含环糊精和季铵化合物的眼用组合物的制作方法

专利名称：：含环糊精和季铵化合物的眼用组合物的制作方法
技术领域：
：本发明描述了一种药物组合物，特别是防腐的(preserved)眼用组合物，包含环糊精、季铵盐、亚烷基二醇和药物活性化合物。在现有技术中已描述了大量眼用组合物。大部分现有技术中的眼用组合物处理的是表征人的眼泪的一些性质，如渗透压度、粘度或pH值。涉及该类组合物的其它出版物是针对眼用组合物的防腐。所述主题可用不同溶液来实现。几种提出的溶液简单综述如下。EP349,487描述了一种包含用作杀微生物剂的季铵盐(即Bradosol)的抗菌的眼用溶液及其使用方法。含羟乙基纤维素的眼用溶液描述在GB2,169,508中，该溶液可作为人造眼泪。EP76,136描述了接触透镜的消毒水溶液，该溶液含有某些聚合的季铵化合物，如OnamerMTM。DE2,839,752(Toko)公开了一种眼科凝胶，它是聚合物含量为0.05～5wt％的羧基乙烯基聚合物水溶液、水溶性碱性化合物、治疗有效量的普通眼科药物的均相混合物，其pH值为5～8，在20℃的粘度为1000～100,000mPas，其特征在于它包含0.001～0.5wt％NaCl。GB2,196,265(Resdevco)公开了由生理上可接受的有机湿润剂与所需辅助剂的基本等渗溶液组成的滴眼液，它含有少于1.5mmol/l的无机盐。EP37,043(Wellcome)描述的等渗液体药物配方包含甲氧苄胺嘧啶和多粘菌素，其载体，含汞的防腐剂和等渗剂，特征是等渗剂含有非离子型多羟基化合物。在许多涉及眼用组合物的专利申请中已提到环糊精。如WO94/15582(Javitt等人)描述的眼用组合物包含有效量的碳酸酐酶抑制剂和一定量的无定形β-环糊精，无定形环糊精的量可有效地提高碳酸酐酶抑制剂局部共同给药时的生物利用率。EP149,197和EP197,571(都属于Janssen)提出将β-和γ-环糊精，特别是其部分醚化衍生物，用于包含少量溶于水或在水中不稳定的药物包合配合物的药物制剂。也已知通过季铵盐可保护眼用药物(如参见，EP-A-306,984)。仅仅极少几种季铵盐实际用于眼用药物的防腐，显然这是因为必须满足各种各样的要求，它们特别是在EP-A-306,984中明确提到的三种物质十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶鎓和苯扎氯铵(还参见如EP-A-242,328)。优选目前用于眼用药物的防腐剂一般是苯扎氯铵(如参见EP-A-306,984，第2页，第31～33行)，其结构是N-苄基-N-(C8～C18烷基)-N，N-二甲基氯化铵。在另一出版物中，对眼用溶液进行了综合评述，该溶液包括环糊精和防腐剂如苯扎氯铵(参见KarlHeinzFrmming和JosefSzejtli，环糊精在医药中的应用(CyclodextrinsinPharmacy)，1994，KluwerAcademicPublishers，第181页，第10～21行)。作者指出环糊精可对药物溶解性或药物生物利用率的改进具有正面影响。与此相反的是，同一作者指出，环糊精对这类眼用组合物也具有负面影响，即若药物/环糊精配合物的稳定性常数非常大，则降低药物的生物利用率，特别是降低某些防腐剂如苯扎氯铵的防腐效力。因此应解决的问题包括为防腐的眼用水溶液提供好的眼的耐受性，当对眼局部给药时，进一步包含具有高生物利用率的药物活性化合物。换句话说，应解决的问题包括①使在为局部给药设计的眼用组合物内的环糊精和眼科可接受的季铵盐都保持正面效应；②消除环糊精的负面效应，特别是对季铵盐防腐剂的负面效应。惊奇地发现，仔细平衡的组合物实际上可满足眼用制剂的上述所有标准。因此，本发明的第一方面是防腐的眼用组合物，包含环糊精、季铵盐、亚烷基二醇和药物活性化合物。更详细地是，发现依据本发明的亚烷基二醇显示不同于其已知的活力(tonicity)增强性能的特殊功能。虽然亚烷基二醇仍然作为活力和/或溶解性增强剂，但是已发现亚烷基二醇可增强(或至少是保持)季铵盐作为防腐剂的效力和环糊精对药物活性化合物的生物利用率增强效力。换句话说，已知的环糊精本身对药物活性化合物的所有效应或季铵盐本身的所有效应都典型的以协同形式增强了。依据本发明生产的眼用组合物与现有技术的组合物相比，通常含有低得多浓度的防腐剂或眼科药物。因此这种眼用组合物将典型地显示出优异的眼科耐受性。除此之外，依据本发明的眼用组合物将典型地提高所用的药物活性药的稳定性。本发明的另一方面是包含环糊精、季铵盐、亚烷基二醇、药物活性化合物和载体的防腐的眼用组合物。本发明也涉及包含环糊精、季铵盐、亚烷基二醇、药物活性化合物、载体和一种或多种赋形剂的防腐的眼用组合物。赋形剂选自缓冲剂、加溶剂、配合剂、稳定剂、非季铵盐型防腐剂、活力增强剂和填充剂。本发明的另一方面是包含环糊精、季铵盐、亚烷基二醇、药物活性化合物、载体和加溶剂的防腐的眼用组合物。本发明的再一方面是包含环糊精、季铵盐、亚烷基二醇、药物活性化合物、载体、加溶剂和配合剂的防腐的眼用组合物。根据本发明，眼用组合物可有利地对眼局部施用，特别是以溶液、悬浮液、软膏、凝胶或固体插入物的形式施用，这些组合物包含例如约0.000001～10.0wt％的药物活性组分，优选约0.001～1.0wt％，更优选约0.01～0.5wt％，最优选0.025～0.1wt％。活性组分的剂量取决于许多因素，如给药方式、要求、年龄和/或个体条件。本
技术领域：
的专业人员熟知的其它常规的药物可接受的赋形剂和添加剂可用于相应的眼用组合物，例如下面将提到的那些类型，特别是载体、稳定剂、加溶剂、活力增强剂、缓冲物质、非季铵盐型防腐剂、增稠剂、配合剂和其它赋形剂。这些添加剂和赋形剂的实例可在美国专利5,134,124和4,906,613中找到。这些组合物以本质上已知的方式来制备，如通过将活性组分与相应的赋形剂和/或添加剂混合形成相应的眼用组合物。用于本发明的载体典型的是适于局部或一般给药，如水、水和可与水混溶的溶剂如C1～C7链烷醇的混合物、含0.5～5wt％羟乙基纤维素的植物油或矿物油、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和其它眼用的无毒水溶性聚合物，例如纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素；丙烯酸盐或甲基丙烯酸盐如聚丙烯酸盐或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺，天然产物如明胶、藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、呫吨胶、角叉菜胶、琼脂和金合欢树胶；淀粉衍生物，如乙酸淀粉、羟丙基淀粉，和其它合成产品，如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯，优选交联的聚丙烯酸如中性Carbopol，或这些聚合物的混合物。优选载体是水、纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素、中性Carbopol，或其混合物。载体的浓度为活性组分浓度的1～100,000倍。用于本发明的眼用组合物的加溶剂如tyloxapol、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚、或这些化合物的混合物。特别优选的加溶剂的一个具体实例是蓖麻油与环氧乙烷的反应产物，例如市售产品CremophorEL或CremophorRH40。已证实蓖麻油与环氧乙烷的反应产物是特别好的加溶剂，其能被眼特别好地耐受。另一优选的加溶剂是tyloxapol。所用浓度特别取决于活性组分的浓度。加入量典型的是足以增溶溶解活性组分。例如，加溶剂的浓度是活性组分浓度的0.1～5000倍。缓冲剂、活力增强剂和非季铵盐型防腐剂也可用于本发明的眼用组合物。缓冲剂的实例是乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(三甲醇氨基甲烷)缓冲剂。优选缓冲剂是三甲醇氨基甲烷和硼酸盐缓冲剂。缓冲剂的加入量必须确保和维持生理上可耐受的pH范围，典型的pH范围是5～9，优选6～8.5，更优选6.5～8.2。活力增强剂例如是离子化合物，如碱金属或碱土金属的卤化物，具体如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl、或硼酸。非离子型活力增强剂如脲、甘油、山梨糖醇、甘露醇、丙二醇或葡萄糖。例如，加入足够量的活力增强剂以使即时可用的眼用组合物的渗透压度约为50～1000mOsmol，优选100～400mOsmol，更优选200～400mOsmol，进一步更优选250～350mOsmol。非季铵盐型防腐剂的实例是硫代水杨酸的烷基汞盐，如乙基汞硫代水杨酸钠、硝酸苯汞、乙酸苯汞或硼酸苯汞；羟苯甲酸酯，如羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇，如氯代丁醇、苄醇或苯基乙醇；胍类衍生物，如氯代乙胍(chlorohexidine)或聚六亚甲基二胍；或山梨酸。优选防腐剂是烷基汞盐和羟苯甲酸酯。合适的话，向眼用组合物中加入足够量的防腐剂以确保在使用过程中不受细菌或真菌引起的二次污染。眼用组合物可包含其它无毒赋形剂，如乳化剂、湿润剂或填充剂，如标为200、300、400和600的聚乙二醇，或标为1000、1500、4000、6000和10000的Carbowax。如果需要可使用的其它赋形剂如下所列，但它们不应用来限制可能的赋形剂范围。它们特别是配合剂，如EDTA二钠或EDTA；抗氧剂，如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基-羟基茴香醚、丁基-羟甲苯或α-生育酚乙酸酯；稳定剂，如硫脲、硫代山梨醇、磺基琥珀酸二辛基酯钠或单硫代甘油；或其它赋形剂，如月桂酸山梨糖醇酯、三乙醇胺油酸酯或棕榈酸酯。优选赋形剂是配合剂，如EDTA二钠。所加赋形剂的量和类型根据特殊需要而定，通常约为0.0001～90wt％。用于本发明的药物活性化合物可选自大量眼科可接受的药物，包括有利的药剂、诊断试剂、维生素、营养素、润滑剂等。药物活性化合物可包括，但不限于，3H-胸苷、氯化乙酰胆碱、阿昔洛韦、肾上腺素、丁卡因、氨基己酸、磷酸安他唑啉、花生四烯酸、阿托品、盐酸奥布卡因，盐酸倍他洛尔，布比卡因、卡巴胆碱、卡替洛尔、氯霉素、盐酸金霉素、糜蛋白酶、可乐定、可卡因、柯楠碱、色甘酸钠、环喷托酯、地美溴铵、地塞米松、双丁妥林、双氯非那胺、双氯芬酸、盐酸地匹福林、碘乙膦硫胆碱、麻黄碱、重酒石酸肾上腺素、红霉素、乙胺丁醇、依替卡因、尤卡托品、fluoromethalone、氟米龙、硫酸庆大霉素、短杆菌肽、H-胸苷、后马托品氢溴酸盐、透明质酸、氢化可的松、碘苷、吲哚美辛、肌醇三磷酸酯、肌醇磷酸酯、异氟磷、异山梨糖醇、氯苯醇酸铵乙酯、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、利多卡因、甲羟松、甲哌卡因、醋甲胆碱、醋甲唑胺、盐酸萘甲唑啉、那他霉素、硫酸新霉素、新斯的明、去甲肾上腺素、氧氟沙星、奥布卡因、羟甲唑啉、oxyphenonium、马来酸非利拉明、盐酸苯福林、磷脂酰肌醇磷酸酯、毒扁豆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸多粘菌素B、强的松龙磷酸钠、盐酸丙美卡因、丙美卡因、马来酸美吡拉敏、氢溴酸东茛菪碱、索比尼尔、乙酰磺胺、磺胺异噁唑二乙醇胺盐、他莫昔芬、盐酸丁卡因、四环素、盐酸四氢唑啉、马来酸噻吗洛尔及其半水合物、曲氟尿苷、托吡卡胺、阿糖腺苷、盐类和其它眼科可接受的盐类、及其混合物。优选药物活性化合物选自盐酸倍他洛尔、氯霉素、双氯芬酸、盐酸地匹福林、麻黄碱、重酒石酸肾上腺素、红霉素、硫酸庆大霉素、吲哚美辛、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、氧氟沙星、盐酸毛果芸香碱、硫酸多粘菌素B、强的松龙磷酸钠、四环素和其它眼科可接受的盐。更优选药物活性化合物选自盐酸倍他洛尔、氯霉素、双氯芬酸、盐酸地匹福林、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、盐酸毛果芸香碱和其它眼科可接受的盐。在本发明中环糊精可以是α、β或γ-环糊精本身，也可以是其衍生物，例如部分醚化的衍生物如羟烷基醚或它们的混合物。任意的环糊精并不自动与任意的药物化合物形成包合配合物。因此本发明优选涉及满足所用的药物化合物的空腔需要的环糊精。这一般可用α、β或γ-环糊精本身或合适取代的α、β、γ-环糊精或上述环糊精的混合物来完成。合适取代的α、β、γ-环糊精如烷基化、羟烷基化、羧烷基化或烷氧羰基-烷基化衍生物。其它典型实例是环糊精的糖类衍生物，如单或二糖基-α-、β-或γ-环糊精、单或二麦芽糖基-α-、β-或γ-环糊精、4-α-葡糖基麦芽糖基-环糊精。描述环糊精取代特征的另一个参数是取代度(d.s.)。取代度是决定环糊精空腔大小的另一个参数。环糊精是由几个葡萄糖单元组成的，每个葡萄糖单元上有三个游离羟基。因此，取代度可在0.125～3之间变化。在后一情况下，所有的游离羟基(γ-环糊精有24个)都可被取代，然而在前一情况下，仅仅只有1个羟基可被取代。当γ-环糊精用作药用活性药物的加溶剂(参见EP197,571)时优选取代度最小。在技术应用和例如酶中优选较高取代度。在后者中，较高取代度也造成位于γ-环糊精空腔中的羟基被官能化，由此导致空腔直径减小。通过选择合适的取代度和合适的取代基，可调节空腔的大小，以获得某一分子合适地嵌入环糊精空腔所需的最佳空间。优选取代度在0.125～1.5间变化，更优选0.125～0.5。优选环糊精是α-、β-或γ-环糊精、其衍生物及它们的混合物。其它优选的环糊精是单/二糖基-β-环糊精、单/二麦芽糖基-β-环糊精。特别优选环糊精是羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二甲基-β-环糊精和二甲基-γ-环糊精。用于本发明的环糊精的用量为0.01～20wt％，优选0.1～15wt％，更优选1～10wt％。仅有极少数的季铵盐在眼药中用于防腐，这与有大量已知的季铵盐(“quats”)在其它领域中用于防腐形成对比。这显然是受所述防腐剂的眼科耐受性的限制。因此在本发明中非常优选具有优异眼科耐受性的季铵盐。用于本发明的季铵盐可选自大量眼科可接受的盐，特别是选自氯化三苯唑，十六烷基三甲基溴化氨(西曲溴铵)、十六烷基氯化吡啶鎓、苯佐氯铵，苯索氯铵，度米芬(Bradosol)和苯扎氯铵。优选用于本发明的防腐剂是苯扎氯铵。其结构是N-苄基-N-(C8～C18烷基)-N，N-二甲基氯化铵。用于本发明的季铵盐的用量为0.00001～0.5wt％，优选0.0001～0.1wt％，更优选0.001～0.05wt％。用于本发明的亚烷基二醇可选自大量亚烷基二醇，其中亚烷基至多有18个(包括18个)碳原子，且可以是线型、环状或支化型。线型亚烷基的实例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，11-亚十一烷基。环状亚烷基的实例是1，2-顺或反-亚环丙基、1，2-或1，3-顺或反-亚环丁基、亚环戊基的R和S异构体、亚环己基或亚环庚基。支化亚烷基的实例是2-甲基-1，3-亚丙基，2，2-二甲基-1，4-亚丁基、3-乙基-2，4-亚丁基、2，3，4-三甲基-1，5-亚戊基、3-异丙基-1，6-亚己基或3-甲基-1，7-亚庚基。根据本发明优选的亚烷基二醇选自至多7个(包括7个)碳原子的亚烷基二醇。它们既可以是线型、支化，也可是环状。更优选亚烷基二醇选自有3～7个碳原子的线型、支化或环状亚烷基二醇。高度优选亚烷基二醇是1，2-或1，3-丙二醇、1，2-、1，3-、2，3-或1，4-丁二醇或戊二醇、己二醇和庚二醇的所有异构体。最优选丙二醇。用于本发明的亚烷基二醇的用量为0.01～20wt％，优选0.1～15wt％，更优选1～10wt％。在本发明中所有的烷基都是指至多18个(包括18个)，更优选12个，进一步更优选7个碳原子的线型或支化烷基。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、新戊基、辛基或十二烷基。在此所用的术语重量百分数(wt％)是基于所述组合物或目标总重量的重量百分数。在此所用的丙二醇是指1，2-丙二醇，除非具体说明。用以说明本发明的典型实验步骤描述如下，但在任何方面都不应该认为它们是对本发明的限制。实施例1.滴眼液配方</tables>实施例2，眼用凝胶配方</tables>实施例3.滴眼液配方</tables>实施例4根据欧洲药典推荐的标准比较滴眼液组合物的防腐效力。</tables>A达到欧洲药典推荐的标准A；B达到欧洲药典推荐的标准B；r.n.m.未达到欧洲药典推荐的标准欧洲药典(Ph.Eur.)描述了抗菌防腐剂的效力测试方法。由此，将防腐的溶液接种微生物，使一毫升感染制剂中含有105～106微生物。所用接种物不能超过所述制剂总体积的1％。五种微生物用于感染，它们的名称分别是铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白假丝酵母、黑曲霉。感染的溶液在室温、避光下保存。在规定的时间间隔后取出样品，用平板计数或者通过膜过滤来测定存活的微生物数目。对于眼用制剂，欧洲药典推荐的标准为“A”，要求感染24小时后，细菌微生物减少1000倍。根据欧洲药典的推荐，标准“B”仍然是可接受的，其要求感染24小时后，细菌微生物减少10倍。(详情请参见欧洲药典，1994)。因此，本发明中无论何时引用的欧洲药典的防腐效力标准都是指1994年版的标准。实施例5含有药物活性化合物的滴眼液配方防腐效力的测试同实施例4。</tables>实施例6，滴眼液配方实施例7，滴眼液配方，未达到欧洲药典推荐的标准。防腐效力的测定同实施例4。权利要求1.一种防腐的眼用组合物，包含环糊精、季铵盐、亚烷基二醇和药物活性化合物。2.根据权利要求1的防腐的眼用组合物，进一步包含载体。3.根据权利要求1的防腐的眼用组合物，进一步包含选自缓冲剂、加溶剂、配合剂、稳定剂、非季铵盐型防腐剂、活力增强剂和填充剂中的一种或多种赋形剂。4.根据权利要求1的防腐的眼用组合物，进一步包含载体和加溶剂。5.根据权利要求1的防腐的眼用组合物，进一步包含载体、加溶剂和配合剂。6.根据权利要求1～5的防腐的眼用组合物，其中该组合物达到欧洲药典防腐效力推荐标准。7.根据权利要求1～5的防腐的眼用组合物，其中季铵盐选自氯化三苯唑，十六烷基三甲基溴化铵(西曲溴铵)、十六烷基氯化吡啶鎓、苯佐氯铵、苯索氯铵，度米芬(Bradosol)和苯扎氯铵。8.根据权利要求1～5的防腐的眼用组合物，其中环糊精选自α-、β-或γ-环糊精、其衍生物及它们的混合物。9.根据权利要求8的组合物，其中环糊精选自单/二糖基-β-环糊精、单/二麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二甲基-β-环糊精和二甲基-γ-环糊精。10.根据权利要求1～5的防腐的眼用组合物，其中亚烷基二醇选自至多有7个碳原子的线型、支化或环状的亚烷基二醇。11.根据权利要求10的组合物，其中亚烷基二醇选自有3～7个碳原子的线型、支化或环状的亚烷基二醇。12.根据权利要求2的防腐的眼用组合物，其中载体选自水、纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素、中性Carbopol，和其混合物。13.根据权利要求3或4的防腐的眼用组合物，其中加溶剂选自tyloxapol、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚和这些化合物的混合物。14.根据权利要求3或5的防腐的眼用组合物，其中配合剂是EDTA或EDTA二钠盐。15.根据权利要求1的防腐的眼用组合物，其中药物活性化合物选自盐酸倍他洛尔、氯霉素、双氯芬酸、盐酸地匹福林、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、盐酸毛果芸香碱和这些化合物的盐或其它眼科可接受的盐。全文摘要本发明描述了一种药物组合物,特别是防腐的眼用组合物,包含环糊精、季铵盐、亚烷基二醇和药物活性化合物。文档编号A61K47/18GK1196676SQ96197051公开日1998年10月21日申请日期1996年9月5日优先权日1995年9月18日发明者G·L·凯斯,A·费茨,C·肖赫申请人:诺瓦提斯公司