专利名称：萘基和二氢化萘基中间体,化合物,组合物和方法
技术领域：
本发明涉及药学和有机化学领域并提供了新的萘基和二氢化萘基化合物及其药物组合物，其中这些化合物适用于治疗与绝经期后综合症，和子宫纤维性疾病，子宫内膜异位以及主动脉平滑肌细胞增殖有关的各种医学适应症。本发明进一步涉及用于制备本发明药物活性化合物的中间体。
“绝经期后综合症”是用于描述时常影响已开始或结束了被称作绝经的生理变态的妇女的各种病理疾病的术语。尽管许多病理情况可考虑使用该术语，但绝经后综合症的三种主要后果是长期以来医学界最为关注的问题骨质疏松，心血管效应如血脂过多症，以及雌激素依赖性癌症，特别是乳腺癌和子宫癌。
骨质疏松描述了一类起因于各种病因的疾病，但其特征表现为每单位体积骨质净损失。这种骨质损失以及所发生的骨折的结果是骨骼不能对身体提供足够结构支持。一种最常见类型的骨质疏松是与绝经有关的骨质疏松症。大多数妇女在停经后3至6年内损失约20％至约60％骨小梁隔室内的骨质。这种快速损失一般与骨吸收和形成的增加有关。然而，这种吸收周期占主导，结果造成骨质净脱失。骨质疏松是绝经期后妇女常见的严重疾病。
据估计仅美国就有大约二千五百万妇女患有这种疾病。骨质疏松的结果对人是有害的，并且由于这种病的长期性以及这种病后遗症需要多方面和长期的援助(住院和家庭护理)还将造成巨大的经济损失。对年龄较大的病人更是如此。此外，尽管骨质疏松一般不被认为是有生命危险的病症，但仍有20％至30％老年妇女的死亡率与髋骨骨折有关。这种死亡率中有较大百分比可能直接与绝经期后骨质疏松有关。
骨内与绝经期后骨质疏松的作用有关的最易损伤的组织是小梁骨。这种组织通常称作海绵状或网状骨质且主要集聚在骨末端周围(靠近关节)和脊柱的椎骨中。小梁组织的特征是具有较少的彼此间相互连结的骨质结构，以及形成骨外表面和中干的较紧密的皮质组织。这种相互连结的小梁网络提供了对表面皮质结构的周边支持并对总结构的生物力学强度十分关键。在绝经期后的骨质疏松中，导致骨衰竭和骨折的主要原因是小梁的净吸收和损失。鉴于绝经期后妇女小梁的损失，故那些与高度依赖小梁支柱的骨，如椎骨及承重骨如股骨和前臂的颈有关的骨折最为常见毫不令人惊奇。的确，髋骨骨折，Collies骨折，以及椎骨粉碎性骨折为绝经期后骨质疏松的标志。
目前，治疗绝经期后骨质疏松症唯一可被广泛接受的方法是雌激素替补疗法。尽管这种疗法一般是成功的，但接受这种疗法的病人则十分稀少，这主要是由于雌激素治疗常常会产生不良的副作用。
与同龄男性相比，大多数妇女在绝经前心血管疾病的发生率较低。但绝经之后，女性患心血管疾病的机会则缓慢增加到与男性相当。这种保护作用的丧失与雌激素的损失有关，特别是与雌激素调节血清脂质水平的能力丧失有关。雌激素调节血清脂质能力的特性尚不能被充分认识，但至今有证据表明雌激素可以上调肝脏内的低密度脂质(LDL)受体的水平以除去过量胆甾醇。另外，雌激素看来似乎对胆甾醇的生物合成具有一些作用，并对心血管健康具有其它有益作用。
已有文献报道接受雌激素替补疗法的绝经期后妇女体内的血清脂质水平回复到绝经前状态的浓度。由此看来雌激素是这种病症的适当治疗药物。然而，雌激素替补疗法的副作用对许多妇女来讲是不能被接受的，这样就限制了这种疗法的应用。对于这种病症的理想疗法是能和雌激素一样调节血清脂质水平，但无雌激素治疗时所存在的副作用和危险的药物。
与绝经期后综合症有关的第三种主要病理性疾病是雌激素依赖性乳腺癌，以及相对较少的其它器官，尤其是子宫的雌激素依赖性癌症。尽管这类肿瘤并不限于绝经期后的妇女，但在年龄较大的绝经期后的妇女中更普遍。这些癌症的通用化学疗法主要依赖于使用抗雌激素剂如它莫西芬。尽管这种混合兴奋剂-拮抗剂在治疗这些癌症方面具有有益作用，而且在紧急威胁生命情况下雌激素的副作用可以忍受，但它们仍不理想。例如，由于它们的雌激素(兴奋剂)性质，它们可能对子宫中某些癌细胞种群具有刺激作用，因此，在某些情况下它们为抗产生性的。对于这些癌症的治疗，更好的治疗物是抗雌激素化合物，它们对生殖组织具有可以忽略不计的或根本不存在雌激素兴奋特性。
为满足能减轻尤其是绝经期后综合症症状的新药需要，本发明提供了新的萘和二氢化萘化合物，其药物组合物，以及使用这类化合物治疗绝经期后综合症和其它雌激素相关的病理性病症(如下面所述病症)的方法。
子宫纤维变性(子宫纤维性疾病)是一种古老且到目前仍存在的临床难题，它具有多种名称，包括子宫纤维性疾病、子宫肥大，子宫增生、子宫肌层肥大、子宫纤维变性、以及纤维变性子宫炎。实质上，子宫纤维变性是子宫壁上纤维性组织不适当沉积的病症。
这种病症是造成妇女痛经和不育的起因。这种病症的确切起因尚未被认识，但有证据表明这是由纤维性组织对雌激素的不适当应答引起的。这种病症可通过每天对兔子施用雌激素连续3个月而产生。通过连续4个月每天给用雌激素也可在豚鼠体内产生这种病症。此外，雌激素也可以在大鼠体内引起类似肥大。
治疗子宫纤维变性的最常用的方法包括外科手术，但这种方法费用昂贵而且有时又会产生并发症如造成腹粘连和感染。对于某些病人，外科手术只是暂时性的治疗而且子宫肌瘤会再生长。在这些情况下，进行子宫切除能有效根除纤维变性但也终止了病人的生殖生命。同样也可施用促性腺激素释放激素拮抗剂，然而由于它们能导致骨质疏松，故它们的使用也逐渐减少。因此，目前仍需要治疗子宫纤维变性的新方法。本发明的方法能满足这种需要。
子宫内膜异位是一种严重痛经病症，这种病伴有剧烈疼痛，并出血到子宫内膜块或腹膜腔内，而且常常会导致不育。这种病症的症状起因似乎是异位子宫内膜生长，这种生长是对正常激素控制的不当反应并定位于不适当的组织中。由于子宫内膜生长的不适当位置，组织似引发造成巨噬细胞浸润的局部炎症样反应和一系列导致引发疼痛反应的活动。这种疾病确切的病因学尚未被充分认识，其激素疗法治疗也有多种人们不清楚的方面，并且具有许多不希望的甚至可能有危险的副作用。
治疗这种疾病的方法之一是使用低剂量雌激素通过对中央促性腺激素释放和随后卵巢雌激素生成的负反馈效应抑制子宫内膜生长；但是，有时有必要持续使用雌激素以控制该症状。这种雌激素的使用常常能产生不良副作用，以及甚至有产生子宫内膜肿瘤的危险性。
另一治疗方法包括连续使用诱发闭经的孕激素并通过抑制卵巢雌激素的生成可以造成子宫内膜生长停滞。长期孕激素疗法的使用常常伴有不希望的孕激素CNS副作用，并且由于抑制卵巢功能而常常引起不育。
第三种治疗方法包括施用弱雄激素，这种激素对子宫内膜异位是有效的；但是，它们诱发严重的男性化作用。这几种治疗子宫内膜异位的方法在连续治疗时导致轻微程度骨损失有关。因此，人们仍需要治疗子宫内膜异位的新方法。
主动脉平滑肌细胞增殖在如动脉粥样硬化和再狭窄等疾病中起着重要作用。经皮经经腔冠脉成形术(PTCA)之后的血管再狭窄已显示为早期阶段和后期阶段所表征的组织反应。发生在PTCA后数小时或数天的早期阶段是由伴有一些血管痉挛的血栓造成的，而后期阶段似乎是由主动脉平滑肌细胞的过度增殖和迁移所造成。在这种疾病中，增加的细胞能动性和由这类肌细胞和巨噬细胞所引起的移生对这种疾病的发病机理产生显著影响。血管主动脉平滑肌细胞的过度增殖和迁移可能是在PTCA、粉瘤切除术、激光血管成形术和动脉分流术之后冠状动脉再闭塞的主要机理。参见“Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cellsas an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after PercutaneousTransluminal Coronary Angioplasty”，Austin等人，美国心脏学院杂志(Jorunalof the American College of Cardiology)，8369-375(1985年8月)。
在通过经皮经经腔冠脉成形术(PTCA)、粉瘤切除术、激光血管成形术和动脉分流术的阻断动脉手术之后，血管再狭窄仍然是主要的长期并发症。约有35％接受PTCA的患者在手术后的三至六个月内发生再闭塞。治疗血管再狭窄的现行对策包括用装置如支架进行机械介入术或药物治疗包括用肝素、低分子量肝素、香豆素、阿司匹林、鱼油、钙拮抗剂、类固醇和前列环素治疗。这些对策未能控制再闭塞率并且对血管再狭窄的治疗和预防是无效的。参见“经皮经经腔冠状血管成形术后再狭窄的防治‘胂凡纳明’的探究”，Hermans等，美国心脏杂志(American Heart Journal)，122171-187(1991年7月)。
在再狭窄的发病机理中，细胞过度增殖和迁移是血液和损伤动脉血管壁上的细胞成分产生的生长因子引起的结果，而这一因子可在血管再狭窄中介导平滑肌细胞的增殖。
能抑制主动脉平滑肌细胞增殖和/或迁移的药物适用于治疗和预防再狭窄。本发明提供了化合物作为主动脉平滑肌细胞增殖抑制剂并因此作为再狭窄抑制剂的的应用。
本发明涉及式I化合物或其可药用盐
其中R1为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R2为C1-C6烷基或C5-C7环烷基，它们任选地被1-3个选自下面的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基和卤素；X为-CH(OH)-或-CH2-；M为-CH2CH2-或-CH＝CH-；n为2或3；和R3为1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基或1-六亚甲基亚氨基。
本发明还提供了式IIIf中间体或其可药用盐
其中R1a为-H、-OH、或-O(C1-C4烷基)；R2为C1-C6烷基或C5-C7环烷基，它们任选地被1-3个选自下面的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基和卤素；M为-CH2CH2-或-CH＝CH-；和Y1为-OH，-OCH3或-O(CH2)n-Z，其中n为2或3，且Z为离去基团。
本发明进一步涉及药物组合物，它包含式I化合物，其中任选地含有雌激素或孕激素，还涉及这类化合物可以单独或与雌激素或孕激素联合用于缓解绝经期后综合症，特别是骨质疏松症，心血管相关病理性病症，以及雌激素依赖性癌症的应用。这里所用的术语“雌激素”包括具有雌激素活性的甾族化合物，例如17β-雌二醇、雌酮、结合雌(Premarin)、孕马雌激素、17β-乙炔基雌二醇等。这里所用的术语“孕激素”包括具有促孕激素活性的化合物，例如孕甾酮、异炔诺酮、nongestrel甲地孕酮、乙酸盐、炔诺酮等。
本发明一方面包括式I化合物或其可药用盐
其中R1为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；R2为C1-C6烷基或C5-C7环烷基，它们任选地被1-3个选自下面的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基和卤素；X为-CH(OH)-或-CH2-；M为-CH2CH2-或-CH＝CH-；n为2或3；和R3为1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基或1-六亚甲基亚氨基。
本文所述化合物的定义中所用的一般术语具有其通常的含义。例如，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链脂族链，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。同样术语“C1-C4烷氧基”表示通过氧连结的C1-C4烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。这些C1-C4烷氧基基团中，极其优选甲氧基。
制备本发明化合物途径之一中的起始原料(即下述式II化合物)基本上按USP 4230862(1980年10月28日公告)中所述的方法制备，该文献在此并入本文用作参考。
其中R1b为-H或-O(C1-C4烷基)；和Y为甲氧基或R3-(CH2)n-O-，其中R3和n的定义同上。优选R1b为甲氧基，Y为R3-(CH2)n-O-，R3为1-哌啶基，以及n为2。
一般来讲，是将下式四氢萘酮(此化合物易从市场上购得或用已知方法制备)或其盐
其中R1b的定义同上，与酰化剂如下式的苯甲酸苯酯反应
其中Y的定义同上。此反应一般是在中强碱如氨基钠存在下于室温或低于室温的温度下进行。
对于下步反应，一种方案是使所选择的式II化合物在转化成烯醇磷酸酯衍生物(通常是就地形成的)之后，于格利雅反应条件下，与下式格利雅试剂反应R2-MgBr其中R2为C1-C6烷基或环烷基，它们任选地被1-3个选自下面的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基和卤素，得到下述式IIIa化合物或其可药用盐，此通式化合物也是本领域公知的(例如，参见上述的USP4230862)。在制备本发明化合物过程中，R2为羟基环己基，特别是4-羟基环己基时，R2取代基的构型是反式的。但这里的立体构型并不涉及到整个说明书。
其中R1b、R2、和Y的定义同上。另一方面，还可采用铜媒体化学利用下式铜试剂制备式IIIa化合物(R2)2CuLi这类试剂是本领域公知的并可以通过反应相应的格利雅试剂和合适的铜物质(如CuBr-二甲硫配合物)制备。
其中M为-CH＝CH-的式I化合物用下文所述的方法制备。然而，当需要其中M代表-CH2CH2-的优选式I化合物时，本领域技术人员将能认识到，芳构化实际上可以在本文所述方法的任何阶段完成。一般采用标准方法芳构化式IIIa化合物。通常是将需要的二氢萘基底物与约2当量2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)在惰性溶剂或溶剂混合物存在下反应，所述溶剂如二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷或苯。反应混合物通常加热回流约1-2小时，尔后在室温下搅拌约36-约72小时。
当式IIIa化合物中的Y为R3-(CH2)n-O-时，这类化合物可按下文所述进行还原或脱保护。当式IH化合物中的Y为甲氧基(式IIIb化合物)时，采用下文流程I中所示的合成途径之一进行。在流程I中，R1b、R2、R3、M和n的定义同上。
流程I
流程I中合成途径A和B的每一步都可用本专业技术人员公知的方法进行。
例如，式IIIc化合物通过在回流条件下用吡啶盐酸盐处理式IIIb化合物制得。在这些条件下，倘如R1b为烷氧基，该基团将被脱烷基成羟基。采用此方法将消除这种烷氧基在随后阶段中如果需要的脱保护步骤。
另一方面，式IIIb中的Y甲氧基基团可被选择性脱甲基，这可以通过在约80℃-约100℃中等温度下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用等当量乙硫醇钠处理化合物完成。此步骤的反应进程可用标准色谱技术(如薄层色谱法(TLC))监测。
一旦制得式IIIc化合物，可使其与下式化合物反应R3-(CH2)n-Q其中R3的定义同上，Q为溴或(优选)氯，得到式IIId化合物。此反应为流程I中途径A的最后步骤。
在正常烷基化条件下，此反应在式IIIc分子中可能存在的每一羟基上进行。然而，4-羟基苯甲酰基基团的选择性烷基化可通过在过量细粉碳酸钾存在下，使用等当量至稍过量的R3-(CH2)n-Q反应物进行反应实现。
为制备式IIIe化合物，如流程I的途径B所示，使式IIIc化合物与过量下式烷基化剂在碱性溶液中反应Z-(CH2)n-Z′其中Z和Z′各自为相同或不同的离去基团。
合适的离去基团包括，例如，磺酸酯如甲磺酸酯、4-溴磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、异丙烷磺酸酯、4-甲氧基苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、2-氯苯磺酸酯等，卤素如溴、氯、碘等，以及其它相关基团。优选的烷基化剂为1，2-二溴乙烷，而且每等量底物使用至少2等量，优选大于2等量1，2-二溴乙烷。
此烷基化反应所用的碱性溶液优选含有溶在惰性溶剂(如甲基乙基酮(MEK)或N，N-二甲基甲酰胺)中的碳酸钾。在这种溶液中，式IIId化合物中的苯甲酰基部分的4-羟基基团转化成酚盐离子，此离子置换有关烷基化剂的离去基团。
此反应最好通过加热含有反应物和试剂的碱性溶液来进行，并使之进行完全。当使用MEK作为优选溶剂时，反应时间为大约6小时至约20小时。
而后用常规技术使得自该步的反应产物(即式IIIe化合物)与1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-吗啉、二甲胺、二乙胺或1-六亚甲基亚胺反应，形成式IIId化合物。优选哌啶盐酸盐与式IIIe化合物在惰性溶剂(如无水N，N-二甲基甲酰胺)中反应并加热至约60℃至约110℃。当混合物加热到约90℃的优选温度时，上述反应仅需要约30分钟至约1小时。然而，改变反应条件将影响反应进行完全所需要的时间。当然，此反应步骤的进程可以通过标准色谱技术监测。
其中苯甲酰基部分的4-羟基被脱保护的式IIIe化合物、IIIc化合物在此可共同地称作式IIIf化合物(如下所示)
其中R1a为-H、-OH、或-O(C1-C4烷基)；R2为C1-C6烷基或C5-C7环烷基，它们任选地被1-3个选自下面的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基和卤素；M为-CH2CH2-或-CH＝CH-；和Y1为-OH、-OCH3或-O(CH2)n-Z，其中n为2或3，且Z为离去基团；或它们的可药用盐。
这类式IIIf化合物为新的且可用作制备本发明的式I药物活性化合物的中间体。
式IIId化合物为如下文流程II中所示的制备式Ia和Ib药物活性化合物的一种方法的起始物质。
流程II
其中R1a、R1b、R2、R3、M和n的定义同上。
在流程II中，将式IIId化合物或其盐加到合适溶剂中并与还原剂(例如氢化铝锂(LAH))反应。虽然游离碱形式的式IIId化合物可用于此反应中，但其酸加成盐，优选盐酸盐往往更适宜。
此反应中所用还原剂的量应足以还原式IIId化合物的羰基形成式Ia甲醇化合物，而且还应足以转化式IIId化合物的盐成游离碱形式(在未采用游离碱的情况下)。一般来说，每当量底物使用大大过量的还原剂。
合适的溶剂包括在还原条件下保持惰性的任何溶剂或溶剂混合物。适宜的溶剂包括乙醚、二噁烷、和四氢呋喃(THF)。优选这些溶剂为无水形式。尤其优选无水四氢呋喃。
该步中所采用的温度应足以使还原反应完全进行。一般约17℃至约25℃范围下的室温就比较适当。
此步的反应时间应是反应发生所必需的时间量。该反应典型地进行约1小时至约20小时。最适宜的时间可通过用常规色谱方法监测反应进程确定。
得自该反应步骤的甲醇产物(任选地按下所述脱保护)是新的，而且可用于这里所描述的方法中。本领域普通技术人员能够认识到，甲醇碳是手性的。因此，本发明还涉及式Ia化合物和其中X为-CH(OH)的式I化合物的对映体。
在制得本发明的甲醇之后，将这种化合物加到惰性溶剂如乙酸乙酯中，接着加入强质子酸如盐酸，产生式Ib新化合物。此反应典型地在约17℃-约25℃的室温下进行，而且一般仅进行数分钟至约1小时就反应完全。最终产物的结晶用标准方法进行。
末端被护羟基的脱烷基化/脱保护可以在式Ia化合物制备之前，在式Ib化合物制备之前，或在用本领域普通技术人员公知的方法制得被护的式Ib化合物之后进行。但优选在被护的式Ib化合物形成之后脱烷基化。
流程II中所示的反应提供了新的式Ia和Ib药物活性化合物，其中R1a为氢、羟基或C1-C4烷氧基和R2为C1-4烷基或C5-C7环烷基，它们任选地被1-3个选自下面的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基和卤素。优选的式Ia和Ib化合物为这些，其中R1a为甲氧基或羟基，R2为环己基或环己醇，R3为1-哌啶基，以及n为2。其中尤其优选其中R1a为羟基，R2为环己醇，R3为1-哌啶基，以及n为2的式Ia或Ib化合物。这些优选化合物，以及其它式Ia和Ib化合物均可用作药剂或可被进一步衍生化，以得到其它式I化合物，它们也可用于实施本发明方法。
作为流程II中所示反应的替换方法，可使用一步法通过还原相应的式III酮制备本发明的式Ib化合物。更具体讲，是当R1a为-O(C1-C4烷基)时，该羟基保护基可在使用本方法之前除去，或在此一步还原法进行之后可任选地就地除去。另外，该方法的产物可任选地用已知方法或用本文所述的方法成盐。
在此方法中，将式V化合物或其盐
其中R1a、R2、R3和n的定义同上，与还原剂如氢化铝锂或Red-Al[双(2-甲氧基乙氧基-氢化铝钠)]在沸点为约160℃至约200℃的溶剂存在下反应。当式IIIc化合物用于本发明方法中时，反应一完成就按照上述方法用下式化合物进行烷基化R3-(CH2)n-Q其中R3的定义同上。
对于此还原反应，反应中所用还原剂的量应足以还原式IIIc或IIId化合物的羰基形成式Ib化合物。一般来说，每当量底物使用大大过量的还原剂。
本方法中所用的溶剂需要具有比较高的沸点约160℃-约200℃，如象溶剂正丙基苯、二甘醇二甲醚(1，1′-氧基双[2-甲氧基-乙烷])和茴香醚所代表的那些。当制备其中R1a为-OCH3和-C6H4-4′-O(C1-C4烷基)的式Ib化合物时，上述溶剂中的正丙基苯为优选溶剂。当R1a为-OH时，优选不仅可用作溶剂还可用作还原剂的Red-Al。
此反应中所使用的温度应足以完成还原反应。优选将反应混合物加热回流约15分钟至约6小时，随后使之冷却到环境温度，用标准方法[例如，参见Fieser和Fieser，有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)，卷1，第584页(1968)]以及本文实施例中进一步描述的方法后处理，此反应一般进行约10分钟至约1小时，最适宜的反应时间可通过用标准技术监测反应进程确定。
一步反应的式Ib产物按本文所述的方法提取。得自此反应的优选的式Ib化合物与上面所述的优选的式Ib化合物相同。并可用作本文所述方法的药物活性物质，或者可被衍生化以得到其它也可用于本发明方法的新的式I化合物。
例如，当R1a为C1-C4烷基羟基保护基(例如，流程1的方案之一所提供的未脱烷基化的情况)时，这类基团可用如特别是实施例6中所述的标准脱烷基技术除去，以制备特别优选的式Ib化合物。
其它优选的式I化合物可通过公知的方法用式-O-CO-(C1-C6烷基)，或-O-SO2-(C4-C6烷基)部分取代新形成的式Ib化合物，或如上所述的式Ia化合物中的R1a而制得。例如参见USP 4,358,593。
例如，当想要-O-CO-(C1-C6烷基)基团时，可将式Ia或Ib的6-羟基化合物与试剂如酰氯、溴化合物、氰化物、或叠氮化物反应，或与合适的酸酐或混合酐反应。反应适宜在在碱性溶剂如吡啶、卢剔定、喹啉或异喹啉中进行，或在叔胺溶剂如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等溶剂中进行。反应也可以在惰性溶剂中进行，这些溶剂如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等溶剂中进行，其中加有至少一当量酸清除剂(下述化合物除外)，如叔芳胺。如果需要，还可使用酰化催化剂如4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。例如，参见Haslam等人，四面体(Tetrahedron)，362409-2433(1980)。
形成上述式I化合物末端R1基团的酰化反应在约-25℃至约100℃的中等温度下进行，且通常是在惰性气氛如氮气氛下进行。不过，环境温度通常足以使该反应进行。
这种羟基的酰化也可以通过用合适羧酸在惰性有机溶剂中的酸催化反应或者通过加热进行。可使用的酸催化剂如硫酸，多磷酸，甲磺酸等。
上述式I化合物的R1部分还可以通过形成合适酸的活性酯而构成，如由这些公知试剂如二环己基碳化二亚胺、酰基咪唑、硝基酚、五氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑所形成的的酯。例如参见，日本化学会志(Bull.Chem.Soc.Japan)，381979(1965)和Chem.Ber.，788和2024(1970)。
上述能形成-O-CO-(C1-C6烷基)部分的每种方法均在如上所述的溶剂中进行。这些在反应过程中不产生酸产物的方法当然不需要在反应混合物中使用酸清除剂。
当需要这些式I化合物，即其中式Ia或Ib化合物的R1a部分被转化成式-O-SO2-(C4-C6烷基)基团时，可将式Ia或Ib的6-羟基化合物与例如磺酸酐或合适的磺酸衍生物(如磺酰氯、磺酰溴)或磺酰铵盐按King和Monoir在美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)，97，2566-2567(1975)中所教导的那样进行反应。6-羟基化合物还可以与合适的磺酸酐或混合磺酸酐反应。这类反应在象如上所讨论的与酰基卤等类似物的反应中所述的条件下进行。
具有各种定义取代基的式Ia和Ib化合物，以及如上所述的它们的衍生物共同地称作本发明式I化合物。
尽管游离碱形式的式I化合物可用于本发明方法中，但优选制备和使用其可药用盐形式。因此，本发明方法中所用的化合物主要与各种有机和无机酸形成可药用的酸加成盐，且包括药物化学中通常使用的生理上可接受的盐。这类盐也构成了本发明的一部分。用于形成这类盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用衍生自有机酸的盐，这些有机酸如脂族一元和二元羧酸，苯基取代的链烷羧酸，羟基链烷羧酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸。因此这类可药用盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，4-二羧酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、内炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对-溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐为盐酸盐。
可药用的酸加成盐一般是通过式I化合物与等摩尔量或过量的酸反应而形成。反应物一般是在互溶剂(如乙醚或乙酸乙酯)中化合。盐通常是在约1小时至约10天的时间内从溶液中沉淀出来，而且可通过过滤或用常规方法除去溶剂的方式分离。
与由其衍生出的化合物相比，可药用盐一般具有增强的溶解性特性，因此通常更适于制成液体或溶剂。
下述实施例用于进一步说明本发明化合物的制备。但下述实施例并不以任何理由限制本发明的范围。
下述实施例中的NMR数据是用GE 300MHz NMR仪测定的，而且使用无水d-6 DMSO作为溶剂，但另有说明除外。
制备例1[3，4-二氢-2-羟基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
-78℃下，向6-甲氧基-2-四氢萘酮(9.12g，51.7mmol)在四氢呋喃(100ml)中的搅拌溶液内加入4-[2-(哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐(15.7g，51.7mmol)。向此混合物中加入六甲基硅胺化锂(104ml 1M四氢呋喃溶液，103.51mmol)，其加入速率应保持温度低于-65℃。反应在-78℃下搅拌1小时，然后用氯化铵饱和水溶液中止反应。真空除去四氢呋喃之后，加入乙醚，所得混合物用氢氧化钠水溶液连续提取。水相用盐酸酸化。酸性提取液通过加入碳酸氢钠饱和水溶液使其呈碱性，尔后用乙醚洗。干燥(硫酸钠)合并的有机提取液，过滤，并浓缩，得到4.0g(19％)所要产物，为暗黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(m，2H)，1.61(m，4H)，2.50(m，4H)，2.58(t，J＝6.6，7.1，2H)，2.77(t，J＝6.1，6.0，2H)，2.92(t，J＝7.1，6.7，2H)，3.76(s，3H)，4.12(t，J＝6.0，6.0，2H)，6.44(dd，J＝2.7，8.6，1H)，6.64(d，J＝8.7，1H)，6.71(d，J＝2.6，1H)，6.80(d，J＝7.1，2H)，7.48(d，J＝7.0，2H).EA 计算值C 73.68，H 7.17，N3.44.实测值C 73.13，H 7.22，N 3.39；MS(FD)m/e 407(M+)；IR 1605.94cm-1.制备例2[3，4-二氢-2-乙基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
0℃下，向氢化钠(0.60g，60％油分散物，15.1mmol)在50ml四氢呋喃中的搅拌溶液内加入氯磷酸二苯酯(3.30mL，15.1mmol)和制备例1的产物(5.6g，13.72mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物。反应2.5小时后，用氯化铵饱和水溶液骤冷所得溶液。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用氯化铵饱和水溶液、氢氧化钠和氯化钠溶液连续提取。干燥(硫酸钠)有机提取液并过滤。浓缩得到黑色油，将其溶于四氢呋喃(150mL)，并冷却此溶液至-78℃，加入溴化铜-二甲硫配合物(4.34g，21.1mmol)，继之加入溴化乙基镁(7.0mL，3.0M溶液，21.1mmol)。如果需要的话，再加入等当量溴化乙基镁和溴化铜-二甲硫配合物。在烯醇磷酸酯中间体完全消耗去之后，将反应温热至-30℃，用氯化铵饱和水溶液骤冷中止反应。随后用乙酸乙酯提取混合物，并将合并的有机提取液用氯化铵饱和水溶液、1N氢氧化钠水溶液以及盐水洗涤。所得黑色油通过快速色谱法纯化(硅胶，氯仿-5％甲醇/氯仿梯度洗脱)，得到3.48g(60％)所要产物，为暗黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝7.5，7.5，3H)，1.43-1.56，(m，2H)，1.58-1.63(m，4H)，2.08(q，J＝，2H)，2.37(t，J＝7.6，8.3，2H)，2.49(m，4H)，2.78(t，J＝6.0，5.9，2H)，2.88(t，J＝8.2，7.6，2H)，3.75(s，3H)，4.15(t，J＝6.0，6.0，2H)，6.53(dd，J＝2.7，8.5，1H)，6.68(d，J＝8.4，1H)，6.72(d，J＝2.4，1H)，6.88(d，J＝8.8，2H)，7.93(d，J＝8.7，2H)；EA计算值C 77.29，H 7.93，N 3.34，实测值C77.15，H 8.18，N 3.32；MS(FD)m/e 419(M+)；IR(氯仿)1653.21cm-1.
制备例3[3，4-二氢-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基环己基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
按和制备例2的产物相同的方法，采用含制备例1产物(13.06g，20.42mmol)、溴化铜-二甲硫配合物(12.59g，61.26mmol)，反式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基环己基溴化镁[通过向镁屑(3.00g，123mmol)的无水四氢呋喃(150ml)悬浮液中加入溶在150ml四氢呋喃中的反式-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-溴环己烷，使混合物放热回流，随后搅拌4小时而制得]的料液制备。得到4.6g(37％)所要产物，为暗黄色油。MS(FD)m/e-603(M+)。
制备例4[3，4-二氢-2-己基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
按与制备例2中所示相同的方法，采用含制备例1产物(13.0g，20.42mmol)，溴化铜-二甲硫配合物(12.59g，61.26mmol)，溴化1-己基镁溶液[采用镁屑(3.00g，123mmol)、1-溴-正己烷(8.6ml，61.26mmol)和150ml无水四氢呋喃，按与制备3中制备所述格利雅试剂相同的方法制备]的料液进行制备。得到3.5g(36％)所要产物，为暗黄色油。MS(FD)m/e 475(M+)。
制备例5[3，4-二氢-2-乙基-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
环境温度下，向制备例2的产物(3.40g，8.10mmol)在二氯甲烷(200ml)的搅拌溶液中加入乙硫醇(3.00mL，40.5mmol)，接着加入氯化铝(5.40g，40.5mmol)。剧烈搅拌0.5小时之后，暗红色溶液用碳酸氢钠饱和水溶液骤冷。所得混合物用碳酸氢钠饱和水溶液及盐水提取。干燥(硫酸钠)有机提取液，过滤并浓缩。所得黑色油通过快速色谱纯化(硅胶，2％至5％MeOH/CHCl3梯度洗脱)，得到2.00g(61％)所要产物，为黄色泡沫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ.97(t，J＝7.5，7.4，3H)，1.42-1.47(m，2H)，1.63(m，4H)，2.07(q，J＝，2H)，2.35(t，J＝8.6，8.2，2H)，2.54(m，4H)，2.80(m，4H)，4.12，(t，J＝5.8，5.7，2H)，6.42(dd，J＝2.5，7.3，1H)6.60(m，2H)6.76(d，J＝8.8，2H)，7.87(d，J＝8.7，2H)；MS(FD)m/e 405(M+)；IR(CHCl3)1653，3597.70cm-1.
制备例6[3，4-二氢-2-(4-反式-羟基环己基)-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐
按和制备例5中所示相同的方法，采用制备3的产物(4.5g，7.46mmol)、氯化铝(8.6g，64.4mmol)氯化铝、乙硫醇(3.4ml，46.0mmol)，在二氯甲烷(200ml)中制备，得到1.9g(54％)所要产物，为浅黄色泡沫。
EA计算值C 75.76，H 7.84，N 2.94，实测值C 75.51，H7.79，N 2.97.
MS(FD)m/e 475(M+)；IR-1653.21cm-1，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.24(m，2H)，1.57-1.76(m，8H)，2.03-2.18(m，2H)，2.25-2.30(m，1H)，2.37(t，J＝7.5，7.6，2H)，2.64-2.70(m，4H)，2.83-2.94(m，5H)，3.59-3.64(m，2H)，4.25(t，J＝5.6，5.6，2H)，6.51(dd，J＝8.3，2.5，2.5，1H)，6.67(d，J＝8.3，1H)，6.70(d，J＝2.3，1H)，6.85(d，J＝8.8，2H)，7.97(d，J＝8.6，2H).
制备例7[3，4-二氢-2-己基-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐
按和制备例1中所示相同的方法，采用制备例4的产物(3.4g，7.15mmol)，氯化铝(4.8g，35.79mmol)，乙硫醇(2.7ml，35.79mmol)和二氯甲烷(200ml)反应制备，得到0.25g(8％)所要产物，为黄色泡沫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝6.4，6.3，3H)，1.27-1.38(m，6H)，1.47-1.58(m，4H)，1.73-1.77(m，4H)，2.16(t，J＝8.2，7.2)，2.44(t，J＝7.5，8.2)，2.69-2.76(m，4H)，2.88-2.97(m，4H)，4.25(t，J＝5.8，5.6，2H)，6.53(dd，J＝8.2，2.5，2.4，1H)，6.67，(d，J＝8.3，1H)，6.73(d，J＝2.2，1H)，6.86(d，J＝8.7，2H)，7.38(s，1H)，7.97(d，J＝8.6，2H)；IR(CDCl3)1600；MS(FD)m/e 461(M+).
实施例1[2-乙基-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐
0℃下，向制备例5的产物(2.00g，4.93mmol)在四氢呋喃(100ml)中的搅拌溶液内缓慢加入氢化铝锂(10.4mL，1.0M四氢呋喃溶液，10.4mmol)。温热反应至环境温度，搅拌2小时，然后用酒石酸钾钠饱和水溶液骤冷中止反应。加入乙酸乙酯后，将有机提取液用酒石酸钾钠饱和水溶液、水和盐水依次洗涤。干燥(硫酸钠)有机提取液，过滤并浓缩，得到甲醇，为白色泡沫，此产物无需进一步纯化便可继续反应。因此，将此泡沫溶于乙酸乙酯，随后将溶液用氢氯酸气体饱和。环境温度下饱和18小时后，混合物用碳酸氢钠饱和水溶液骤冷。分离各层，干燥(硫酸钠)有机提取液，过滤并浓缩。所得黄色泡沫用快速色谱纯化(硅胶，2至10％ MeOH/CHCl3梯度洗脱)，得到0.91g(47％)所要产物，为黄色泡沫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81(t，J＝7.5，7.5，3H)，1.45(m，2H)，1.64(m，4H)，2.58(m，4H)，2.79(m，4H)，4.04(t，J＝6.0，6.0，2H)，4.36(s，2H)，6.65(d，J＝8.6，2H)，6.88(d，J＝8.6，2H)，6.96(dd，J＝2.6，9.2，1H)，7.07(d，J＝2.6，1H)，7.30(d，J＝8.5，1H)，7.53(d，J＝8.5，1H)，7.73(J＝9.1，1H)；EA计算值C 80.17，H 8.02，N3.60.实测值C 80.18，H 8.02，N 3.54；MS(FD)m/e 390(M+)；IR(CHCl3)1510，3597cm-1.
实施例2[2-(4-环己基)-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐
和实施例1中所述相同的方法，采用制备例6的产物(1.1g，2.31mmol)，氢化铝锂(9.2ml 1M四氢呋喃溶液，9.2mmol)和无水四氢呋喃(100ml)制备，酸化粗反应产物(100ml 1N HCl/100ml四氢呋喃)，得到0.3g(34％)所要产物，为浅棕色固体。
MS(FD)m/e 460(M+)；IR 3163.66cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.21(m，2H)，1.29-1.59(m，10H)，1.82-1.87(m，2H)，2.46-2.54(m，4H)，2.57(t，J＝5.8，5.7，2H)，2.85-2.90(m，1H)，3.13(d，J＝4.8，1H)，3.93(t，J＝5.9，5.9，2H)，4.31(s，2H)，4.52(d，J＝4.3，1H)，6.75(d，J＝8.6，2H)，6.89-7.02(m，4H)，7.33(d，J＝8.7，1H)，7.53(d，J＝8.7，1H)，7.77(d，J＝9.2，1H)，9.57(s，1H).
实施例3[2-(1-己基)-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐
按和实施例1中所述相同的方法，采用制备例7的产物(1.1g，2.39mmol)，氢化铝锂(7.2ml 1.0M四氢呋喃溶液，7.2mmol)和四氢呋喃(150ml)进行制备。酸化粗反应混合物(100ml 1N HCl/100ml四氢呋喃)，得到0.10g(9％)所要产物，为浅黄色泡沫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝6.7，6.7，3H)，1.31-1.80(m，14H)，2.69-2.96(m，8H)，4.16(t，J＝5.9，5.8，2H)，4.47(s，2H)，6.76(d，J＝8.6，2H)，7.00(d，J＝8.5，2H)，7.07(dd，J＝9.0，2.5，2.5，1H)，7.19(d，J＝2.6，1H)，7.39(d，J＝8.7，1H)，7.63(d，J＝8.4，1H)，7.85(d，J＝9.2，1H).
制备例8[3，4-二氢-2-环己基-6-甲氧基萘-1-基][4-[甲氧基苯基]甲酮
0℃下，向氢化钠(1.48g 60％矿物油分散物，36.9mmol)在四氢呋喃(100ml)中的搅拌悬浮液中缓慢加入氯磷酸二苯酯(7.65g，36.9mmol)和制备例1的产物(10.4g，33.5mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液。1.5小时后，再加入5ml氯磷酸二苯酯，并使反应进行2.5小时，然后用氯化铵饱和水溶液骤冷终止。所得的混合物用乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取液用氯化铵饱和水溶液和盐水依次洗涤。干燥(硫酸钠)有机提取液，过滤并浓缩。所得黄色油用快速色谱纯化(硅胶，20-35％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到11.2g烯醇磷酸酯，为黄色油，该产物无需进一步纯化可直接用于随后的步骤中。因此，将粗制烯醇磷酸酯溶于四氢呋喃(150mL)中并冷却至-78℃。向此搅拌溶液中加入溴化铜-二甲硫配合物(4.20g，20.46mmol)，接着加入溴化环己基镁(10.2mL 2.0M四氢呋喃溶液，5.1mmol)。2小时后，再加入5mL溴化环己基镁。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后温热至-20℃，随后用氯化铵饱和水溶液骤冷。混合物用乙酸乙酯提取，并用氯化铵饱和水溶液和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机部分，过滤并浓缩。所得的油状物通过快速色谱纯化(硅胶，100％己烷-10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到所要产物和苯酚的混合物。将此物料溶于乙醚，用1N氢氧化钠水溶液提取。干燥(硫酸钠)有机提取液，过滤并浓缩，得到3.25g(26％)所要产物，为黄色油。
1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.08(m，2H)，1.32-1.37(m，2H)，1.51-1.64(m，6H)，2.20(m，1H)，2.33(t，J＝8.1，7.5，2H)，2.83(t，J＝8.0，7.6，2H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，6.53(dd，J＝2.7，8.5，1H)，6.67(d，J＝8.4，1H)，6.72(d，J＝2.5，1H)6.90(d，J＝8.7，2H)，7.95(d，J＝8.8，2H)；MS(FD)m/e 376(M+)；IR(CHCl3)1654.17cm-1.
制备例9[3，4-二氢-2-环己基-6-甲氧基萘-1-基][4-[羟基苯基]甲酮
0℃下，向乙硫醇(0.91mL，12.4mmol)在乙醚(30mL)中的搅拌溶液内逐滴加入n-BuLi(6.70mL 1.6M己烷溶液，10.72mmol)。反应0.5小时后，浓缩混合物至干。向此白色固体中加入制备例8产物(3.10g，8.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，并将所得混合物加热至90℃。反应4小时后，将混合物冷却至环境温度，用氯化铵饱和水溶液骤冷，并浓缩。所得物料溶于乙酸乙酯，用氯化铵饱和水溶液提取。干燥(硫酸钠)有机部分，过滤并浓缩。所得油通过快速色谱纯化(硅胶，10％-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到1.56g(81％收率，基于未回收的起始物质)所要苯酚，为黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06-1.68(m，10H)，2.20(m，1H)，2.37(t，J＝7.3，8.4，2H)，2.83(t，J＝8.0，7.7，2H)3.75(s，3H)，6.54(dd，J＝2.7，1H)，2.68(d，J＝8.5，1H)，6.72(d，J＝2.7，1H)，6.82(d，J＝8.7，2H)，7.91(d，J＝8.6，2H)；；MS(FD)m/e 362(M+)；IR(CDCl3)1651.28cm-1.
实施例4[3，4-二氢-2-环己基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
环境温度下，向制备例9的产物(1.93g，5.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的搅拌溶液内加入N-(氯乙基)哌啶盐酸盐(0.98g，5.32mmol)，接着加入无水碳酸钾(3.68g，26.60mmol)。反应18小时后，加入乙酸乙酯并用水和盐水依次提取反应物。干燥(硫酸钠)有机提取液，过滤并浓缩。所得棕色油通过快速色谱纯化(150g硅胶，CHCl3-5％MeOH/CHCl3梯度洗脱)，得到2.40g(95％)所要产物，为橙色泡沫。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08(m，2H)，1.32-1.65(m，14H)，2.19(m，1H)，2.33(t，J＝7.5，8.1，2H)，2.51(m，4H)，2.77-2.85(m，4H)，3.75(s，3H)，4.15(t，J＝6.0，5.9，2H)，6.55(dd，J＝2.7，8.5，1H)，6.67(d，J＝8.5，1H)，6.71(d，J＝2.5，1H)，6.88(d，J＝8.7，2H)，7.93(d，J＝8.7，2H)；MS(FD)m/e 474(M+)；IR(CDCl3)1653cm-1.
实施例5[2-环己基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷
0℃下，向实施例4的产物(2.10g，4.44mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液内加入氢化铝锂(8.9mL 1.0M四氢呋喃溶液，8.9mmol)。1.5小时后，小心地用酒石酸钾钠饱和水溶液骤冷终止反应，接着加入乙酸乙酯。所得混合物用酒石酸钾钠饱和水溶液和盐水依次提取。干燥(硫酸钠)有机提取液，过滤并浓缩。将所得油溶于乙酸乙酯(100mL)，随后将此溶液用氯化氢气体饱和，然后环境温度搅拌45分钟，随后用碳酸氢钠饱和水溶液骤冷。将此溶液用碳酸氢钠饱和水溶液提取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。所得物料通过快速色谱纯化(200g硅胶，5％ MeOH/CHCl3)，得到黄色泡沫，此产物无需进一步纯化可直接使用。因此，将粗制反应产物溶于乙醚中，并将该溶液用氯化氢气体饱和。0.5小时后，浓缩混合物，得到1.73g(85％)所要产物，为粘稠油。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.31-2.76(m，16H)，2.74(t，J＝6.1，6.1，2H)，2.93(m，4H)，3.90(s，3H)，4.04(t，J＝6.1，6.1，2H)，4.42(s，2H)，6.76(d，J＝8.6，2H)，6.96(d，J＝8.6，2H)，7.05(dd，J＝2.6，9.2，1H)，7.11(d，J＝2.7，1H)，7.46(d，J＝8.6，1H).66(d，J＝8.6，1H)，7.83(d，J＝9.2，1H).EA计算值C 75.36，H 8.16，N 2.84；实测值C 75.57，H7.99，N 2.63；MS(FD)m/e 457(M+-HCl)；IR(CHCl3)1628.23cm-1.
实施例6[2-环己基-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐
在可重复密封的反应容器中，将实施例5产物(0.50g，1.01mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷(0℃)溶液用三氯化硼气体饱和。密封反应容器并温热混合物至环境温度。6.5小时后，溶液小心地用甲醇骤冷，然后用乙酸乙酯稀释。有机液部分用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水提取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。所得油通过快速色谱纯化(50g硅胶，2％ MeOH/CHCl3)，并按实施例5所述制备盐酸盐，得到0.10g(35％收率，基于未回收的起始物质)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.27-1.81(m，16H)，2.50(m，4H)，2.79(t，J＝5.5，5.7，2H)，2.90(m，1H)，4.05(t，J＝5.9，5.8，2H)，4.38(s，2H)，6.67(d，J＝8.5，2H)，6.91(d，J＝8.5，2H)，6.96(dd，J＝2.7，9.2，1H)，7.07(d，J＝2.5，1H)，7.41(d，J＝8.7，1H)，7.56(d，J＝8.7，1H)，7.78(d，J＝9.06，1H)；EA计算值C 81.27，H 8.41，N 3.16；实测值C80.57，H 8.10，N 3.47；MS(FD)m/e 444(M+).
制备例10[3，4-二氢-2-环己基-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
按和制备例5中所述相同的方法，采用实施例4的产物(7.7g，16.3mmol)，氯化铝(10.8g，81.3mmol)和乙硫醇(6.0mL，81.3mmol)在二氯甲烷(200mL)中反应制备，得到1.35g所要产物，为褐色固体。
EA计算值C 78.4，H 8.11，N3.05，实测值C 78.90，H 7.38，N.2.83，MS(FD)459(M+)；IR(kBr)3347，1598cm-1；H NMR(CDCl3)7.99(d，J＝9Hz，2H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，6.70(d，J＝2Hz，1H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)6.50(dd，J＝9.3Hz，2H)，4.20(t，J＝6.1Hz，2H，2.2-3.0(一系列多重峰7H)，1-1.8(一系列多重峰16H).
实施例7[3，4-二氢-2-环己基-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲醇
0℃下，向制备例10的产物(30mg，0.6mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液内加入氢化铝锂(0.2mL 1M四氢呋喃溶液，0.2mmol)。温热溶液至室温，反应4小时后用碳酸氢钠饱和水溶液骤冷中止。混合物用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤合并的有机提取液，干燥(MgSO4)，并浓缩。用径向色谱法纯化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)，得到22mg(73％)所要产物，为黄色固体。
1H NMR(丙酮-d6)7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝7.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(9，1H)，6.42(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.15(t，J＝6.0Hz，3H)，2.95(M，1H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50-2.60(m，6H)，2.20(m，2H)，1.20-1.80(16H).
在说明本发明方法的实施例中，使用绝经期后模型，测定不同治疗物对循环脂质的效应。
从Charles River实验室(Portage，MI)得到75日龄雌性Sprague Dawley大鼠(重200-225g)。在Charles River实验室将动物两侧中的任一侧卵巢切除(OVX)或接受Sham外科手术，并于1周后发运。到达后，将它们以每笼每组3或4只的数量放入到金属笼中，并允许自由进食(食物中钙含量为约0.5％)和饮水一周。室温保持在22.2±1.7℃，最小相对湿度为40％。屋中光周期为12小时有光，12小时黑暗。
剂量方案及组织收集 一周适应期后(即卵巢切除2周后)，开始每天给予试验化合物。口服给药悬浮在1％羧甲基纤维素或溶在20％环糊精中的17α-乙炔雌二醇或试验化合物，另有说明除外。对动物每天用药，连续4天。按照此剂量方案，动物体重增加，用氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1，V∶V)混合物麻醉动物，并通过心脏穿刺采集血样。然后用CO2窒息处死动物，通过正中切口取出子宫，测定子宫湿重。
胆固醇分析 室温下使血样凝集结块2小时，继之以3000rpm离心10分钟得到血清。采用Boehringer Mannheim Diagnostics高压胆固醇测定仪测定血清胆固醇。简言之，胆固醇被氧化成胆甾-4-烯-3-酮和过氧化氢。在过氧化酶存在下，过氧化氢随后与苯酚和4-氨基非那宗反应，产生对喹诺酮亚胺染料，利用分光光度计在500nm处辨认此染料。然后根据标准曲线计算胆固醇的浓度。整个测定采用Biomek自动操作装置自动进行。
子宫嗜曙红细胞过氧化酶(EPO)测定将子宫在4℃保存至进行酶促分析。然后在50倍体积的含0.005％曲通X-100的50mM Tris缓冲液(pH-8.0)中均化。一加入溶在Tries缓冲液中的0.01％过氧化氢和10mM邻苯二胺(最终浓度)，就在450nm处测量吸光度的增值1分钟。子宫中嗜曙红细胞的存在是化合物具有雌激素活性的标志。在反应曲线的最初线性部分上测得每15秒间隔的最大速度。
化合物来源 17α-乙炔基雌二醇购自Sigma Chemical Co.，St. Louis，MO。
式I化合物对血清胆固醇的影响和兴奋剂/非兴奋剂活性的测定下表1中所示的数据显示了卵巢切除大鼠，用17α-乙炔基雌二醇(EE2；一种可购得的口服形式雌激素)处理的大鼠和用一些本发明化合物处理的大鼠之间的比较结果。当以0.1mg/kg/天剂量口服施用时，虽然EE2能引起血清胆固醇含量降低，但它们也对子宫产生刺激作用，以致EE2子宫重量明显重于卵巢切除的受试动物的子宫重量。这种子宫应答雌激素的作用是本领域人员公知的。
本发明化合物较之卵巢切除对照组动物不仅能普遍地降低血清胆固醇水平，而且对于大多数受试的式I化合物来说，子宫重量仅有最低程度的增加或仅有略微程度减轻。和本领域中公知的雌激素类化合物相比，血清胆固醇的降低且对子宫重量无不良影响的优点是非常难得的并且也是所希望的。
正如下表中的数据所示的那样，动情性也可通过评价嗜曙红细胞浸润到子宫中的反应答而评定。在卵巢切除大鼠的基质层中没有观测到本发明化合物会增加嗜曙红细胞的数量，而雌二醇则会在嗜曙红细胞浸润方面引起显著的预期增加。
下表1中的所示数据反映了每处理组5至6只大鼠的反应。
表1剂量 子宫重量 子宫EPO 血清胆固醇化合物 mg/kg (相对于OVX的增长率％)(V.max) (相对于OVX的降低率％)EE20.1 86.3 116.4 81.4实施例1 0.1 -3.36.6 20.31.03.0 12.0 23.110.0 60.2 12.0 38.6实施例2 0.1 32.04.8 57.81.0 17.14.8 71.810.06.73.6 34.9实施例4 0.1 32.02.1 65.51.0 30.78.1 56.610.0 24.2 10.6 58.3实施例5 0.1 21.2 21.2 77.61.0 10.44.2 76.310.06.45.3 65.8实施例6 0.1 65.7 17.7 57.41.0 22.84.2 46.810.0 22.04.5 63.9除证明本发明化合物(尤其是当与雌二醇相比时)的优点以外，上述数据还清楚地表明式I化合物不为雌激素类似物。此外，对于任何治疗，均没有观测到有害的毒理作用(都存活)。
骨质疏松试验方法按照下述的一般制备方法，每天处理大鼠，连续35天(每处理组6只大鼠)，在第36天用二氧化碳窒息处死动物。35天的时间足以使骨质密度最大程度地减少(按本文所述测定)。动物处死时，取出子宫，剥离去外部组织，为了证实与卵巢切除有关的雌激素的减少，在测定湿重之前排出液体内容物。由于卵巢切除，子宫重量通常减少约75％。尔后将子宫放入10％中性福尔马林缓冲液中以待进行其后的组织学分析。
切开右股骨，通过影像分析方法(NIH影像)在远干骺端上产生数字化X-射线并分析。这些动物胫骨的近端切面也可通过定量计算机控制断层扫描术扫描。
根据上述方法，对受试动物口服施用溶于20％羟丙基β-环糊精中的本发明化合物和乙炔基雌二醇(EE2)。表2中所示的近端胫骨的干骺端数据为与未切除和切除了卵巢的试验动物相比的本发明式I化合物的治疗结果。结果以对骨质脱失的百分保护率报道，对于各组动物，它们用下述方程式计算％保护＝[(BMD试验BMDOVX)/(BMDsham-BMDOVX)×100。
表2胫骨BMDpQCT化合物/治疗物 剂量/kg(保护率％)EE20.1mg60.9*实施例6 0.01mg23.10.1mg52.61.0mg30.13.0mg59.6**P＜＝0.5，对原始数据进行的双尾Student T测验。
总之，与未切除卵巢的载体处理的对照组动物相比，卵巢切除的试验动物的胫骨密度明显降低。口服施用乙炔基雌二醇(EE2)能防止这种脱失，但该治疗总是存在着刺激子宫的危险性。
本发明化合物还能以普通的剂量依赖性方式防止骨损失。因此，本发明化合物可用于治疗绝经期后综合症，特别是骨质疏松症。
MCF-7增值测定将MCF-7乳腺癌细胞(ATCC HTB 22)保存在补加有10％胎牛血清(FBS)(V/V)、L-谷氨酰胺(2mM)、丙酮酸钠(1mM)，HEPPS{(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸]10mM}、非必需氨基酸和牛胰岛素(1μg/ml)的MEM(基本培养基，无酚红，Sigma，St.Louis，MO)(维持培养基)中。在测定前10天，将MCF-7细胞转移到补加有替代10％ FBS的10％解吸了葡聚糖包衣的活性炭的胎牛血清(DCC-FBS)的维持培养基中(测定培养基)以耗尽内在储存的胆固醇。采用细胞分离介质(Ca++/Mg++，无HBSS(无酚红)，补加有10mM HEPES和2mM EDTA〕从维持烧瓶内移出MCF-7细胞。用测定培养基洗涤细胞两次并调节至80,000个细胞/mL。取大约100μL(8,000个细胞)加到平底微量培养孔(Coster 3596)中，并在37℃和5％ CO2保湿培养箱中培养48小时，使细胞在转移后粘着和平衡。在测定培养基中制备一系列药物稀释液或以DMSO作为稀释液对照物，并取50μL转至三个微量培养孔中，继之加入50μL测定培养基至最终体积200μL。在37℃和5％ CO2保湿培养箱中再培养48小时后，微量培养孔中的培养物用氘化胸苷(1μCi/孔)脉冲4小时。通过在-70℃冷冻24小时使培养停止，接着融化，并采用Skatron半自动细胞采集器采集微量培养物。样品采用Wallac BetaPlaceβ计数器通过液体闪烁法计数。下表4中的结果给出了某些本发明化合物的IC50值。
表3化合物(相关的实施例) IC50nM1 10.02 1.05 10.06 0.6DMRA诱导的乳腺癌的抑制使购自Harlan Industries，Indianapolis，Indiana的雌性Sprague-Dawley大鼠产生雌激素依赖性乳腺肿瘤。在约55天龄时，给这些大鼠单剂量口服投药20mg 7，12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)。在DMBA给药6周后，每隔一周触摸乳腺以诊断肿瘤的出现。一旦有一个或多个肿瘤出现，用度量卡尺测量每个肿瘤的最大和最小直径，记录测量结果，并选择动物进行试验。均匀分布处理组和对照组中不同直径大小的肿瘤的大鼠，使平均直径大小的肿瘤均衡分布在各试验组之间。每一试验中，对照组和试验组均包含5-9只动物。
式I化合物或以溶在2％阿拉伯胶中的注射液形式腹膜内注射施用，或者口服施用。口服施用时，可将化合物溶于或悬浮在0.2mL玉米油中。每种处理物，包括阿拉伯树胶和玉米油对照处理物，对于每只试验动物均每天施用1次。在最初肿瘤测量和试验动物选择之后，按照上述方法每周测量肿瘤大小一次。对动物的治疗和测量持续3-5周，随后测量肿瘤的最终面积。对于每一化合物和对照处理物，测量肿瘤平均直径的变化。
子宫纤维变性试验方法试验1对3-20个患有子宫纤维变性的妇女施用本发明化合物。化合物的施用量为0.1-1000mg/天，用药期限为3个月。
在用药期间和直到停药后三个月这段时间内观测对这些妇女的子宫纤维变性的治疗效果。
试验2重复和试验1同样的方法，只是用药期限变为6个月。
试验3重复和试验1同样的方法，只是用药期变限为1年。
试验4A.在豚鼠体内诱发纤维瘤对性成熟的雌性豚鼠进行长期雌激素刺激以诱导平滑肌瘤。每周对动物注射施用雌二醇3-5次，连续施用2-4个月，或直到有肿瘤形成为止。连续3-16周每天施用包括本发明化合物或载体的治疗物，然后处死动物并收集子宫，分析肿瘤消退情况。
B.在裸鼠体内移植入人子宫平滑肌瘤组织将人平滑肌瘤组织移植到性成熟的阉割雌性裸鼠的腹膜腔和/或子宫的子宫肌层内。提供外源雌激素以诱导移植组织的生长。在某些情况下，在移植之前先将收集到的肿瘤细胞进行体外培养。通过每天胃灌洗提供包括本发明化合物或载体的治疗物，连续灌洗3-16周，并移出植入物，观测肿瘤的生长或消退情况。处死动物，采集子宫并评估器官的状态。
试验5A.采集人体子宫纤维瘤组织并在体外保存，作为初级非转化培养物。通过无菌网或筛挤压该外科手术样品，或者挑去周围组织以得到单细胞悬浮液。将细胞置于含有10％血清和抗菌素的培养基中。在有或无雌激素存在下分别测定生长率。评估细胞产生补体成分C3的能力和它们对生长因子和生长激素的应答情况。在体外培养物中，测定用黄体制剂、GnRH、本发明化合物和载体处理后细胞的增值反应。每周测量胆固醇雌激素受体的浓度，以确定重要的细胞特性是否在体外得以保持。采用从5-25个病人体内得到的组织。
在至少一个上述试验中具有的活性就标志着本发明化合物对子宫纤维变性的治疗是强有效的。
子宫内膜异位试验方法在试验1和2中，测定本发明化合物施用14天和21天后对外植内原组织生长的作用。
试验1采用12-30只成年CD种雌性大鼠作为试验动物。将它们等数量分成三组。监测所有动物的动情周期。在动情期开始时对每只雌鼠施行外科手术。将每组雌鼠的左子宫角移去，并将其分成众多小块，随后将这些小块松散地缝合在邻近肠系膜血流的不同位点上。另外，将第二组雌鼠的卵巢切除。
在外科手术后的当天，给第一组和第二组动物腹膜内注射水，连续14天，而同时对第三组动物腹膜内注射1.0mg/千克体重的本发明化合物，处理期相同。经过14天处理之后，将每只雌鼠处死，并且如果需要的话，取出子宫内膜移出物、肾上腺、残余的子宫和卵巢，用于组织学检查。称重卵巢和肾上腺。
试验2采用12-30只成年CD种雌性大鼠作为试验动物。将它们等数量分成2组。监测所有动物的动情周期。在动情期开始时对每只雌鼠施行外科手术。将每组雌鼠的左子宫角移去，并将其分成众多小块，随后将这些小块松散地缝合在邻近肠系膜血流的不同位点上。
在外科手术后大约50天，给第一组的动物腹膜内注射水，连续21天，而同时对第二组动物腹膜内注射1.0mg/千克体重的本发明化合物，处理期相同。经过21天处理之后，将每只雌鼠处死，取出子宫内膜移出物和肾上腺并称重。测量作为生长标志的移出物。监测动情周期。
试验3A.手术诱发子宫内膜异位采用对子宫内膜组织的自体移植诱导大鼠和/或兔子的子宫内膜异位。对生殖成熟的雌性动物进行两侧卵巢切除术，并提供外源性雌激素，由此产生特定和恒定的激素水平。向5-150只动物的腹膜内移植自体子宫内膜组织并提供雌激素以诱发移植组织生长。通过每天灌洗胃提供包括本发明化合物的治疗物，连续灌洗3-16周，移出植入物并测量肿瘤的生长或消退情况。处死动物，收集完整的子宫角，评估子宫内膜的状态。
B.在裸鼠体内植入人子宫内膜组织将得自人子宫内膜损伤处的组织移植到性成熟的阉割雌性裸鼠的腹膜内。提供外源雌激素以诱导移植组织的生长。在某些情况下，在移植之前先将收集到的子宫内膜细胞进行体外培养。通过每天胃灌洗提供包括本发明化合物或载体的治疗物，连续灌洗3-16周，并移出植入物，测量肿瘤的生长或消退情况。杀死动物，采集子宫并评估整个子宫内膜的状态。
试验4A.将从人子宫内膜损伤处采集到的组织体外保存，作为初级非转化培养物。通过无菌网或筛挤压该外科样品，或者挑去周围组织以得到单细胞悬浮液。将细胞置于含有10％血清和抗菌素的培养基中。在有或无雌激素存在下分别测定生长率。评估细胞产生补体成分C3的能力和它们对生长因子和生长激素的应答情况。在体外培养物中，测定用黄体制剂、GnRH、本发明化合物和载体处理后细胞的增值反应。每周测量胆固醇雌激素受体的水平，以确定重要的细胞特性是否在体外得以保持。采用从5-25个病人体内得到的组织。
在至少一个上述试验中具有的活性就标志着本发明化合物对子宫内膜异位的治疗是强有效的。
抑制主动脉平滑肌细胞增值/再狭窄的试验方法本发明化合物具有抑制主动脉平滑肌细胞增值的能力。这可采用培养的兔主动脉平滑肌细胞证实，增值通过测量DNA合成测定。细胞按Ross在细胞生物学杂志(J.of Cell Bio.)，50172(1971)中所述的移出方法得到。将细胞平铺于96孔微量滴定板5天。培养物长满使其停止生长。然后将细胞转至含0.5-2％贫血小板血浆、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素，1mC/ml3H-胸苷、20ng/ml血小板衍化生长因子和不同浓度本发明化合物的Dulbecco改性的Eagle培养基(DMEM)中。在二甲亚砜中制备本发明化合物的储液，然后在上述测定介质中稀释到适当浓度(0.01-30nM)。然后将细胞在37℃、5％ CO2/95％空气下培养24小时。在24小时结束时将细胞固定在甲醇中。尔后按Bonin等在Exp.Cell Res.，181475-482(1989)中所述的闪烁计数法测定结合到DNA中的3H-胸苷。
本发明化合物对主动脉平滑肌细胞增值的抑制可通过测定它们对指数增长的细胞的作用进一步证明。将兔主动脉平滑肌细胞接种于含10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素的DMEM的12孔组织培养板中。24小时后，细胞被附着，将培养基用含10％血清、2mML-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和所需浓度的化合物的DMEM替代。使细胞生长4天。用胰蛋白酶处理细胞，并采用ZMCoulter计数器测定每次培养的细胞数。
本发明化合物在上述试验中所具有的活性标志着它们能有效地用于治疗再狭窄。
本发明还提供了减轻妇女绝经期后综合症的方法，该方法包括采用式I化合物的前述方法，而且还进一步包括对妇女施用有效量雌激素和孕激素。这些治疗物特别适用于治疗骨质疏松和降低血清胆固醇，这是由于患者会接受各种药物的益处，同时本发明化合物能抑制雌激素和孕激素的不良副作用。在下面的任一绝经期后试验中，联合治疗的活性是指联合治疗可用于缓解妇女的绝经期后综合症。
可从市场上购得各种形式的雌激素和孕激素。基于雌激素的药包括，例如，乙炔基雌激素(0.01-0.03mg/天)、炔雌醇(0.05-0.15mg/天)和结合雌激素如Premarin(Wyeth-Ayerst；0.3-2.5mg/天)。基于孕激素的药包括，例如，6α-甲-17-羟孕酮如Provera(Upjohn；2.5-10mg/天)、异炔诺酮(1.0-10.0mg/天)和炔诺酮(0.5-2.0mg/天)。优选的基于雌激素的化合物为马雌激素，而异炔诺酮和炔诺酮则是优选的基于孕激素药物。
以各种雌激素和孕激素为基质的药物施用方法与本领域中已知的方法一致。本发明的大多数方法是每天1-3次连续施用式I化合物。然而，周期疗法对于子宫内膜异位的治疗特别有用，或者可用于紧急治疗疾病的疼痛发作。对再狭窄的治疗可局限于在诸如血管成形术的医疗手段进行之后的短时间(1-6个月)间隔内。
本文所用的术语“有效量”是指减轻本文所述的各种病理症状所需的本发明化合物的量。本发明化合物的特定施用剂量当然由围绕疾病的多种特定因素决定，包括例如施用化合物的种类、施用途径、病人的状态，以及所治疗的病症。典型的日剂量为约5mg/天-约600mg/天本发明化合物的无毒剂量水平。通常优选的日剂量为约15mg/天-约80mg/天。
本发明化合物可通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内和经鼻等途径施用。这些化合物优选在施用之前先加以配制，制剂种类的选择由主治医师决定。因此，本发明的另一方面提供了含有有效量式I化合物或其可药用盐的药物组合物，其中，还任选地含有有效量雌激素或孕激素，以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
这种制剂中活性成分的总量为制剂重量的0.1％-99.9％。术语“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和盐必须和制剂其它成分相容，而且对受者无害。
本发明的药物制剂可按照本领域中公知的方法采用公知且易得到的成分制备。例如，将式I化合物(和或不和雌激素或孕激素一起)与常规的赋形剂、稀释剂或载体一同配制成片剂、胶囊、悬浮液、粉末等剂型。适于这类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括下列填料和填充剂如淀粉、蔗糖、甘露糖醇，和硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解的物质如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、硬脂酸单甘油酯；吸附载体如高岭土和膨润土；以及润滑剂如滑石，硬脂酸钙和硬脂酸镁以及聚乙二醇固体。
本发明化合物还可以配制成酏剂或适合常规口服施用的溶液，或配制成适合非肠道施用，例如通过肌内、皮下或静脉内途径施用的溶液。另外，本发明化合物非常适合配制成持续释放制剂等剂型。这些制剂可如此构成，以使活性成分在一段时间内仅或优选在特定的生理部位释放。包衣、包封和保护性材料可用例如聚合物或石蜡制备。
通常式I化合物可单独或与本发明药物一起结合在常规制剂中施用。下述制剂实施例仅用来说明本发明，而不能认为是对本发明范围的限制。
制剂下述制剂中，“活性成分”是指式I化合物或其盐。制剂1明胶胶囊硬明胶胶囊采用下述组分制备成分 用量(mg/胶囊)活性成分 0.1-1000淀粉，NF 0-650可流动淀粉粉末 0-650硅氧烷液体350厘池0-15
上述制剂可在合理的范围内变化。
采用下述组分制备片剂制剂2片剂成分 用量(mg/片)活性成分 2.5-1000微晶纤维素200-650雾化二氧化硅 10-650硬脂酸5-15将上述组分混合并压制成片。
另一方面，每片中含2.5-1000mg活性成分的片剂可按下所述制备制剂3片剂成分 含量(mg/片)活性成分 25-1000淀粉 45微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮4(10％水溶液)羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石 1将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后使之通过No.14目U.S.筛。将如此得到的颗粒在50-60℃下干燥并通过No.18目U.S.筛。将羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石预先通过No.60U.S.筛，尔后再加到颗粒中，混合后用压片机压制，得到片剂。
每5ml剂量中含0.1-1000mg药物的悬浮液按下所述制备制剂4悬浮液成分 含量(mg/5ml)活性成分 0.1-1000mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25mg苯甲酸溶液0.10mL调味剂 适量着色剂 适量加纯水至 5mL将药物通过No.45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成润滑浆料。用水稀释苯甲酸溶液、调味剂和着色剂并在搅拌下加到浆料中。然后加入足量水至需要体积。
制备含下述组分的气溶胶溶液制剂5气溶胶成分 含量(％重量)活性成分0.25乙醇25.75推进剂22(氯二氟甲烷)70.00将活性成分与乙醇混合并将混合物加到部分推进剂22中，冷却至30℃，转移到填充装置中。然后将需要量混合物填充到不锈钢容器内，用剩余的推进剂稀释。尔后再对容器安装阀装置。
栓剂按下所述制备制剂6栓剂成分 含量(mg/栓剂)活性成分250饱和脂肪酸甘油酯2,000将活性成分通过No.60目U.S.筛，尔后悬浮在用最低必需热量预融化的饱和脂肪酸甘油酯中。随后将混合物倾入2g公称容量的栓剂模中，并使之冷却。
静脉制剂按下所述制备制剂7静脉注射液成分 含量活性成分 50mg等渗盐水 1,000mg将含上述组分的溶液以约1mL/分钟速率静脉注射给患者。制剂8复合胶囊I成分 含量(mg/胶囊)活性成分 50马雌激素 1Avicel pH101 50淀粉1500 117.50硅油 2吐温80 0.50Cab-O-Sil0.25制剂9复合胶囊II成分 含量(mg/胶囊)活性成分 50异炔诺酮 5Avicel pH101 82.50淀粉1500 90硅油 2吐温800.50制剂10复合片剂成分 含量(mg/胶囊)活性成分 50马雌激素 1玉米淀粉NF 50聚烯吡酮，K29-32 6Avicel pH101 41.50Avicel pH102 136.50交联聚烯吡酮(Crospovidone)XL10 2.50硬脂酸镁 0.50Cab-O-Sil0.50
权利要求
1.式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物
其中R1为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)、或-OSO2(C4-C6烷基)；R2为C1-C6烷基或C5-C7环烷基，它们任选地被1-3个选自下面的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基和卤素；X为-CH(OH)-或-CH2-；M为-CH2CH2-或-CH＝CH-；n为2或3；和R3为1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙基氨基、或1-六亚甲基亚氨基。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中n为2。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中R3为1-哌啶基。
4.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中R1为-OH或-OCH3。
5.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中R2为C1-C6烷基，乙基或己基。
6.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中X为-CH(OH)-或-CH2-。
7.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中M为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-。
8.一种药物组合物，该组合物包括权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，和任选的有效量雌激素或孕激素，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
9.一种缓解绝经期后综合症症状的方法，该方法包括对需要这种治疗的妇女施用有效量权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
10.权利要求9的方法，其中绝经期后综合症病理症状导致骨质疏松、心血管病和雌激素依赖性癌症。
11.权利要求10的方法，其中所述的心血管病为血脂过多。
12.权利要求10的方法，其中所述的雌激素依赖性癌症为乳腺癌或子宫癌。
13.一种抑制子宫纤维变性疾病的方法，包括对需要这种治疗的妇女施用有效量权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
14.一种抑制子宫内膜异位的方法，包括对需要这种治疗的妇女施用有效量权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
15.一种抑制主动脉平滑肌细胞增殖的方法，包括对需要这种治疗的妇女施用有效量权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
16.一种抑制再狭窄的方法，包括对需要这种治疗的妇女施用有效量权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
17.一种缓解绝经期后综合症症状的方法，该方法包括权利要求9中所述的方法，而且还进一步包括对所述妇女施用有效量雌激素或孕激素。
18.式IIIf化合物或其可药用的盐或溶剂化物
其中R1a为-H、-OH或-O(C1-C4烷基)；R2为C1-C6烷基或C5-C7环烷基，它们任选地被1-3个选自下面的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基和卤素；M为-CH2CH2-或-CH＝CH-；和Y1为-OH、-OCH3或-O(CH2)n-Z，其中n为2或3，且Z为离去基团。
19.权利要求18的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中R1为-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCH3。
20.权利要求18的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中R2为C1-C6烷基、乙基、己基或环烷基。
21.权利要求18的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中Y1为-OH、-OCH3或-O(CH2)n-Z，其中n为2或3，且Z为离去基团。
全文摘要
本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐:其中:R
文档编号A61P3/00GK1198668SQ96197331
公开日1998年11月11日 申请日期1996年7月26日 优先权日1995年7月31日
发明者J·A·多格, K·J·法黑, C·D·乔内斯, C·W·卢加尔 申请人:伊莱利利公司