专利名称：含有可吸收的聚氧杂酰胺的共混物的制作方法
技术领域：
本发明是1995年11月6日提交的专利申请流水号08/554,614的部分续申请，后者是1995年3月6日提交的专利申请流水号08/399,308，现为US专利5,464,929的部分续申请，这两篇专利文献被引入本文供参考，并且本发明涉及一种聚合物材料，和尤其涉及从聚氧杂酰胺制得的可吸收的产物及其与其它聚合物的共混物。
由于Carothers在二十世纪二十年代和三十年代的早期工作，芳族聚酯、尤其聚对苯二甲酸乙二醇酯已成为最有工业价值的聚酯类。这些聚合物的用途是与聚合物链中对亚苯基的刚性紧密相关的。对亚苯基在聚合链中的存在导致高熔点和良好的机械性能，尤其对于纤维、薄膜和一些模塑制品来说。事实上聚对苯二甲酸乙二醇酯已成为许多日常消费品如1升和2升软饮料容器所选择的聚合物。
几种相关的聚酯树脂已描述在US4,440,992，4,552,948和4,963,641中，其目的是通过用含有亚苯基的其它相应的二羧酸替代对苯二甲酸来改进对苯甲酸乙二醇酯的性能。这些聚合物一般经设计后可减少芳族聚酯的透气性。
还开发用于特殊应用的其它芳族聚酯类，如辐射稳定的生物可吸收材料。US专利4,510,295，4,546,152和4,689,424描述了辐射消毒的芳族聚酯，它用于制造缝合线等。这些聚合物，象聚对苯二甲酸乙二醇酯，在聚合物骨架上有苯基。
然而，对脂族聚酯报道的研究不多。在Carothers对聚酯作基础研究之后，脂族聚酯一般被忽略了，因为人们深信这些材料具有低的熔点和高的可溶性。唯一作过深入研究的脂族聚酯是聚丙酯类，如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(对-二恶烷酮)和聚己内酯。这些脂族聚内酯主要用于生物可吸收的外科缝合线和外科器械如外科用纤维。虽然聚丙酯已证明可用于许多应用中，但它们无法满足医学界所有的需要。例如，聚内酯的薄膜不易透水汽，从而不能理想地适合用作需要透水汽性能的绷带。
只有近年来人们重新注意到非内酯脂族聚酯。US专利5,349,028描述了通过让二醇与二羧酸反应形成预聚物链，然后互相偶联来制备非常简单的脂族聚酯的方法。这些聚酯主要用于纤维和模塑制品，因为这些聚酯在它们埋入地下如挖坑掩埋后可生物降解。然而，这些材料没有提到适合用于外科器材。
因此，本发明的目的是提供脂族聚氧杂酰胺(它包括聚氧杂酯-酰胺)和其与其它聚合物的共混物，它可用于外科器材如缝合线，模塑器件，药物释放母体，涂料，润滑剂等。
我们已发现，一类新的合成聚氧杂酰胺和其与其它聚合物的共混物，它们可用于生产各种有用的产品，包括外科器材如缝合线，带针头的缝合线，模塑器件，药物释放母体，涂料，润滑剂等。本发明的脂族聚氧杂酰胺是一种聚合物，它包括式I的第一种二价重复单元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和从下面通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合体中选择的第二种重复单元，其中X和Y选自-O-和-N(R)-，条件是X和Y不能同时是-O-；R，R1，和R2独立地选自氢和C1-C8-烷基；R3选自亚烷基单元和下式的氧化亚烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整数2-约5，D是0～约2,000中的整数，和E是约2-约5中的整数，只是当D是0时，E将是2-约12中的整数；R17是含有2-8个碳原子的亚烷基单元，它可被内部醚式氧、内部-N(R18)-或内部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-约2,000中的整数和优选在1-约1,000范围内的整数；R18和R21独立地选自氢和C1-C8-烷基；R5和R9选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7选自氢和C1-C8烷基；R8选自氢和甲基；F和K是2-6中独立选择的整数；B是1-n范围内的整数，要求通式III的数均分子量低于约200,000，优选低于100,000，和更优选低于40,000；P是1-m中的整数，要求通式XI的数均分子量低于约1,000,000，优选低于200,000，和更优选低于40,000；G表示从含有1-约200个羟基的上述醇的羟基减去1-L个氢原子后的残基；和L是约1-约200中的整数。
本发明的脂族聚氧杂酰胺(在本发明范围内还包括聚氧杂酯-酰胺)是1)脂族聚氧化二羧酸和二胺或氨基醇的反应产物，该二胺或氨基醇任意性地含有或不含有以下化合物中的一种，二醇(或聚二醇)，内酯(或内酯低聚物)，偶联剂或它们的混合物。
用于本发明中的合适脂族α-氧化二羧酸(或氧杂二羧酸)一般具有以下通式HO-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-OH V其中R，R1和R2独立地选自氢和C1-C8烷基，和R3是含有2-12个碳原子的亚烷基是以下通式的氧化亚烷基-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是约2-约5范围内的整数，D是0～约2000和优选1～约12中的整数，和E是约2-约5范围内的整数，例外的是当D为0时，E是2-12范围内的整数。这些脂族α-氧化二羧酸可由二醇或聚二醇与α-卤代羧酸和溴乙酸或氯乙酸在合适条件下反应制得的。
用于本发明中的合适的氨基醇、二胺、二醇或聚二醇具有满足下式的、含至多8个碳原子的重复单元H[-(N(R12)-R13-)U]OH VIAH[-(N(R14)-R15-)VN(R16)] VIBH[-(O-R4-)A]OH VICH[-(O-R19-)Z]N(R20)H VID其中R13，R15，R4和R19独立地是含有2-8个亚甲基单元的亚烷基单元，它可被内部醚式氧，内部-N(R18)-或内部-C(O)-R(R21)-所取代；R18和R21独立地选自氢和含1-8个碳原子的烷基；R12，R14，R16和R20独立地选自氢、C1-C8烷基及其混合基团；A，U，V和Z独立地是1-约2,000和优选1～1,000范围内的整数。合适氨基醇的例子包括选自以下这些的氨基醇乙醇胺，异丙醇胺，3-氨基-1-丙醇，4-氨基-1-丁醇，4-氯-2-丁醇，2-氨基-1-丁醇和2-(2-氨基乙氧基)乙醇。合适二胺的例子包括选自乙二胺，1，2-二氨基丙烷，1，3-二氨基丙烷，1，4-二氨基丁烷，1，4-二氨基环己烷和1，5-二氨基-3-氧杂戊烷的二胺。合适二醇的例子包括选自1，2-乙二醇(乙二醇)，1，2-丙二醇(丙二醇)，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，3-环戊烷二醇，1，6-己二醇，1，4-环己烷二醇，1，8-辛烷二醇和它们的混合物的二醇。优选的聚二醇的例子包括选自聚乙二醇(H[-O-CH2-CH2-]AOH)和聚丙二醇(H[-O-CH2-CH(CH3)-]AOH)的聚二醇。
由脂族二氧杂羧酸与上所讨论的氨基醇反应得到的聚合物应该是通常具有下式的聚合物[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-(N(R12-R13)U-]JVIIA其中R1，R2，R3，R12，R13和U如上所述；和J是约1-约10，000中的整数和优选是在约10～约1,000范围内和最优选在50～约200范围内的整数。
由脂族二氧杂羧酸与以上讨论的二胺反应得到的聚合物应该是以下通式的聚合物[-N(R16)-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-(N(R14)-R15)V-]JVIIB其中R1，R2，R3，R14，R15，R16，V和J如上所述。
由脂族二氧杂羧酸与上述氨基醇，二醇和二胺的混合物反应制得的聚合物应该是具有活性胺或羟基端基的聚合物。
用于本发明中的合适内酯单体一般具有下式
这些内酯单体(或等当量的酸)聚合后得到以下结构式的聚合物H[-O-R5-C(O)-]BOH IX(H-O-R9-C(O)]P-O-)LG X其中R5和R9独立地选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7独立地选自氢和C1-C8烷基；R8选自氢和甲基；F和K是2-6中的整数；B是1-n中的整数，要求通式IX的数均分子量低于约200,000，优选低于约100,000，更优选低于约40,000和最优选低于20,000；P是1-m中的整数，要求通式X的数均分子量低于约1,000,000，优选低于约200,000，更优选低于约40,000和最优选低于20,000，G表示从含有1-约200个羟基的上述醇的羟基减去1-L个氢原子的残基；和L是约1-约200中的整数。G优选是二羟基醇减去两羟基后的残基。合适的内酯衍生重复单元可以从下面的单体产生，这些单体包括但不限于选自乙交酯；d-丙交酯，1-丙交酯，内消旋-丙交酯，ε-己内酯，对-二噁烷酮，碳酸三亚甲基酯，1，4-二氧杂环庚-2-酮，1，5-二氧杂环庚-2-酮和它们的混合物。
由上述氨基醇、二胺和二醇(或聚二醇)VI与合适的脂族氧杂二羧酸或脂族聚氧化二羧酸V反应形成的聚合物也可以在第二级开环聚合反应中与内酯单体XIII在缩合共聚合反应中与上述内酯齐聚物IX或X进行共聚合反应，形成以下通式的聚合物[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R4)A-X)S-或 -(C(O)-R5-O)B]WXII[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-C-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R4)A-X)S--([-O-R9-C(O)]P-O-)LG]WXIII其中X和Y选自-O-和-N(R)-，前体是X和Y不能同时-O-；和S是约1-约10,000范围内的整数和优选是约1-约1,000范围内的整数和W是约1-约1,000范围内的整数。这些聚合物可以制成无规共聚物或嵌段共聚物。向上述化合物中添加偶联剂，它选自三官能度或四有度多元醇，羟基羧酸，多元羧酸(或其酸酐)。偶联剂的添加会引起长链的支化，能够赋予聚酯预聚物在熔化状态下的所需性能。合适的多官能度偶联剂的例子包括三羟甲基丙烷，甘油，季戊四醇，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，1，3，5-苯三酸，丙烷三羧酸，环戊烷四羧酸酐，三乙醇胺和它们的混合物。
凝胶化前所添加的偶联剂量是所使用偶联剂和聚氧杂酰胺的聚合条件或向其所要添加的预聚物的分子量之函数。一般，添加约0.1-约10mo1％的三官能或四官能偶联剂，以在合成过程中存在的或参与的1摩尔脂族聚氧杂酰胺聚合物的基础计。
脂族聚氧杂酰胺(还包括聚氧杂酯-酰胺)的制备方法优选是在升温和熔融缩聚条件下进行的聚合反应。有时候优选添加催化剂如有机金属化合物。优选的有机金属催化剂是基于锡的催化剂，例如辛酸锡。催化剂优选在混合物中以羟基、脂族聚氧化二羧酸和任意可有可无的内酯单体与催化剂之摩尔比为约5,000-约80,000/1存在。反应优选在减压和不低于约120℃的温度下进行。更高的聚合反应温度会导致共聚物分子量的进一步提高，而这是许多应用所需要的。所选择的具体反应条件取决于多个因素，包括所需聚合物的性能，反应混合物的粘度，和聚合物的玻璃化转变温度和软化温度。通过分析这些和其它因素可容易地确定优选反应条件温度、时间和压力。
一般，反应混合物保持在约220℃。聚合反应在这一温度下进行到达到共聚物所需分子量和百分转化率为止。通常需要约15分钟-24小时。提高反应温度一般会减少为获得特定的分子量所需要的反应时间，但也会增大副反应的程度。我们发现在约220℃下的反应一般是合适的。
在另一实施方案中，通过在熔融缩聚条件下制备脂族聚氧杂酰胺预聚物，然后添加至少一种内酯单体或内酯预聚物来制备脂族聚氧杂酰胺共聚物。然后让混合物处在所需温度和时间条件下使预聚物与内酯单体进行共聚合反应。如果使用内酯预聚物，缩聚条件可用来提高分子量。
预聚物的分子量以及其组成将根据该预聚物赋予共聚物的所需特性。然而，用来制备共聚物的脂族聚氧杂酰胺预聚物的分子量可提供特性粘度在约0.2-约2.0dl/g范围内，在25℃下在六氟异丙醇的0.1g/dl溶液中测得。本技术领域中的熟练人员会认识到，所述脂族聚氧杂酰胺预聚物也能从一种以上的二醇、氨基醇或二氧杂羧酸的混合物制备。
由本发明的方法制得的脂族聚氧杂酰胺的一个有益性质是酯键存在水解不稳定性，因而聚合物是生物可吸收的，因为当接触到湿的体组织时它易断裂成小的片段。为此，尽管可以想象到将共反应物引入到脂族二氧杂羧酸和二醇的反应混合物中以形成脂族聚氧杂酰胺预聚物，优选的是反应混合物不含有任何浓度的任何将使得最终制得的聚合物变得不可吸收的共反应物。优选地，反应混合物是基本上不含任何这类反应物，如果所得的聚合物被赋予不可吸收性的话。
本发明的这些脂族聚氧杂酰胺和在专利申请流水号08/399,308)(1995年3月6日)及授权于Ethicon、现为美国专利5,464,929中描述的那些可以与其它均聚物、共聚物和接枝共聚物一起共混，以赋予由该共混物形成的材料以新的性能。可以与脂族聚氧杂酰胺共混的其它聚合物包括但不限于，具有通式VIII所示重复单元的内酯型聚合物的均聚物和共聚物，聚酯(如己二酸酯)脂族聚氨酯，聚醚聚氨酯，聚酯聚氨酯，聚乙烯共聚物(如乙烯-乙酸乙烯共聚物和乙烯-丙烯酸乙酯共聚物)，聚环氧丙烷，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化四亚甲基，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(丙烯酸羟乙酯)，聚甲基丙烯酸羟乙酯。共聚物(即含有两种或多种重复单元)包括无规、嵌段和链段化共聚物。合适的内酯衍生重复单元可从下述单体产生，包括但不限于内酯单体类，它们选自乙交酯，d-丙交酯，1-丙交酯，内消旋一丙交酯，ε-己内酯，对-二噁烷酮，碳酸三亚甲基酯，1，4-二氧杂环庚-2-酮，1，5-二氧杂环庚-2-酮和它们的混合物。共混物可含有约1wt％-约99wt％的脂族聚氧杂酰胺。
对于某些应用，希望添加附加的成分如稳定剂，抗氧化剂，放射性遮光剂，填料或类似物。
可以使用现有技术中的常规混合方法来共混脂族聚氧杂酰胺和其它聚合物。例如，使用双辊塑炼机，密炼机(如布拉本德或班伯里密炼机)，挤塑机(双螺杆挤塑机)或类似机器来制备共混物。
本发明的聚合物共混物可由多种方法进行熔融加工，制备各种系列的有用器具。这些聚合物共混物经注塑或压塑加工制造可植入的医药和外科器材，尤其伤口闭合器材。优选的伤口闭合器材是外科夹具，U形针和缝合线。
另外，聚合物共混物通过挤塑制备纤维。如此制备的单丝纤维可以制成缝合线或结扎线，由已知技术将其接于外科用针头上，由已千技术包装和消毒。本发明的聚合物可以纺丝成多丝纱并经过机织或编织制成海绵或纱布，(或可制成无纺片)或用于与其它塑压结构结合作为人或动物体内的假体器械，其中需要有高抗拉强度和所需的柔性和/或韧性水平。有用的例子包括动脉、静脉或肠修复的导管，包括支化导管，神精缝接，腱缝接，定型和支撑损坏的表面擦伤的片料，尤其较大擦伤，或皮和皮下组织被损坏或外科移除的区域用的片料。
另外，该聚合物共混物可模塑制成膜，消毒时可用作帖合防护载体。本发明聚合物共混物的另一种选择加工技术包括溶剂流延，尤其在需要药物分送基质作用时更是如此。
更详尽地，本发明的丝、膜及模制品的外科和医疗用途包括但不必限于此a、烧伤敷料b、疝帖c、药制敷料d、筋膜代用品e、用于肝脏止血的纱布，织物，单子，毡子或海绵f、纱布绷带g、动脉移植物或代用品h、表皮用绷带i、结扎缝线j、矫形外科针或钉，夹，螺钉和板k、夹(例如静脉腔用)l、U形钉m、钩，钮和夹n、骨头替代品(例如假颚骨)o、宫内节育器(例如杀精子器)p、引流或测试管或毛细管q、外科仪器r、血管植入物或支撑物s、脊椎盘t、肾脏和人工心肺机的体外导管u、人造皮或其它物v、导管(包括但不限于，在US4,883,699中描述的导管，该专利被引入本文供参考)w、组织工程应用的骨骼和类似物。
在另一个实施方案中，聚合物共混物用于涂敷外科制品的表面以增加被涂表面的润滑性。聚合物共混物可用常规技术用作涂料，例如，在易挥发有机溶剂的稀释溶液中溶解该聚合物，溶剂的例子有丙酮，甲醇，乙酸乙酯或甲苯，然后将制品浸入溶液以涂其表面，一旦表面被涂，可从溶液中取出外科物品，可在室温或升温下干燥直到除去溶剂和任何残留反应物。
在涂料用途使用中，聚合物共混物将有以在每分升六氟异丙醇(HFIP)0.1g聚合物的溶液中测量的。比浓对数粘度在约0.05至约2.0dl/g，优选的0.10至约0.80dl/g如果比浓对粘度小于0.05dl/g，那么对于制备的膜或各种外科和医疗物品的表面来该聚合物共混物没有完整的必需品。另一方面，尽管可以使用比浓对数粘度大于2.0dl/g的聚合物共混物，但做起来非常困难。
尽管期望可用本发明的聚合物共混物涂敷许多外科物品(包括但并分限于内窥仪器)以改进用品的表面性质，但优选的外科用品是外科缝线和针。最优选的外科用品是缝线，最优选地接到针上。优选地，缝线是合成可吸收的缝线。这些缝线例如可由内酯单体如乙交酸，丙交酯，ε-己内酯，1，4-二噁酮和三亚甲基碳酸酯的均聚物和共聚物制成。优选的缝线是由聚乙交酯或聚(乙交酯共丙交酯)构成的编织多丝缝线。
在编织缝线的表面上施用的涂敷聚合物的量可由实验很容易地确定，并将取决于所选的特定共聚物和缝线。理想地，施于缝线表面的涂敷共聚物的量在范围被涂缝线的约0.5至约30％(重量)，优选约1.0至约20％(重量)，最优选1至约5％(重量)如果在缝线上涂敷的量大于约30％(重量)，可能会增加当缝线经过组织时涂料剥落的危险。
由于其有更滑的感觉，所以用本发明的聚合物共混物涂敷的缝线是所需求的，如此使外科医生更易于滑动缝线下的结到外科创伤的位置。另外，缝线是很柔韧的，因此外科医生在使用中更易于手术。与没有用本发明聚合物涂表面的缝线相比更能体现出这些优点。
在本发明的另一个实施方案中，当物品是外科针时，施于物品表面涂料的量是在针上生成的层厚度优选在约2至约20微米，更优选约4至约8微米。如果真上涂料量使得涂层厚度大于约20微米，或是如果厚度小于2微米，那么在针通过组织时达不到所需针的性质。
在本发明另一种实施方案中，可以使用聚合物共混物在药物释放基质中作药物载体。为形成该基质，可将聚合物共混物与治疗剂混合形成基质。可与本发明的聚合物共混物结合使用的不同治疗剂的种类是很多的，通常，可借用本发明的治疗制剂施用的治疗制剂包括但不限于抗感染药例如抗生素和抗病素剂；镇痛剂和镇镇痛合剂；抗厌食(anorexics)；抗蠕虫剂；抗关节炎药；抗哮喘剂；抗性惊；抗抑郁药；抗利尿剂；抗腹泻；抗组胺剂；抗炎剂；抗偏头痛制剂；止吐剂；抗肿瘤剂；抗怕金森氏症药；止痒药；抗精神病药；解热药；抗痉挛药；抗胆碱能药，拟交感神精药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂包括钙血管堵塞和β-堵塞如心得乐和抗心律失常；抗高血压；利尿剂；包括通常冠状的、外周的和大脑的血管舒张药；中枢神精系统刺激剂；咳嗽和感胃制剂，包括减充血剂，激素如雌烷二醇和其它类固醇，包括皮质类固醇；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松驰剂；抗副交感神精药；神精刺激剂；镇静剂；和安定药；及天然衍生或基因工程蛋白质，多糖，糖蛋白，或脂蛋白。
可以用任何适用的剂形施用药物输送基质，例如口服、肠胃外的，皮下移植物，阴道的或作为栓剂。可以通过将一种或多种治疗剂与共混物混合制成含聚合物共混物的基质植入物。治疗剂可以以液体，细分散固体，或以任何其它物理形式存在。典型地但任选地，基质将包括一种或多种添加剂，例如，无毒辅助物质例如稀释剂，载体，赋形剂，稳定剂或类似物。其它适宜的添加剂可以与共混物或药物活性剂或化合物配合，其中，如果使用水则在施用前应立刻加入。
治疗剂的量将取决于所用的特定药物和治疗的医疗条件。典型地，药物的用量相当于基质的约0.001％至约70％，更常用的约0.001％至约50％，最常用的0.001至约20％(重量)。
掺入到非肠道药中的聚合物共混物的量和类型将根据所用药的所需释放曲线和量变化。按给定的配方产品可以含有不同分子量的聚合物的掺混物以提供所需的释放曲线和浓度。
当与体液包括血液或类似液接触时，聚合共混物经逐步降解(主要经水解)同时持续和延长期地释放分散的药物(与等渗盐溶液的释放比较)。这可能导致药物有效量(比如说，0.0001mg/kg/小时至10mg/kg/小时)的延长输送(在期间比如说1至2000小时，优选2至800小时)。需要时这种剂形可根据治疗目的，害病程度，规定医生的诊断等服用。
药物和聚氧杂酰胺的各配方可在适宜的试管内和体内模式中试验以达到所需的药物释放曲线。例如，药物可与聚氧酰胺配合并给动物口服。然后可通过适当的方法例如在特定时间取血样并分析样品的药物浓度来监测药物释放曲线，此后或类似过程之后，本领域熟练技术人员能够配制各种配方。
本发明的聚合物，共聚物和掺混物可以交联以改变机械性能。可通过添加交联增强剂和/或辐射(如γ照射)完成交联。尤其是，可以使用交联以控制所说发明的水溶胀性。
在本发明的进一步实施方案中，可在工程细胞垫中使用该聚氧杂酰胺聚合物或这些聚合物的掺混物作为细胞支持物。本领域中已知适当的组织骨架结构，例如在US5306311中所述的假肢器官软骨，WO94/25079中所述的多孔生物可降解的骨架，和WO93/08850中所述的预形成血管植入物(由此本文参考引入这些文献)。本领域还已知在组织骨架中种苗和/或培养细胞的方法，例如在EPO422209B1，WO88/03785，WO90/12604和WO95/33821中公开的那些方法(由此本文参考引入这些文献)。
下述给定的实施例仅用于说明目的，无意以任何方式限制本发明的权利要求范围。在本发明范围和精神内许多其它方案对本领域熟练技术人员来说将成为显而易见的。
实施例13，6-二氧杂辛二酸及其二甲基酯的制备
由三甘醇的氧化合成该二酸3，6-二氧杂辛二酸。该氧化可在装有温度计、加料漏斗、气体吸收管和磁力搅拌棒的500ml三颈圆底烧瓶中进行。将反应烧瓶下降到放置在磁力搅拌器上的油浴中；将37.0g三甘醇加入到加料漏斗中。向反应烧瓶中加入157.3ml 60％硝酸溶液；将37.0g三甘醇加入到加料漏斗中。烧瓶的内容物被加热至78-80℃。将装有0.5g二醇和1ml浓硝酸的试管在水浴中加热，至开始出现棕色烟为止。将内容物加入到反应烧瓶中。混合物被搅拌几分钟，小心添加二醇。极小心地控制加料速率，保持反应在受控条件下进行。加料速度保持足够的低，以使放热反应混合物的温度保持在78-82℃。加料结束后(80分钟)，反应混合物的温度在78-80℃下保持另外1小时。在继续保持这一温度的同时，减压(水泵抽吸)下蒸除多余的硝酸和水。冷却浆状残余物，出现一些固体。该反应产物具有预期为二羧酸的IR和NMR谱；粗产物本身用于酯化反应。
该粗制二酸能够提纯到聚合反应所需要的纯度或另外还可转化成相应的二酯，该二酯被提纯和再水解成(提纯的)二酸。在另一种提纯方法中，提纯二酸的二胺盐，然后聚合成本发明的聚氧杂酰胺。
粗3，6-二氧杂辛二酸的酯化可按以下进行向装有36g粗二酸的反应烧瓶中添加110ml甲醇。在室温下搅拌3天，之后添加15g碳酸氢钠并搅拌过夜。过滤混合物除去固体物，向滤液中添加另外10g碳酸氢钠；这一混合物搅拌过夜。再次过滤混合物；滤液分馏。酯化产物的NMR分析显示为三甘醇酸二甲酯(78.4mol％)和三甘醇酸单甲酯(21.6mol％)。没有观察到二酸有明显的缩合。
实施例2从3，6-二氧杂辛二酸和乙醇胺制备聚氧杂酯酰胺
在适合缩聚反应的火焰干燥过的、机械搅拌的50ml玻璃反应器中加入等当量的0.1ml提纯3，6-二氧杂辛二酸(来自实施例1(17.81g))和0.1mol乙醇胺(6.11g)。这一般通过在反应器中投入精确化学计量的二酸和氨基醇来进行；此外还可以添加稍过量的乙二醇，代替一部分的氨基醇。在没有附加催化剂或有少量催化剂(例如0.0606ml的0.33M的辛酸锡在甲苯中的溶液)。在用氮气吹扫反应器并排气后，温度经26小时逐渐升温至180℃。然后温度180℃保持另外20小时；所有加热期间都是在一个大气压氮气气氛下进行，收集所形成的水。反应烧瓶冷却至室温；然后在减压下(0.015-1.0mm)经约32小时的时间缓慢升温至16.0℃，在这段时间收集附加的馏出液。温度160℃保持4小时，然后取出几克大小的聚合物样品。测得样品的比浓对数粘度(I.V.)为约0.2dl/g，在25℃下在六氟异丙醇中以0.1g/dl的浓度测定。聚合反应在减压下继续进行，同时经大约16小时从160℃升温至180℃；温度180℃被保持另外8小时，然后取出聚合物样品并测得I.V.为大约0.3dl/g。反应在180℃和减压下继续进行另外8小时。所得到的聚合物具有比浓对数粘度为大约0.4dl/g，在25℃和在HFIP中并在0.1g/dl的浓度下测定。
实施例3用3，6，9-三氧杂十一烷二酸和乙二胺制备聚氧杂酰胺
在适合于缩聚反应的火焰干燥时，机械搅拌的、250ml玻璃反应器中加入等当量的0.2mol(44.44g)3，6，9-三氧杂十一烷二酸和0.2mol(12.02g)乙二胺；这可通过在反应器中投入二酸和二胺的化学计量盐来方便地进行。此外可用稍过量的乙二醇代替一部分的二胺。聚合反应能够在没有催化剂或有少量催化剂(例如0.0606ml的0.33m的辛酸锡在甲苯中的溶液或10mg二丁基氧化锡)中进行。
在用氮气吹扫反应器并抽气之后，在1个大气压氮气气氛下经大约32小时的时间将反应烧瓶的内容物逐渐加热至180℃，在此期间收集所形成的水。让反应物料冷却至室温。反应物料在减压下(0.015-1.0mm)加热，在约40小时的时间内将温度逐渐升至180℃；在此过程中收集另外的馏出液。聚合反应在减压下继续进行，保持180℃另外16小时。所得到的聚合物的比浓对数粘度为大约0.5dl/g，在25℃和在HFIP中并在0.1g/dl浓度下测定。
实施例4用聚乙醇二酸和杰夫胺制备聚氧杂酰胺
在火焰干燥过的、机械搅拌的500ml玻璃反应器(适合于缩聚反应)中加入等当量的0.2mol(123.8g)聚乙二醇二酸(分子量约619)和0.2mol(117.7g)杰夫胺(胺封端的聚氧化乙烯)。这一般可通过在反应器中投入按化学计量的二酸和二胺或投入相应的二酸和二胺的预制盐来进行。作为另一种替代方法，稍过量的乙二醇可以代替一部分二胺。在没有添加或添加少量催化剂的情况下进行聚合反应。在用氮气吹扫反应器并排气后，反应烧瓶的内容物在一个大气压氮气气氛下加热，在约32小时内逐渐升温至200℃，在此期间收集所形成的水。反应烧瓶在减压(0.015-1.0mm)下经大约24小时从室温逐渐升温至140℃，在此期间收集附加的馏出液。在这一阶段取出大约10克聚合物样品，在HFIP中在25℃和0.1g/dl浓度下测得其I.V.大约为0.1dl/g。在约8小时的时间内从140℃升温至180℃的同时让聚合反应在减压下继续进行，然后在180℃保持另外8小时。反应温度然后被升高至190℃并在减压下保持该温度另外8小时。在HFIP中在25℃和0.1g/dl浓度下测得聚合物的比浓对数粘度大约为0.6dl/g。
权利要求
1.脂族聚氧杂酰胺，它包括通式I的第一种二价重复单元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和从下面通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合体中选择的第二种重复单元，其中X和Y选自-O-和-N(R)-，条件是X和Y不能同时是-O-；R，R1和R2独立地选自氢和C1-C8-烷基；R3选自亚烷基单元和下式的氧化亚烷基-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整数2-约5，D是0～约2,000中的整数，和E是约2-约5中的整数，只是当D是0时，E将是2-约12中的整数；R17是含有2-8个碳原子的亚烷基单元，它可被内部醚式氧、内部-N(R18)-或内部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-约2,000中的整数；R18和R21独立地选自氢和C1-C8-烷基；R5和R9选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7选自氢和C1-C8烷基；R8选自氢和甲基；F和K是2-6中独立选择的整数；B是1-n范围内的整数，要求通式III的数均分子量低于约200,000；P是1-m中的整数，要求通式XI的数均分子量低于约1,000,000；G表示从含有1-约200个羟基的上述醇的羟基减去1-L个氢原子后的残基；和L是约1-约200中的整数。
2.权利要求1的脂族聚氧杂酰胺，其中式III的数均分子量低于100,000。
3.权利要求1的脂族聚氧杂酰胺，其中聚合物具有下式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R17)T-X)S(C(O)-R5-O)B]W其中S是约1～约10,000中的整数和W是约1～约1,000中的整数。
4.权利要求1的脂族聚氧杂酰胺，其中聚合物具有下式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R17)T-X)S([-O-R9-C(O)]P-O-)LG]W其中S是约1～约10,000中的整数和W是约1～约1,000中的整数。
5.从脂族聚氧杂酰胺制造的器材，该脂族聚氧杂酰胺包括通式I的第一种二价重复单元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和从以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合体中选择的第二种重复单元，其中X和Y选自-O-和-N(R)-，条件是X和Y不能同时是-O-；R，R1，和R2独立地选自氢和C1-C8-烷基；R3选自亚烷基单元和下式的氧化亚烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-IV其中C是整数2-约5，D是O～约2,000中的整数，和E是约2-约5中的整数，只是当D是0时，E将是2-约12中的整数；R17是含有2-8个碳原子的亚烷基单元，它可被内部醚式氧、内部-N(R18)-或内部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-约2,000中的整数；R18和R21独立地选自氢和C1-C8-烷基；R5和R9选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7选自氢和C1-C8烷基；R8选自氢和甲基；F和K是2-6中独立选择的整数；B是1-n范围内的整数，要求通式III的数均分子量低于约200,000；P是1-m中的整数，要求通式XI的数均分子量低于约1,000,000；G表示从含有1-约200个羟基的上述醇的羟基减去1-L个氢原子后的残基；和L是约1-约200中的整数。
6.权利要求5的器材，其中器材是可被吸收的外科器材。
7.权利要求6的可被吸收的外科器材选自烧伤敷料，疝贴，药制敷料，筋膜代用品，纱布，织物，单子，毡子，海绵，纱布绷带，动脉移植物，表皮用绷带，表皮用绷带，结扎缝线，矫形外科针或针，夹，螺钉，板，夹具，U形针，钩，钮，夹子，骨胳替代品，官内节育器，管，外科仪器，血管植入物，血管支持物，脊椎盘，和人造皮肤。
8.权利要求6的可被吸收的外科器材，其中器材是单丝。
9.用可被吸收的涂料涂敷的器材，涂料包括脂族聚氧杂酰胺，该脂族聚氧杂酰胺具有通式I的第一种二价重复单元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和从以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合体中选择的第二种重复单元，其中X和Y选自-O-和-N(R)-，条件是X和Y不能同时是-O-；R，R1，和R2独立地选自氢和C1-C8-烷基；R3选自亚烷基单元和下式的氧化亚烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整数2-约5，D是0～约2,000中的整数，和E是约2-约5中的整数，只是当D是0时，E将是2-约12中的整数；R17是含有2-8个碳原子的亚烷基单元，它可被内部醚式氧、内部-N(R18)-或内部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-约2,000中的整数；R18和R21独立地选自氢和C1-C8-烷基；R5和R9选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7选自氢和C1-C8烷基；R8选自氢和甲基；F和K是2-6中独立选择的整数；B是1-n范围内的整数，要求通式III的数均分子量低于约200,000；P是1-m中的整数，要求通式XI的数均分子量低于约1,000,000；G表示从含有1-约200个羟基的上述醇的羟基减去1-L个氢原子后的残基；和L是约1-约200中的整数。其中聚氧杂酰胺的比浓对数粘度为约0.05～约2.0dl/g，在25℃下在六氟异丙醇(HFIP)的0.1g/dl溶液中测量。
10.包括药物和脂族聚氧杂酰胺的药物稀释放基质，该脂族聚氧杂酰胺包括通式I的第一种二价重复单元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和从以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合体中选择的第二种重复单元，其中X和Y选自-O-和-N(R)-，条件是X和Y不能同时是-O-；R，R1，和R2独立地选自氢和C1-C8-烷基；R3选自亚烷基单元和下式的氧化亚烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整数2-约5，D是0～约2,000中的整数，和E是约2-约5中的整数，只是当D是0时，E将是2-约12中的整数；R17是含有2-8个碳原子的亚烷基单元，它可被内部醚式氧、内部-N(R18)-或内部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-约2,000中的整数；R18和R21独立地选自氢和C1-C8-烷基；R5和R9选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7选自氢和C1-C8烷基；R8选自氢和甲基；F和K是2-6中独立选择的整数；B是1-n范围内的整数，要求通式III的数均分子量低于约200,000；P是1-m中的整数，要求通式XI的数均分子量低于约1,0000,000；G表示从含有1-约200个羟基的上述醇的羟基减去1-L个氢原子后的残基；和L是约1-约200中的整数。
11.包括脂族聚氧杂酰胺和第二种聚合物的聚合物共混物，其中脂族聚氧杂酰胺包括通式I的第一种二价重复单元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LGXI和其混合体中选择的第二种重复单元，其中X和Y选自-O-和-N(R)-，条件是X和Y不能同时是-O-；R，R1，和R2独立地选自氢和C1-C8-烷基；R3选自亚烷基单元和下式的氧化亚烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整数2-约5，D是0～约2,000中的整数，和E是约2-约5中的整数，只是当D是0时，E将是2-约12中的整数；R17是含有2-8个碳原子的亚烷基单元，它可被内部醚式氧、内部-N(R18)-或内部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-约2,000中的整数；R18和R21独立地选自氢和C1-C8-烷基；R5和R9选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7选自氢和C1-C8烷基；R8选自氢和甲基；F和K是2-6中独立选择的整数；B是1-n范围内的整数，要求通式III的数均分子量低于约200,000；P是1-m中的整数，要求通式XI的数均分子量低于约1,000,000；G表示从含有1-约200个羟基的上述醇的羟基减去1-L个氢原子后的残基；和L是约1-约200中的整数；第二种聚合物选自具有通式III和XI表述的重复单元的内酯型聚合物的均聚物和共聚物，脂族聚氨酯，聚醚聚氨酯，聚酯聚氨酯，聚乙烯共聚物，聚酰胺，聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化四亚甲基，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(丙烯酸羟乙酯)，聚(甲苯丙烯酸羟乙酯)和它们的混合物。
12.权利要求11的聚合物共混物，其通式III的数均分子量低于100,000。
13.权利要求11的聚合物共混物，其中聚合物具有以下通式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R17)T-X)S(C(O)-R5-O)B]W其中S是约1～约10,000中的整数，和W是约1～约1,000中的整数。
14.权利要求11的聚合物共混物，其中脂族聚氧杂酰胺具有以下通式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(Y-R17)T-X)S([-O-R9-C(O)]P-O-)LG]W其中S是约1～约10,000中的整数和W是约1～约1,000中的整数。
15.从包括脂族聚氧杂酰胺和第二种聚合物的聚合物共混物制造的器具，该脂族聚氧杂酰胺包括通式I的第一种二价重复单元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI和其混合体中选择的第二种重复单元，其中X和Y选自-O-和-N(R)-，条件是X和Y不能同时是-O-；R，R1，和R2独立地选自氢和C1-C8-烷基；R3选自亚烷基单元和下式的氧化亚烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整数2-约5，D是0～约2,000中的整数，和E是约2-约5中的整数，只是当D是0时，E将是2-约12中的整数；R17是含有2-8个碳原子的亚烷基单元，它可被内部醚式氧、内部-N(R18)-或内部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-约2,000中的整数；R18和R21独立地选自氢和C1-C8-烷基；R5和R9选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7选自氢和C1-C8烷基；R8选自氢和甲基；F和K是2-6中独立选择的整数；B是1-n范围内的整数，要求通式III的数均分子量低于约200,000；P是1-m中的整数，要求通式XI的数均分子量低于约1,000,000；G表示从含有1-约200个羟基的上述醇的羟基减去1-L个氢原子后的残基；和L是约1-约200中的整数；第二种聚合物选自具有通式III和XI表达的重复单元的内酯型聚合物的均聚物和共聚物，脂族聚氨酯，聚醚聚氨酯，聚酯聚氨酯，聚乙烯共聚物，聚酰胺，聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化四亚甲基，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(丙烯酸羟乙酯)，聚(甲苯丙烯酸羟乙酯)和它们的混合物。
16.权利要求15的可被吸收的外科器材，该器材选自烧伤敷料，疝贴，药物敷料，筋膜代用品，纱布，织物，单子，毡子，海绵，纱布绷带，动脉移植物，表皮用绷带，结扎缝线，矫形外并针或钉，夹，螺钉，板，夹具，U形针，钩，钮，夹子，骨骼替代品，官内节育器，管，外科仪器，血管植入物，血管支持物，脊椎盘，和人造皮肤。
17.用包括脂族聚氧杂酰胺和第二种聚合物的共混物的聚合物共混物涂敷的器材，其中脂族聚氧杂酰胺通式I的第一种二价重复单元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LGXI和其混合体中选择的第二种重复单元，其中X和Y选自-O-和-N(R)-，条件是X和Y不能同时是-O-；R，R1，和R2独立地选自氢和C1-C8-烷基；R3选自亚烷基单元和下式的氧化亚烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整数2-约5，D是0～约2,000中的整数，和E是约2-约5中的整数，只是当D是0时，E将是2-约12中的整数；R17是含有2-8个碳原子的亚烷基单元，它可被内部醚式氧、内部-N(R18)-或内部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-约2,000中的整数；R18和R21独立地选自氢和C1-C8-烷基；R5和R9选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7选自氢和C1-C8烷基；R8选自氢和甲基；F和K是2-6中独立选择的整数；B是1-n范围内的整数，要求通式III的数均分子量低于约200,000；P是1-m中的整数，要求通式XI的数均分子量低于约1,000,000；G表示从含有1-约200个羟基的上述醇的羟基减去1-L个氢原子后的残基；和L是约1-约200中的整数；第二种聚合物选自具有通式III和XI表达的重复单元的内酯型聚合物的均聚物和共聚物，脂族聚氨酯，聚醚聚氨酯，聚酯聚氨酯，聚乙烯共聚物，聚酰胺，聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化四亚甲基，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(丙烯酸羟乙酯)，聚(甲苯丙烯酸羟乙酯)和它们的混合物。其中共混物的比浓对数粘度在25℃下在六氟异丙醇(HFIP)的0.1g/dl溶液中测得为约0.05～约2.0dl/g。
18.包括药物及脂族聚氧杂酰胺和第二种聚合物的聚合物共混物的药物释放基质，该脂族聚氧杂酰胺通式I的第一种二价重复单元[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和以下通式[-Y-R17-]TII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R9-C(O)]P-O-)LGXI和其混合体中选择的第二种重复单元，其中X和Y选自-O-和-N(R)-，条件是X和Y不能同时是-O-；R，R1，和R2独立地选自氢和C1-C8-烷基；R3选自亚烷基单元和下式的氧化亚烷基；-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是整数2-约5，D是0～约2,000中的整数，和E是约2-约5中的整数，只是当D是0时，E将是2-约12中的整数；R17是含有2-8个碳原子的亚烷基单元，它可被内部醚式氧、内部-N(R18)-或内部-C(O)-N(R21)-所取代；T是1-约2,000中的整数；R18和R21独立地选自氢和C1-C8-烷基；R5和R9选自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)4-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)K-C(O)-CH2-；R6和R7选自氢和C1-C8烷基；R8选自氢和甲基；F和K是2-6中独立选择的整数；B是1-n范围内的整数，要求通式III的数均分子量低于约200,000；P是1-m中的整数，要求通式XI的数均分子量低于约1,000,000；G表示从含有1-约200个羟基的上述醇的羟基减去1-L个氢原子后的残基；和L是约1-约200中的整数；第二种聚合物选自具有通式III和XI表达的重复单元的内酯型聚合物的均聚物和共聚物，脂族聚氨酯，聚醚聚氨酯，聚酯聚氨酯，聚乙烯共聚物，聚酰胺，聚乙烯醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧化四亚甲基，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，聚(丙烯酸羟乙酯)，聚(甲苯丙烯酸羟乙酯)和它们的混合物。
全文摘要
本发明描述了可用于制造外科器材如缝合线、带针头缝合线、模塑器具和类似物的脂族聚氧杂酰胺聚合物及其共混物。本发明的脂族聚杂酰胺具有以下通式I的第一种二价重复单元[X-C(O)-C(R
文档编号A61K9/20GK1167126SQ97110090
公开日1997年12月10日 申请日期1997年3月5日 优先权日1996年3月5日
发明者R·S·比兹维达, D·D·雅米奥科斯基 申请人:伊西康公司