专利名称：一种用于降血脂的辅酶a口服制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗高血脂病的药物及制备方法，具体涉及辅酶A口服制剂及制备方法。
辅酶A是一种普遍存在于生物体内的活性物质，由泛酸、腺嘌呤、核糖、半胱胺和磷酸组成。它是体内乙酰化反应的辅酶，对糖、脂肪和蛋白质的代谢起着非常重要的作用，如三羧酸循环的进行、肝糖原的积存、乙酰胆碱的合成、胆固醇量的降低及血浆脂肪含量的调节、甾体物质的合成等，均和其有密切的关系。对某些病人的厌食、乏力等症状都有显著的改善作用，在临床上为各种疾病的辅助治疗药物，常用于治疗动脉硬化、慢性动脉炎、心肌梗塞、心肌炎、各种肝病、白细胞减少症、血小板减少性紫癜、慢性肾机能不全所引起的急性无尿、肾病综合症、尿毒症、初生儿缺氧、糖尿病酸中毒等。由于辅酶A在肠道中易受磷酸酯酶作用脱磷酸基后失活，多年来辅酶A只能由注射途径给药，既给病人带来了痛苦和麻烦，也增加了病人的经济负担，从而限制了辅酶A的广泛应用。
本发明的目的在于克服上述辅酶A制剂的不足，提供一种可供口服吸收的、疗效稳定的辅酶A制剂及制备方法。
本发明公开的辅酶A口服制剂是由活性成份辅酶A0.04～9.99％，抗氧剂0.4～99.55％，酸性缓冲剂或酸化剂0.4～99.55％及药用辅料0～98.99％组成的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂及微囊等。
本发明公开的辅酶A口服制剂的制备方法，是将1份辅酶A加入到20～800倍无盐水中，加入0～20倍的抗氧剂，1～20倍酸性缓冲剂或酸化剂，0～40倍增量剂，溶解后冻干，作为制备制剂的原料冻干粉。分别以冻干粉中辅酶A量计，在冻干粉中加入1～2489倍抗氧剂，0～2489倍酸性缓冲剂或酸化剂混匀后，按常规方法与药用辅料制成辅酶A口服片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或微囊等。
本发明通过下述常规方法制得片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或微囊将含辅酶A为1份的上述制剂原料冻干粉，加入1～2489倍抗氧剂，0～2489倍酸性缓冲剂或酸化剂及适量粘合剂、崩解剂、增量剂混合均匀，加适量淀粉浆制粒，压片、干燥后即得每片含辅酶A10～500李普曼单位的片剂。
将含辅酶A为1份的上述制剂原料冻干粉，加入1～2489倍抗氧剂，0～2489倍酸性缓冲剂或酸化剂及适量粘合剂、崩解剂、增量剂混合均匀，按不同剂量包装，即制得散剂；加适量淀粉浆制粒、干燥后，按不同剂量无菌包装即制得每包含辅酶A10～500李普曼单位的颗粒剂；或将干燥后的颗粒充填入空胶壳中，即制得每粒含辅酶A10～500李普曼单位的胶囊。
将含辅酶A为1份的上述制剂原料冻干粉，加入1～2489倍抗氧剂、0～2489倍酸性缓冲剂或酸化剂粉碎混和后加入EC异丙醇溶液中，喷雾干燥即得辅酶A的EC微囊。
本发明所述的抗氧剂可以是维生素C、硫脲、谷胱甘肽、丙氨酸、半胱氨酸等可用于医药用途的抗氧剂。
本发明所述的酸性缓冲剂可以是磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等可用于医药用途的酸性缓冲剂；所述的酸化剂可以是柠檬酸、门冬氨酸、谷氨酸、叶酸、枸橼酸等可用于医药用途的酸化剂。
本发明所述的药用辅料为常用的粘合剂如淀粉、羟丙基淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、明胶浆、PVP胶浆；崩解剂如羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素；润滑剂如改良淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶、氢氧化铝；增量剂如淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机化合物、有机盐类及己糖酸类或戊糖醇。
本发明的辅酶A口服制剂用于临床剂量为每日服用含辅酶A10～500李普曼单位。纯辅酶A每毫克为413李普曼单位，药用辅酶A每毫克约为250李普曼单位，即每100李普曼单位辅酶A约为0.4mg。
存在于肠道中的磷酸酯酶在通常条件下能较快将肠道中辅酶A上的3位磷酸基脱下，从而使辅酶A失活。磷酸酯酶作用的最适宜PH是9.8。氧化型辅酶A较还原型的辅酶A更易失活。本发明根据辅酶A在肠道失活的酶反应过程，从制剂配方入手，在制剂中加入抗氧剂以使辅酶A保持还原态；加入酸性缓冲剂或酸化剂以使辅酶A口服后在肠道形成一个偏酸性的微环境，在此条件下，暂时抑制磷酸酯酶对辅酶A的降解作用，辅酶A就可以在失活前被吸收，从而可以发挥与注射剂相似的生物效应。
用本发明的辅酶A口服制剂与辅酶A注射剂进行血小板减少症的药效试验1、对动物外周血小板的作用对象取实验用狗10只，各取5只分别给予口服及注射辅酶A，定期取血测定外周血之血小板，观察其用药前后的变化规律。
辅酶A剂量口服组，每次100单位，每日二次。注射组每次35单位，每日二次。
结果应用个别对比性试验对实验动物狗在给予辅酶A前后的血小板量的变化进行统计分析，其结果见表1。认为外源性辅酶A无论注射或口服给药在短期内均能增加正常试验动物狗的血小板。注射组第八天平均增加17.08万/立方毫米(P＜0.01)；口服组第六天平均增加13.3万/立方毫米(P＜0.05)，其后逐渐恢复正常水平。从而证明口服辅酶A可经胃肠道吸收，发挥与注射相似的生物效应。
表一辅酶A对实验动物狗的血小板的作用(单位万/立方毫米)<
2、对由化学品引起的人体血小板减少的作用对象选择由化学品引起的血小板计数＜8万/立方毫米者为对象，其中单纯性血小板减少症15例，男10女5，年龄29-56岁。血小板与白细胞同时减少者15例，男6女9，年龄31-66岁。
辅酶A口服剂量每次一片，每片35单位，每日空腹用药三次。用药一月为一疗程。
检查用药前后血小板的变化。用药期间停服其它药物，不脱离原工作岗位及改变工作性质与环境。
结果应用个别对比试验比较单纯血小板减少症及血小板与白细胞同时减少的病员各15例，服用辅酶A口服片一月后比较用药前后血小板的变化。(见表二)表明辅酶A片对由化学品引起的血小板减少，无论是单纯性血小板减少还是血小板与白细胞同时减少均有明显增加的作用，经统计处理认为具有非常明显的统计学意义(P＜0.001)，单纯性血小板减少，用药后平均增加2.69万/立方毫米。血小板增加超过2.0万/立方毫米以上者，占86.6％。白细胞与血小板同时减少者用药后平均增加2.42万/立方毫米。血小板增加超过2.0万/立方毫米以上者占66.6％。所有病例用药期间未见任何毒副作用，大多数病例服药后自觉精神好，食欲增加。
表二辅酶A对化学品引起人体血小板减少的作用(单位万/立方毫米
上述试验结果表明本发明的辅酶A口服制剂与注射剂两种不同途径给药，所产生的生物效应统计学上无显著差异，故认为口服辅酶A可被胃肠道吸收并在肌体中产生相应的生物效应。
本发明另一目的是公开辅酶A在降血脂方面的新用途。
众所周知，高血压、高血脂是心脑血管病的主要诱因。高血脂症中的胆固醇除菸酸、肌醇等常用药物外由于洛伐斯汀(Lovostatin)等能抑制内源性胆固醇的合成也颇见成效，但对甘油三酯尚缺乏安全有效的药物可供选用。WHO推荐的安妥明类及其衍生物虽则可以有效降低血液中甘油三酯之浓度，但因对肝肾等主要脏器有不良影响，尤其不适用于老年高甘油三酯患者，临床使用总受一定限制。且现有的降脂药物价格都较高，由于需要长期服用，患者在经济上的负担就较重。
辅酶A可改善IIb及IV型高脂血症患者的脂质代谢，在脂食后可迅速使其脂蛋白电泳谱趋于正常，而对正常人则无此种效应。因此推理这两型高脂血症可能与辅酶A供应不足有关，而辅酶A是广泛存在于一切生活细胞中参与乙酰化反应的一种辅酶，其在生物机体的代谢过程涉及的面极其广泛，又极重要，它参与糖、脂肪、蛋白质及能量的代谢。生物体内脂肪酸的生理代谢-β氧化必须有辅酶A的参与才逐步分解成乙酰辅酶A，在线粒体内进入三羧酸循环进一步将乙酰基氧化成水及二氧化碳并释出能量。也许，外源性辅酶A降血脂的作用与此有关。辅酶A口服制剂中的辅酶A系利用生物技术制备的生源性物质，长期服用未见不良反应，与现有的降血脂药物尤其是降甘油三酯药物相比具有无毒副作用，剂量小，价廉的优点。
辅酶A对高脂血者血清甘油三酯及胆固醇的作用试验结果如下对象选择血脂高于正常人90％上限值，即血清胆固醇＞230毫克％，或甘油三酯＞160毫克％者为对象，共计39例，其中男14例，年龄在28-65岁，女25例，年龄在32-70岁。
辅酶A口服剂量每次一片，每片35单位，每日空腹用药三次。用药三月为一疗程。服药期间膳食如常，停服其它降脂药物。
血酯测定服药前服药后1月及3月抽饿12-14小时静脉血，分离血清后测定血清胆固醇及甘油三酯含量、询问病史、测血压与检查肝功。
结果(1)对甘油三酯的作用应用个别对比试验对高脂血者口服辅酶A片前后血清甘油三酯含量的改变进行统计，结果见表三。
表明服用辅酶A片1月及3月后，血清甘油三酯含量显著下降，经统计处理，具有非常显著的统计学意义(P＜0.001)，平均下降分别为64.2毫克％及75.5毫克％。39例服药一月后甘油三酯下降超过20毫克％以上者26例，有效率为66.7％，有效病例平均下降112.2毫克％，4例无变化，9例与服药前相比稍有增加。
37例用药三月后血清甘油三酯下降的有效率为70.3％，平均下降118毫克％，最多者降低290毫克％，4例无效，7例稍有增加。
(2)对胆固醇的作用应用个别对比性试验对高脂血者口服辅酶A片前后血清胆固醇含量的改变进行统计，结果见表四。
表明服用辅酶A片1月及3月后血清胆固醇含量下降，经统计处理，具有非常显著的统计学意义(P＜0.001)，平均分别降低25.7毫克％及22.1毫克％。
服药1月及3月后胆固醇下降超过20毫克％以上者分别占56.4％及48.6％，有效病例胆固醇平均降低44.4毫克％及56.1毫克％，分别有2例和3例用药后胆固醇稍有上升。
连续服用三月未见毒副作用，对肝、肾功能及血压无不良影响。部分病例服药后自觉睡眠好，食欲增进。
需要指出的是，辅酶A降血脂只针对高脂血症中的IIb及IV型(即高甘油三酯症和高甘油三酯合并高胆固醇症)，而此两型患者占高血脂患者总数的80～85％。本临床试验所选用患者为未曾分型的，可以预见，辅酶A在IIb及IV型患者使用有效率会更高。
表三口服辅酶A前后血清甘油三酯含量的改变(毫克％)
试验表明口服辅酶A片能有效降低高脂血症患者，尤其是IIb及IV型患者血清中的甘油三酯和胆固醇量，其有效率与下降幅度与美国FDA推荐的若干药物如安妥明及日本的潘特生等相似，并具无毒、价廉、剂量小之优点。
本发明公开的的辅酶A口服制剂及制备方法，解决了辅酶A口服途径给药易失活的难题，使辅酶A口服治疗各类疾病成为可能，大大减轻了病人注射的痛苦和麻烦，也减轻了病人的经济负担。本发明公开的辅酶A用于高血脂症治疗的新用途，疗效显著，拓展了辅酶A在医药上的应用。由于辅酶A是生源性物质，与同类降血脂药相比更具有安全无毒、价廉、剂量小的优点。同时可弥补现有降脂药在功能方面的不足，具有很好的开发应用前景。
实例1、制备辅酶A口服制剂原料取500000李普曼单位辅酶A丙酮粉加750毫升无盐水溶解，然后依次加入25克维生素C，25克磷酸二氢钠，25克甘露醇搅拌使溶，冷冻干燥即得。
实例2、制备辅酶A口服片剂100000李普曼单位辅酶A口服制剂原料(15.4g)，45克维生素C，淀粉20克，糖粉10克，硬脂酸镁4克，淀粉浆(17％)适量。
将上述原料粉碎混匀，加适量淀粉浆制粒，干燥后用100毫克的冲模压制成片，即可。
实例3、制备辅酶A胶囊100000李普曼单位辅酶A口服制剂原料(15.4g)，维生素C45克，甘露醇39.6克，混匀制成胶囊1000粒。
实例4、制备辅酶A口服散剂或颗粒剂100000李普曼单位辅酶A口服制剂原料(15.4g)加入维生素45克，加入各种药用辅料最终使每一剂量实际辅酶A含量为10～500单位，无菌分装包装即可。
实例5、制备辅酶A肠溶胶囊剂100000李普曼单位辅酶A口服制剂原料，70克维生素C，10克磷酸二氢钠，19.6克甘露醇混匀制成肠溶胶囊1000粒。
实例6、制备辅酶A口服片剂35000李普曼单位辅酶A口服制剂原料，50克谷光甘肽，10克磷酸二氢钠，淀粉15克，糖粉10克，硬脂酸镁4克，淀粉浆(17％)适量。
将上述原料粉碎混匀，加适量淀粉浆制粒，干燥后用100毫克的冲模压制成片，即可。每片含辅酶A35单位。
实例7、制备辅酶A胶囊剂50000李普曼单位辅酶A口服制剂原料，5克半胱氨酸，5克磷酸二氢钠，89.6克甘露醇混匀制成胶囊1000粒，每粒含辅酶A50单位。
实例8、制备辅酶A肠溶胶囊剂100000李普曼单位辅酶A口服制剂原料，10克谷胱甘肽，70克磷酸二氢钠，19.6克甘露醇混匀制成肠溶胶囊1000粒。
实例9、制备辅酶A微囊100000李普曼单位辅酶A口服制剂原料，70克维生素C，10克磷酸二氢钠研成粉末状，混匀后加入到EC的异丙醇溶液中，喷雾干燥后即得辅酶A的EC微囊，压片即得。
权利要求
1.一种辅酶A口服制剂，其特征在于所述的口服制剂由0.04～9.99％辅酶A，0.4～99.55％抗氧剂，0.4～99.55％酸性缓冲剂或酸化剂及0～98.99％药用辅料所组成。
2.一种如权利要求1所述的辅酶A口服制剂，其特征在于其中所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或微囊。
3.一种如权利要求1或2所述的辅酶A口服制剂，其特征在于其中所述的抗氧剂是维生素C、硫脲、谷胱甘肽、丙氨酸、半胱氨酸等可用于医药用途的抗氧剂。
4.一种如权利要求1或2所述的辅酶A口服制剂，其特征在于其中所述的酸性缓冲剂是磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等可用于医药用途的酸性缓冲剂；所述的酸化剂是柠檬酸、门冬氨酸、谷氨酸、叶酸、枸橼酸等可用于医药用途的酸化剂。
5.一种如权利要求1或2所述的辅酶A口服制剂，其特征在于其中所述的药用辅料为常用的药用粘合剂、崩解剂、润滑剂或增量剂等。
6.一种如权利要求1所述的辅酶A口服制剂的制备方法，其特征在于它是将1份辅酶A加入到20～800倍无盐水中，加入0～20倍的抗氧剂，1～20倍酸性缓冲剂或酸化剂，0～40倍增量剂，溶解后冻干，将此作为制备制剂的原料冻干粉；分别以冻干粉中辅酶A量计，在冻干粉中加入1～2489倍抗氧剂，0～2489倍酸性缓冲剂或酸化剂混匀后，按常规方法与药用辅料制成辅酶A口服片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或微囊等。
7.一种如权利要求6所述的辅酶A口服制剂的制备方法，其特征在于其中所述的片剂是由下述方法制得的将含辅酶A为1份的上述制剂原料冻干粉，加入1～2489倍抗氧剂，0～2489倍酸性缓冲剂或酸化剂及适量粘合剂、崩解剂、增量剂混合均匀，加适量淀粉浆制粒、压片、干燥后即得每片含辅酶A10～500李普曼单位的片剂。
8.一种如权利要求6所述的辅酶A口服制剂的制备方法，其特征在于其中所述的散剂、颗粒剂、胶囊剂是由下述方法制得将含辅酶A为1份的上述制剂原料冻干粉，加入1～2489倍抗氧剂，0～2489倍酸性缓冲剂或酸化剂及适量粘合剂、崩解剂、增量剂混合均匀，按不同剂量包装，即制得散剂；加适量淀粉浆制粒、干燥后，按不同剂量无菌包装即制得每包含辅酶A10～500李普曼单位的颗粒剂；或将干燥后的颗粒充填入空胶壳中，即制得每粒含辅酶A10～500李普曼单位的胶囊。
9.一种如权利要求6所述的辅酶A口服制剂的制备方法，其特征在于其中所述的微囊是由下述方法制得的；将含辅酶A为1份的上述制剂原料冻干粉，加入1～2489倍抗氧剂、0～2489倍酸性缓冲剂或酸化剂粉碎混和后加入EC异丙醇溶液中，喷雾干燥即得辅酶A的EC微囊。
10.一种如权利要求1所述的辅酶A口服制剂在医学上的应用，其特征在于其中所述的口服制剂可用于高血脂症的治疗。
11.一种如权利要求10所述的辅酶A口服制剂在医学上的应用，其特征在于其中所述的口服制剂可用于降低血清甘油三酯含量。
12.一种如权利要求10所述的辅酶A口服制剂在医学上的应用，其特征在于其中所述的口服制剂可用于降低血清胆固醇含量。
全文摘要
本发明公开了辅酶A口服制剂、制备方法及在治疗高血脂病中的应用。本发明公开的辅酶A口服制剂是由辅酶A、抗氧剂、酸性缓冲剂或酸化剂及药用辅料所组成的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或微囊。本发明解决了辅酶A口服途径给药易失活的难题,使辅酶A口服治疗各类疾病成为可能。本发明公开的辅酶A用于治疗高血脂症的新用途,疗效显著,较同类降血脂药更具安全、无毒、价廉、剂量小等优点,具有很好的开发应用前景。
文档编号A61K9/48GK1253781SQ9911398
公开日2000年5月24日 申请日期1999年8月16日 优先权日1999年8月16日
发明者任赓夫, 费桂军 申请人:上海本草生物医学工程研究所, 任赓夫