.92g，根据GALEAZZI，E.；GUZMAN，A.；PINE-DO.A.；SALDANA，A.；TORRE，D.；MUCHOWSKI，J.M.，Can.J.Chem.(1983)61，454—60制备的)的甲苯溶液(100ml)回流15小时。反应混合物溶解在水、二氯甲烷混合物中。有机相经硫酸镁干燥并加以浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离(洗脱液CH2Cl2/MeOH90/10)得到5—氯—2—甲基—3—[[1—[2—(1H—吡咯—1—基)乙基]哌啶—4—基]硫代]—1H—吲哚(0.9g)。
灰白色固体。
C20H24ClN3S。
M.p.＝169—171℃。
使用类似方法，让碘乙烷与5—氯—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(在实施例50中制备的)反应得到实施例55。
实施例55盐酸5—氯—3—[(1—乙基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚结构式(I)R1＝Et，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固体。
C15H19ClN2S·HCl·1/2H2O。
M.p.＝75—77℃。
实施例563—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基]硫代]—1，2，5—三甲基—1H—吲哚结构式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝Me，X1＝5—Me，X2＝H，P＝0盐酸2，5—二甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚(在实施例17中制备的)的水溶液(200ml)用氢氧化钠调碱性至PH9。在用乙醚萃取后，有机相经硫酸钠干燥并加以浓缩。在添加庚烷后结晶出吲哚(10.4g)。
这一吲哚(10g)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液滴加到氨化钠(1.3g)在-40℃的液氨(20ml)中的溶液中。10分钟后，将在四氢呋喃(50ml)中的碘甲烷(2ml)加进去。在室温下2小时后，加入10ml水。浓缩后，混合物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并加以浓缩。在从乙醇重结晶后得到3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基]硫代]—1，2，5—三甲基—1H—吲哚(8.3g)。
白色固体。
C23H28ClN2S。
M.p.＝134—135℃。
使用类似方法，从实施例40，44和51的化合物制备化合物57—59实施例575—氯—1—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固体。
C15H19ClN2S。
M.p.＝78—79℃(从庚烷重结晶)。
实施例585—溴—1—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固体。
C15H19BrN2S。
M.p.＝83—84℃(从庚烷重结晶)。
实施例595—溴—3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚结构式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0米色固体。
C15H19BrN2OS。
M.p.＝84℃。
实施例605—氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—亚磺酰)—1H—吲哚结构式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝1间氯过苯甲酸(2.79g)分几部分加入到在-40℃下的5—氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(3g，在实施例18中制备的)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。在室温下保持4小时后，过滤掉不溶性物质。用氢氧化钠洗涤滤液，然后用水洗涤。水相用乙醚萃取，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥并加以浓缩。所得油状残余物在硅胶上进行色谱分离(洗脱液CH2Cl2/MEOH/NH4OH90/10/1)得到油状的5—氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—亚磺酰)—1H—吲哚，它在添加乙醚(0。4g)时结晶出来。
米色固体。
C14H17ClN2OS·H2O。
M.p.＝140—145℃。
使用类似方法，从实施例49的产物制备实施例61的化合物实施例615—溴—3—[(1—甲基哌啶—4—基)亚磺酰]—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝1白色固体。
C14H17BrN2OS。
M.p.＝215—216℃。
实施例625—(1—甲基乙基)—3—[(1—甲基哌啶—4—基)磺酰]—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝iPr，X2＝H，P＝2过氧一硫酸钾(49.5％KHSO5，21.2g)在水(95ml)中的溶液在0℃下滴加到5—(1—甲基乙基)—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚(7.5，在实施例43中制备的)的甲醇溶液(95ml)。在室温下保持4小时后，过滤掉白色沉淀物，滤液浓缩，用碳酸钠调碱性，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并加以浓缩。在经硅胶提纯(洗脱液CH2C12/iPrNH295/5)后得到5—(1—甲基乙基)—3—[(1—甲基哌啶—4—基)磺酰]—IH—吲哚(2.4g)。
米色固体。
C17H24N2O2S。
M.p.＝127—129℃。
实施例63草酸3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—腈结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—CN，X2＝H，P＝0氰化铜(17.7g)和5—溴—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚(35.5g，在实施例44中制备的)在1—甲基吡咯烷—2—酮(45ml)中的悬浮液回流24小时。在用水稀释后，分离出棕色沉淀物，然后用水(110ml)和乙二胺(170ml)的混合物溶解。该蓝色溶液用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并加以浓缩。残余油在硅胶上进行色谱分离(洗脱液AcOEt/iPrNH295/5)得到3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—腈(1.5g)，它在乙醇中被转化成草酸盐。
白色固体。
C15H17N3S·C2H2O4。
M.p.＝137—139℃。
实施例643—[1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—醇结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—OH，X2＝H，P＝0三溴化硼(6.3ml)在氯仿(16ml)中的溶液在0℃下滴加到5—甲氧基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚(8g，在实施例41中制备的)在氯仿(105ml)中的溶液中。在室温下保持3小时后，反应混合物倾倒在冰中，用氨水调至碱性。有机相经硫酸钠干燥并加以浓缩。油状残余物在硅胶上进行色谱分离(洗脱液CH2C12/EtOH/iPrNH279/20/1)得到3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—醇(0.8g)，它在二甲苯中重结晶。
白色固体。
C14H18N2OS。
M.p.＝183—184℃。
实施例654—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—羧酸乙烯酯结构式(I)R1＝CO2CH＝CH2，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X1＝H，P＝0氯甲酸乙烯酯(0.75ml)在0℃下滴加到三乙胺(1.2ml)和5—溴—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(2.5g，在实施例49中制备的)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。在室温下保持2小时后，溶液用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并加以浓缩。在硅胶上进行色谱分离(洗脱液环己烷/AcOEt70/30)后得到4—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—羧酸乙烯酯(1.8g)。
白色固体。
C16H17N2O2S。
M.p.＝151—152℃。
使用类似方法，从实施例49和50的产物与乙酰氯或者氯甲酸乙酯、乙烯酯或苯酯的反应制备实施例66—69的化合物。
实施例663—[(1—乙酰哌啶—4—基)硫代]—5—溴—1H—吲哚结构式(I)R1＝Ac，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固体。
C15H17BrN2OS。
M.p.＝155—156℃。
实施例674—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—羧酸乙酯结构式(I)R1＝CO2Et，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固体。
C16H19BrN2O2S。
M.p.＝147—149℃(从乙氰重结晶)。
实施例684—[(5—氯—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—羧酸乙烯酯结构式(I)R1＝CO2CH＝CH2，R2＝H，R3＝H，X2＝5—Cl，X1＝H，P＝0灰白色固体。
C16H17C1N2O2S。
M.p.＝157℃。
实施例694—[(5—氯—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—羧酸苯酯结构式(I)R1＝CO2Ph，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固体。
C20H19ClN2O2S。
M.p.＝162—163℃。
实施例703—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—羧酸结构式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—CO2H，X2＝H，P＝0丁基锂(7.1ml，2.5M在己烷中)的溶液在—78℃下滴加到5—溴—3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚(4.5g，在实施例59中制备的)在四氢呋喃中的溶液中。在这一温度下保持1小时后，将CO2气流通入该溶液中。在温度升高至0℃时，添加氯化铵溶液。反应混合物经浓缩，用乙醚溶解和用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并加以浓缩。从小体积的异丙基醚重结晶得到3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—羧酸(1.4g)。
白色固体。
C16H20ClN2O3S。
M.p.＝170—172℃。
实施例714—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]哌啶—1—醛结构式(I)R1＝CHO，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝01，3—二环己基碳化二亚胺(1.7g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液在0℃下滴加到5—溴—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(2.4g，在实施例49中制备的)和甲酸(0.3ml)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。分离出所形成的二环己基脲，滤液用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥并加以浓缩。从二甲苯从结晶得到4—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]哌啶—1—醛。
白色固体。
C14H15BrN2OS。
M.p.＝204—207℃。
实施例725—溴—3—[(1—乙酯基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—1—羧酸乙酯结构式(I)R1＝CO2Et，R2＝H，R3＝CO2Et，X1＝5—Br，X1＝H，P＝0氯甲酸乙酯(4.4ml)在90℃下滴加到5—溴—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚(5g，在实施例44中制备的)的甲苯溶液(50ml)中。在回流4小时后，过滤掉不溶性物质，浓缩反应混合物。用乙醚溶解所得桔红色油并用盐酸稀溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并加以浓缩。在硅胶上进行色谱分离后(洗脱液CH2C12/EtOH 95/5)，得到油状形式的5—溴—3—[(1—乙酯基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—1—羧酸乙酯(2.5g)，它在添加异丙基醚后进行结晶。
白色固体。
C19H23BrN2O4S。
M.p.＝95℃。
实施例733—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—酰胺结构式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝Me，X1＝CONH2，X2＝H，P＝03—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—羧酸(4g，在实施例70中制备的)在亚硫酰二氯(3.6ml)和氯仿(40ml)的混合物中的溶液回流3小时。在浓缩后，将米色固体溶解在二氯甲烷(30ml)中并在0℃下滴加到氨的甲醇溶液(50ml)。1小时后，浓缩反应介质，用乙酸乙酯溶液并用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，然后加以浓缩。残余油在硅胶上进行色谱分离后(洗脱液AcOEt)得到3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—酰胺(2.2g)。
白色固体。
C16H20N3O2S。
M.p.＝146℃。
实施例744—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—二硫代羧酸钠结构式(I)R1＝CS2Na，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0氢氧化钠(1.4g)和二硫化碳(2.15ml)在水(3ml)中的溶液滴加到5—溴—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(10g，在实施例49中制备的)在乙醇中的溶液中，保持在0—5℃下。在室温下保持8小时后，混合物浓缩至干燥，用乙酸乙酯溶解和用水洗涤。
有机相被浓缩并用乙醚溶解得到4—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—二硫代羧酸钠(6.1g)。
白色固体。
M.p.＝230℃。
实施例754—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—二硫代羧酸甲酯结构式(I)R1＝CS2Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝04—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—二硫代羧酸钠(3g，在前一实施例中制备的)和碘甲烷(0.5ml)在95％乙醇(15ml)中的溶液回流1小时。浓缩桔红色反应混合物，用乙醚溶解和用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并加以浓缩。在硅胶上进行色谱分离(洗脱液环己烷/AcOEt 70/30)，得到油状的4—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—二硫代羧酸甲酯(13g)，用戊烷吸收得到白色固体。
C1615H17BrN2S3。
M.p.＝108—109℃。
实施例763—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—甲胺结构式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—CH2NH2，X2＝H，P＝03—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—酰胺(3.2g，在实施例73中制备的)在干燥THF(40ml)中的溶液在0℃下滴加到氢化铝锂(LiAlH4，1.2g)在干燥THF(200ml)中的悬浮液。
在室温下保持10小时后，反应混合物通过添加硫酸钠的饱和溶液在0℃下水解。在硅藻土上过滤之后，将溶液浓缩，用乙醚吸收并用盐酸稀溶液萃取。水相用氢氧化钠调碱性，然后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠硅藻并加以浓缩。在硅胶上进行色谱分离(洗脱液AcOEt)后得到黄色固体形式的3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—甲胺(1.8g)。
C16H23N3OS。
M.p.＝96℃。
实施例77N—[[3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—基]甲基]甲磺酰胺结构式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—CH2NHSO2Me，X2＝H，P＝0甲磺酰氯(0.23ml)在0℃下滴加到3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—甲胺(0.8g，在前一实施例中制备的)和三乙胺(0.4ml)在氯仿(10ml)中的溶液中。在室温下保持2小时后，溶液用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并加以浓缩。
在硅胶上进行色谱分离(洗脱液CH2C12/丙酮90/10)得到N—[[3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—基]甲基]甲磺酰胺(0.4g)。
白色固体。
C17H25N3O3S2。
M.p.＝115—116℃。
实施例781—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—甲醇结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—CH2OH，X2＝H，P＝05—溴—1—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚(19g，在实施例58中制备的)在THF(100ml)中的溶液在—78℃下用丁基锂的溶液(31.5ml，2.5M在己烷中)进行处理。在此温度下保持1小时后，向该溶液通入二氧化碳直到它饱和。1小时后，反应混合物经放置回到室温。蒸发掉溶剂，残余物用乙醚吸收，得到黄色固体形式的1—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—羧酸(22.8g)，它不需提纯就可用于下一步骤。
所得到的酸(11g)在0℃下分几部分加入到氢化铝锂(LiAlH4，1.6g)在无水THF(60ml)中的悬浮液。在室温下保持4小时后，反应混合物被冷却到0℃，然后用硫酸钠的饱和溶液水解。悬浮液在硅藻土上过滤，然后浓缩。在硅胶上提纯后(洗脱液CH2Cl2/乙醇80/20)，得到油状形式的1—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—甲醇(7.5g)。
1H NMR(CDCl3)7.70(s，1H)；7.28(m，2H)；7.16(s，1H)；4.76(s，2H，CH2O)；3.77(s，3H，NMe)；3.37(broad s，1H，OH)；2.85-2.75(m，2H，2CHN)；2.8-2.65(m，1H，CHS)；2.19(s，3H，NMe)；2.05-1.8(m，4H，2CHN＋2CH)；1.75-1.5(m，2H，2CH).
实施例795—溴—1—丁基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝nBu，X1＝5—Br，X1＝H，P＝0按照实施例56中所述由5—溴—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚(在实施例44中制备的)与碘丁烷反应而制得。
白色固体。
C18H25BrN2S。
M.p.＝65—66℃。
实施例803—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—羧酸乙酯结构式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—CO2Et，X2＝H，P＝0按照实施例36中所述由4—((2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—甲基哌啶(在实施例12中制备的)与盐酸4—肼基苯甲酸乙酯反应而制得。
白色固体。
C17H22N2O2S。
M.p.＝179—180℃。药理学研究由Siegmund等人.(1957)所叙述的一种苯基苯醌在小鼠体内引起伸长运动的方法来评估各实施例的止痛活性。
方法腹膜内注射苯基苯醌在小鼠体内引起扭绞运动和伸长运动。止痛药防止或减轻这一综合症，它可被认为是扩散腹痛的外在体现。
苯基苯醌在水中的0.02％溶液以1ml容积/100g注射。
在注射苯基苯醌之前1小时口服各实施例的产物。
在5分钟的观察时间内计数每一只小鼠的扭绞运动和伸长运动。
结果的表示结果以ID50的形式表示，即与对照动物相比，有可能使疼痛反应次数减少50％的剂量。
结果结果表示在下表中。实施例的产物 50％抑制剂量(mg/kg p.o.)实施例18 0.8实施例19 5.9实施例21 19.4实施例27 35.6实施例36 9.7实施例40 4实施例41 24.9实施例46 54.2实施例51 0.8实施例53 0.7实施例57 3.9实施例58 5.4实施例59 0.7毒性试验所进行的初级毒性研究表明，各实施例的产物经口服在30—300mg/kg中变化的剂量后没有引发任何毒性效果。
权利要求
1.哌啶基硫代吲哚衍生物，其特征在于它们具有以下通式(I) 式(I)其中X1和X2独立地是—氢原子；—卤素原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基；—三氟甲基；—羟基；—具有1—6个碳原子的低级O—烷基；—氰基；—COOH；—CONH2；—羟甲基；—氨甲基；—磺酰胺基甲基并且可以位于吲哚环的4—，5—，6—，或7—位，R1是—氢原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基；—甲氧基；—基团—COR′，其中R′是氢原子或具有1—6个碳原子的低级烷基；—基团—COOR″；—基团—CSSR″，其中R″是具有1—6个碳原子的低级烷基，乙烯基或苯基；—基团—CSSM，其中M是钠或钾；—基团—(CH2)n—苯基；—基团—(CH2)n—吡咯，其中n是0—4之间的整数，R2是—氢原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基—未取代的或被卤素原子取代的苯基，R3是—氢原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基；—基团COOR″，其中R″如上所定义；—基团—(CH2)n—苯基，其中苯基是未取代的或被卤素原子取代的，n是0—4之间的整数，p是0—2之间的整数，以及它们的加合盐，尤其药物学上可接受的加合盐。
2.根据权利要求1的衍生物，其特征在于X2是氢原子和X1是卤素原子—氯，溴或氟—并且位于吲哚的5—位。
3.根据权利要求1或2的衍生物，其特征在于X1是氢原子，甲基，苄基，羰基乙烯基氧基或甲氧基。
4.根据权利要求1—3中任一项的衍生物，其特征在于R2是氢原子或甲基。
5.根据权利要求1—4中任一项的衍生物，其特征在于R3是氢原子或甲基。
6.根据权利要求1—5中任一项的衍生物，其特征在于p等于0。
7.根据权利要求1的衍生物，其特征在于它们是选自以下结构式的衍生物
8.根据权利要求1—7中任一项的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于通式(VIII)的苯基肼 式(VIII)其中X1，X2和3R是如通式(I)所定义，与通式(V)的酮 式(V)其中R是具有1—6个碳原子的低级烷基，苄基，苯乙基，保护基团—COOtBu或氢原子和R′是具有1—6个碳原子的低级烷基或者未取代的或被卤素原子取代的苯基，或通式(VII)的受保护醛 式(VII)其中R是如通式(V)所定义和R″是具有1—6个碳原子的低级烷基，较好甲基或乙基，或者二个基团R″一起形成—CH2—CH2—，在醇类溶剂如乙醇.甲醇或较好异丙醇中，在0—85℃之间的温度下，在氯化氢气体存在下进行反应。
9.药物组合物，其特征在于它包括药物学上有效量的至少一种根据权利要求1—7中任一项所定义的通式(I)化合物，或一种其药物学上可接受的加合盐，它可以引入或不必引入药物学上可接受的赋形剂，媒介物或载体。
10.具有止痛活性的药物组合物，其特征在于它包括药物学上有效量的至少一种根据权利要求1—7中任一项所定义的通式(I)化合物，或一种其药物学上可接受的加合盐，它可以引入或不必引入药物学上可接受的赋形剂，媒介物或载体。
11.药物组合物的制备方法，其特征在于药物学上有效量的至少一种根据权利要求1—7中任一项所定义的通式(I)化合物，或一种其药物学上可接受的加合盐，被引入药物学上可接受的赋形剂，媒介物或载体中。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于药物组合物被配制成含有1mg—1000mg活性成份胶囊或片剂，或被配制成含有0.1—500mg活性成份的注射制剂。
全文摘要
本发明涉及以下结构式的衍生物，以及它们的加合盐，和涉及它们的治疗用途，尤其用作具有止痛性能的药物。
文档编号A61P25/04GK1124026SQ94192149
公开日1996年6月5日 申请日期1994年4月13日 优先权日1993年5月18日
发明者N·布鲁玛格尼兹, D·泊廷, J·M·泰隆 申请人:Upsa实验室公司